Нексопрал: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА НЕКСОПРАЛ (NEXOPRAL)

Состав:

действующее вещество: эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид, азот.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый пористый лиофилизированный порошок.

Фармакотерапевтическая группа

Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства

Эзомепразол является S-изомером омепразола, который подавляет секрецию кислоты желудочного сока посредством специфического направленного механизма действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы в париетальных клетках. Как R-, так и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол — слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФазу — протонную помпу, и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Фармакодинамика

После 5 дней перорального приема 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем 13 часов и 17 часов соответственно в течение 24 часов у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Эффект аналогичен независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно.

При использовании площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) в качестве косвенного параметра концентрации лекарственного средства в плазме крови была продемонстрирована взаимосвязь между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

У здоровых добровольцев при внутривенном введении 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной внутривенной инфузией 8 мг/ч в течение 23,5 часов уровень рН желудка выше 4 и рН выше 6 поддерживался в среднем в течение 21 часа и 11–13 часов соответственно в течение 24-часового интервала.

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно у 78 % пациентов с рефлюксным эзофагитом наступает выздоровление через 4 недели, у 93 % — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты с эндоскопически подтвержденным кровотечением из пептической язвы класса Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по классификации Фореста были рандомизированы в группы для получения раствора эзомепразола для инфузий (n = 375) или плацебо (n = 389). После эндоскопического гемостаза пациенты получали либо 80 мг эзомепразола в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут с последующей непрерывной инфузией 8 мг/час в течение 72 часов, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторных кровотечений в течение 3 дней составила 5,9 % в группе, получавшей эзомепразол, по сравнению с 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после лечения частота повторных кровотечений в группе, получавшей эзомепразол, по сравнению с группой, получавшей плацебо, составила 7,7 % против 13,6 %.

Во время лечения антисекреторными лекарственными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие снижения кислотности желудочного сока. Повышенный уровень CgA может мешать проведению лабораторных исследований на выявление нейроэндокринных опухолей. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) следует прекратить за 5 дней — 2 недели до измерения уровня CgA. Это необходимо для того, чтобы позволить уровню CgA, который может быть ложно повышен после лечения ИПП, вернуться к контрольному диапазону.

Увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток (ЕХК), возможно, связанное с повышением уровня гастрина в сыворотке крови, наблюдалось как у детей, так и у взрослых при длительном пероральном применении эзомепразола. Полученные данные не считаются клинически значимыми.

При длительном пероральном лечении антисекреторными препаратами сообщалось о некотором увеличении частоты образования желудочных железистых кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, носят доброкачественный характер и исчезают после завершения лечения.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ИПП, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые в норме присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ИПП может привести к несколько повышенного риска желудочно-кишечных инфекций, таких как Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов, возможно, Clostridioides difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивали эффективность и безопасность применения лекарственного средства у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены в течение 4 дополнительных недель (двойная слепая фаза лечения-отмены). Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по времени достижения первичной конечной точки до прекращения лечения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте < 1 месяца) оценивали эффективность и безопасность лекарственного средства у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в сутки назначали перорально в течение не менее 10 дней. Не было выявлено достоверной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке, изменяющейся по сравнению с исходным уровнем количества случаев возникновения симптомов ГЭРБ.

Результаты педиатрических исследований также показывают, что дозы 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг эзомепразола у младенцев в возрасте < 1 месяца и в возрасте от 1 до 11 месяцев соответственно снижали средний процент времени с внутрисосудистого рН < 4. Профиль безопасности оказался схожим с тем, что наблюдался у взрослых.

В исследовании с участием детей с ГЭРБ (в возрасте от < 1 до 17 лет), получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ЕХК-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна, развитие атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика

Распределение

Видимый объем распределения в равновесном состоянии у здоровых лиц составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Большая часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметильных метаболитов эзомепразола. Оставшаяся часть зависит от другой специфической изоформы, CYP3A4, ответственной за образование эзомепразол-сульфона — основного метаболита в плазме крови.

Выведение

Ниже приведенные параметры отражают в основном фармакокинетику у лиц с активным ферментом CYP2C19, у которых метаболизм происходит быстро.

Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/ч после однократного приема и приблизительно 9 л/ч после повторного введения. Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа после повторного применения один раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между приемами без тенденции к кумуляции при приеме 1 раз в сутки.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. В моче обнаруживается менее 1 % исходного лекарственного средства.

Линейность/нелинейность

Общая AUC увеличивается при повторном введении эзомепразола. Это увеличение является дозозависимым и приводит к нелинейной связи доза-AUC после повторного введения. Эта зависимость от времени и дозы обусловлена снижением метаболизма первого прохождения и системного клиренса, вероятно, вызванным ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его метаболитом сульфоном.

После повторного применения дозы 40 мг, введенной в виде внутривенной инъекции, средняя пиковая концентрация в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя пиковая концентрация в плазме крови после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) при общей экспозиции можно наблюдать после внутривенного введения по сравнению с пероральным применением. Наблюдается линейное дозозависимое увеличение общей экспозиции после внутривенного введения эзомепразола в виде 30-минутной инфузии (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующей продолжительной инфузией (со скоростью 4 мг/ч или 8 мг/ч) в течение 23,5 часов.

Особые группы пациентов

Медленные метаболизаторы

Приблизительно у 2,9 ± 1,5 % населения отсутствует функциональный фермент CYP2C19, и их называют медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, главным образом катализируется CYP3A4. После повторного приема 1 раз в сутки 40 мг перорального эзомепразола средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрые метаболизаторы). Средняя пиковая концентрация в плазме крови была увеличена приблизительно на 60 %. Аналогичные различия наблюдались при внутривенном введении эзомепразола. Эти результаты не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Пол

После однократной пероральной дозы 40 мг эзомепразола средняя общая экспозиция у женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Различий по полу не наблюдается после повторного приема один раз в сутки. Аналогичные различия наблюдались при внутривенном введении эзомепразола. Эти результаты не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести может быть нарушен. Скорость метаболизма снижается у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, что приводит к удвоению общей экспозиции эзомепразола. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. Для пациентов с кровоточащей язвой и тяжелыми нарушениями функции печени после начальной болюсной дозы 80 мг может быть достаточной максимальная продолжительная внутривенная инфузия 4 мг/ч в течение 71,5 часов. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении препарата один раз в сутки.

Нарушения функции почек

Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, не ожидается, что метаболизм эзомепразола будет изменен у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола существенно не изменяется у лиц пожилого возраста (71–80 лет).

Дети

В рандомизированном открытом многонациональном исследовании многократных доз эзомепразол вводили в виде 3-минутной инъекции один раз в сутки в течение четырех дней. Исследование включало в общей сложности 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, из которых 50 пациентов (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В приведенной ниже таблице описан системный эффект эзомепразола после внутривенного введения в виде 3-минутной инъекции у детей всех возрастных групп и у здоровых взрослых добровольцев. Значения в таблице являются средними геометрическими (диапазон). Дозу 20 мг для взрослых вводили в виде 30-минутной инфузии. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (Css, max) измеряли через 5 минут после введения дозы детям во всех возрастных группах и через 7 минут после введения дозы 40 мг у взрослых, а также после окончания инфузии у взрослых при дозе 20 мг.

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль•ч/л)	Css, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
12–17 лет	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
Взрослые	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

* Возрастная группа от 0 до 1 месяца была определена как пациенты со скорректированным возрастом ≥ 32 полных недель и < 44 полных недель, где скорректированный возраст представлял собой сумму гестационного возраста и возраста после рождения в полных неделях. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала скорректированный возраст ≥ 44 полных недель.

** Исключены два пациента, один из которых, вероятно, был медленным метаболизатором изофермента CYP2C19, и один пациент получал сопутствующую терапию ингибитором изофермента CYP3A4.

Прогнозы, основанные на моделях, указывают на то, что Css,max после внутривенного введения эзомепразола в виде инфузии продолжительностью 10 минут, 20 минут и 30 минут будет снижаться в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозировки по сравнению с тем, когда доза вводится в виде 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики

Показания

Взрослые

Желудочная антисекреторная терапия, когда невозможно использовать пероральный путь введения, например:
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
- лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
- профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска;
профилактика рецидивирующих кровотечений у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения, вызванного язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети и подростки в возрасте от 1 до 18 лет

Желудочная антисекреторная терапия в случае, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим замещённым бензимидазолам или к любой из вспомогательных веществ препарата.
Эзомепразол не следует применять одновременно с нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеаз

Сообщалось о взаимодействии омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническое значение и механизмы этих взаимодействий, о которых сообщалось, не всегда известны. Повышение рН желудочного сока во время лечения омепразолом может изменять абсорбцию ингибиторов протеаз. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт подавления активности CYP2C19.

Для атазанавира и нелфинавира сообщалось о снижении концентрации в сыворотке крови при одновременном применении с омепразолом, поэтому их одновременное применение не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром в дозе 300 мг/ритонавиром в дозе 100 мг у здоровых добровольцев приводило к существенному снижению экспозиции атазанавира (уменьшение AUC, Cmax и минимальной концентрации (Cmin) примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев привело к снижению экспозиции атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, наблюдавшейся при применении атазанавира 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки без омепразола 20 мг 1 раз в сутки. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin для фармакологически активного метаболита M8 снижались на 75–92 %. В связи с аналогичными фармакодинамическими эффектами и фармакокинетическими свойствами омепразола и эзомепразола одновременное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»), а одновременное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Для саквинавира (при одновременном применении с ритонавиром) сообщалось о повышении концентрации в сыворотке крови (на 80–100 %) при одновременном лечении омепразолом (40 мг 1 раз в сутки). Лечение омепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию дарунавира (при одновременном применении ритонавира) и ампренавира (при одновременном применении ритонавира). Лечение эзомепразолом в дозе 20 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию ампренавира (с сопутствующим ритонавиром и без него). Лечение омепразолом в дозе 40 мг 1 раз в сутки не влияло на экспозицию лопинавира (при одновременном применении ритонавира).

Метотрексат

Сообщалось, что при одновременном применении с ИПП уровень метотрексата повышался у некоторых пациентов. При применении высоких доз метотрексата может возникнуть необходимость во временном отмене эзомепразола.

Такролимус

Сообщалось, что одновременное применение эзомепразола повышает концентрацию такролимуса в сыворотке крови. Следует проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренса креатинина) и при необходимости корректировать дозу такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Подавление кислотности желудочного сока во время лечения эзомепразолом и другими ИПП может снижать или увеличивать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока, всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может снижаться, а всасывание дигоксина может увеличиваться во время лечения эзомепразолом. Одновременное лечение омепразолом (20 мг в сутки) и дигоксином у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). О токсичности дигоксина сообщалось редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении эзомепразола в высоких дозах у пожилых пациентов. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Таким образом, при комбинации эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, концентрация этих препаратов в плазме крови может быть повышена, и может возникнуть необходимость в снижении дозы. Исследования взаимодействия in vivo при применении высоких доз внутривенного введения (80 мг + 8 мг/ч) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, может быть более выраженным при этой схеме лечения, поэтому за пациентами следует тщательно наблюдать на предмет побочных реакций в течение 3-дневного периода внутривенного лечения.

Диазепам

Одновременное применение 30 мг эзомепразола перорально приводило к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45 %.

Фенитоин

Одновременное применение перорально 40 мг эзомепразола и фенитоина приводило к повышению на 13 % минимального уровня фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина при начале или отмене лечения эзомепразолом.

Вориконазол

Омепразол (40 мг 1 раз в сутки) повышал Cmax и AUC вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол

Омепразол, а также эзомепразол выступают в роли ингибиторов CYP2C19. Омепразол, вводимый в дозах 40 мг здоровым добровольцам в перекрёстном исследовании, повышал Cmax и AUC для цилостазола на 18 % и 26 % соответственно, а один из его активных метаболитов — на 29 % и 69 % соответственно.

Цизаприд

У здоровых добровольцев одновременное применение перорально 40 мг эзомепразола и цизаприда приводило к увеличению AUC на 32 % и удлинению периода полувыведения (t1/2) на 31 %, но без значительного повышения пикового уровня цизаприда в плазме крови. Несколько удлинённый интервал QTc, наблюдавшийся после применения только цизаприда, не был удлинён при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.

Варфарин

В клиническом исследовании было показано, что одновременное применение 40 мг эзомепразола перорально пациентам, принимавшим варфарин, приводило к времени свёртывания крови в пределах допустимого диапазона. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорально эзомепразола сообщалось о нескольких единичных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО), имевших клиническое значение, во время сопутствующей терапии. Мониторинг рекомендуется при начале и при прекращении сопутствующей терапии эзомепразолом с варфарином или другими производными кумарина.

Клопидогрель

Результаты исследований с участием здоровых лиц показали фармакокинетическую (ФК)/фармакодинамическую (ФД) взаимодействие между клопидогрелем (300 мг нагрузочной дозы/75 мг суточной поддерживающей дозы) и эзомепразолом (40 мг в сутки), приводившее к снижению экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40 % и уменьшению максимального ингибирования (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %. В исследовании с участием здоровых добровольцев при одновременном применении клопидогреля с фиксированной комбинацией доз эзомепразола 20 мг + ацетилсалициловой кислоты (АСК) 81 мг, по сравнению с монотерапией клопидогрелем, наблюдалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальный уровень ингибирования (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов у этих лиц был одинаковым в группах монотерапии клопидогрелем и клопидогрель + комбинация (эзомепразол + АСК).

В наблюдательных и клинических исследованиях были получены противоречивые данные о клинических последствиях взаимодействия ФК/ФД эзомепразола с точки зрения основных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры необходимо избегать одновременного применения эзомепразола и клопидогреля.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин и хинидин

Было показано, что эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина и хинидина.

Напроксен и рофекоксиб

Во время краткосрочных исследований, оценивавших одновременное применение эзомепразола и напроксена или рофекоксиба, не было выявлено никаких клинически значимых ФК взаимодействий.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, которые ингибируют CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Одновременное применение перорально эзомепразола и ингибитора CYP3A4, кларитромицина (500 мг дважды в сутки), приводило к удвоению AUC эзомепразола. Одновременное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может привести к увеличению экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 вориконазол увеличивал AUC омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако следует рассмотреть возможность коррекции дозы у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью и в случаях, если показано длительное лечение.

Лекарственные средства, которые индуцируют CYP2C19 и/или CYP3A4

Лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют CYP2C19 или CYP3A4, или оба фермента (такие как рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению уровня эзомепразола в сыворотке крови за счёт повышения метаболизма эзомепразола.

Дети

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения

При наличии любого тревожного симптома (например, значительная непредсказуемая потеря массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении или наличии язвы желудка следует исключить злокачественные новообразования, поскольку применение лекарственного средства Нексопрал может маскировать симптомы и отсрочить диагностику.

Инфекции желудочно-кишечного тракта

Лечение ингибиторами протонной помпы (ИПП) может привести к несколько повышенному риску желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Усвоение витамина В12

Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может снижать всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или анацидности. Это следует учитывать у пациентов с низкими запасами в организме или факторами риска снижения абсорбции витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Сообщалось о тяжелой гипомагниемии у пациентов, получавших ИПП, таких как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Могут возникать серьезные проявления гипомагниемии, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, однако они могут развиваться постепенно и оставаться незамеченными. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым планируется длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП совместно с дигоксином или лекарственными средствами, которые могут вызывать гипомагниемию (например, диуретики), следует рассмотреть возможность измерения уровня магния до начала применения эзомепразола и периодически во время лечения.

Риск возникновения переломов

ИПП, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного времени (> 1 года), могут умеренно повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или при наличии других установленных факторов риска.

Наблюдательные исследования свидетельствуют, что ИПП могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. Частично это увеличение может быть связано с другими факторами риска. Пациенты с риском развития остеопороза должны получать медицинскую помощь в соответствии с текущими клиническими рекомендациями, и они должны потреблять достаточное количество витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка (ПККВ)

Лечение ИПП связано с очень редкими случаями развития ПККВ. При появлении поражений, особенно на участках кожи, подвергающихся воздействию солнца, и если они сопровождаются артралгией, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, а врач должен рассмотреть вопрос о прекращении приема лекарственного средства Нексопрал. Возникновение ПККВ после предыдущего лечения ИПП может повышать риск развития ПККВ при применении других ИПП.

Сочетание с другими лекарственными средствами

Одновременное применение эзомепразола с атазанавиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если избежать комбинации атазанавира с ИПП невозможно, рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациента в сочетании с увеличением дозы атазанавира до 400 мг с 100 мг ритонавира, при этом дозу эзомепразола 20 мг не следует превышать.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. При начале или окончании лечения эзомепразолом следует учитывать потенциал взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися через CYP2C19. Между клопидогрелем и омепразолом наблюдается взаимодействие (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогреля.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs)

Очень редко сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях (SCARs), таких как многоформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни.

Пациенты должны быть информированы о возможных признаках и симптомах тяжелых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обратиться за медицинской консультацией к своему врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов.

При наличии признаков и симптомов тяжелых кожных реакций применение эзомепразола следует немедленно прекратить и обеспечить дополнительную медицинскую помощь/тщательный мониторинг при необходимости.

Не следует повторно назначать эзомепразол пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенный уровень CgA может мешать исследованию нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, применение лекарственного средства Нексопрал следует прекратить как минимум за 5 дней до проведения измерений CgA (см. раздел «Фармакодинамика»). Если концентрации CgA и гастрина не вернулись к референтному диапазону после первичного измерения, измерение следует повторить через 14 дней после прекращения применения эзомепразола.

Информация о вспомогательных веществах

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на флакон, то есть по существу «не содержит натрия».

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Клинических данных о применении лекарственных средств, содержащих эзомепразол, во время беременности недостаточно. Данные эпидемиологических исследований с применением рацемической смеси омепразола у большого числа беременных свидетельствуют об отсутствии пороков развития и фетотоксического эффекта. Исследования на животных с эзомепразолом не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на эмбриональное/фетальное развитие. Исследования на животных с рацемической смесью не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на течение беременности, родов или постнатального развития. Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Нексопрал беременным женщинам.

Умеренное количество данных о применении лекарственного средства у беременных (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие риска врожденных пороков развития или токсического влияния эзомепразола на состояние плода/здоровье новорожденного ребенка. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние в отношении репродуктивной токсичности.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследования с участием кормящих женщин не проводились. Поэтому лекарственное средство Нексопрал не следует применять в период кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных с применением рацемической смеси омепразола, назначаемой при пероральном применении, не указывают на влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто), см. раздел «Побочные реакции». Если такие нарушения наблюдаются, пациенты не должны управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые

Дозировка

Секретолитическое лечение желудка при невозможности перорального применения

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, возможно парентеральное введение 20–40 мг один раз в сутки. Пациентам с рефлюкс-эзофагитом следует назначать 40 мг эзомепразола один раз в сутки. Пациентам, получающим симптоматическое лечение по поводу рефлюксной болезни, следует назначать 20 мг один раз в сутки.

Для заживления язвы желудка, связанной с терапией НПВС, обычная доза эзомепразола составляет 20 мг один раз в сутки. Для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с терапией НПВС, пациентам из группы риска следует назначать 20 мг один раз в сутки. Обычно продолжительность внутривенного лечения является кратковременной, поэтому переход на пероральное лечение следует осуществлять как можно быстрее.

Профилактика рецидивирующих кровотечений при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии при острой кровоточащей язве желудка или двенадцатиперстной кишки следует вводить 80 мг эзомепразола в виде болюсной инфузии в течение 30 минут, с последующей непрерывной внутривенной инфузией 8 мг/ч, вводимой в течение 3 дней (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих секрецию кислоты.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже, см. раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством».

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10–30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10–30 минут. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Болюсная доза 80 мг

Восстановленный раствор следует вводить в виде длительной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/ч

Восстановленный раствор вводить в виде длительной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (расчетная скорость инфузии 8 мг/ч), см. ниже раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством», срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности».

Особые категории пациентов

Пациенты с нарушениями функции почек

Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. В связи с ограниченным опытом лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

ГЭРБ: Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную суточную дозу 20 мг лекарственного средства Нексопрал (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: Коррекция дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после начальной болюсной дозы 80 мг лекарственного средства Нексопрал может быть достаточной последующая длительная внутривенная инфузия со скоростью 4 мг/ч в течение 71,5 часа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети

Дозировка

Дети и подростки в возрасте от 1 до 18 лет

Секретолитическое лечение желудка при невозможности перорального применения

Пациенты, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, могут лечиться парентерально один раз в сутки в рамках полного курса лечения ГЭРБ (см. дозы в таблице ниже).

Обычно продолжительность внутривенного лечения должна быть кратковременной, а переход на пероральное лечение следует осуществлять как можно быстрее.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа

Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита

Симптоматическое лечение ГЭРБ

1–11 лет

Масса тела < 20 кг: 10 мг один раз в сутки.

Масса тела ≥ 20 кг: 10 мг или 20 мг один раз в сутки.

10 мг один раз в сутки

12–18 лет

40 мг один раз в сутки

20 мг один раз в сутки

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже (см. раздел «Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством»).

Инъекции

Доза 40 мг

Доза 20 мг

2,5 мл или половина восстановленного раствора (8 мг/мл) должны вводиться в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) следует вводить в виде внутривенной инъекции в течение не менее 3 минут. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10–30 минут.

Доза 20 мг

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора следует вводить в виде внутривенной инфузии в течение 10–30 минут. Любой неиспользованный раствор необходимо утилизировать.

Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством

Восстановленный раствор следует визуально проверить на наличие твердых частиц и изменение цвета перед введением. Следует использовать только прозрачный раствор. Не используйте, если в восстановленном растворе присутствуют какие-либо частицы. Только для однократного применения.

Если не требуется весь восстановленный содержимое флакона, любой неиспользованный раствор должен быть утилизирован в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Раствор для инъекций (8 мг/мл) готовят путем добавления в флакон с эзомепразолом 40 мг 5 мл
0,9 % натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный, от бесцветного до очень слабо желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого одного флакона с эзомепразолом 40 мг в объеме 100 мл 0,9 % натрия хлорида для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг

Раствор для инфузий готовят путем растворения содержимого двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9 % натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный, от бесцветного до очень слабо желтоватого цвета.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети

Применяется у детей и подростков в возрасте от 1 до 18 лет в качестве желудочной антисекреторной терапии, когда пероральный путь введения невозможен.

Передозировка

На сегодняшний день имеется очень ограниченный опыт преднамеренной передозировки. Симптомы, описанные при приеме пероральной дозы 280 мг, включали проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Однократный пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов не сопровождались осложнениями. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительно связывается с белками плазмы крови и поэтому не выводится при помощи диализа. Как и в любом случае передозировки, лечение должно быть симптоматическим, а также следует применять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота являются одними из побочных реакций, о которых чаще всего сообщалось в клинических исследованиях (а также при пострегистрационном применении). Кроме того, профиль безопасности схож для различных лекарственных форм, показаний к лечению, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых побочных реакций не выявлено.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Следующие побочные реакции были выявлены или подозревались в программе клинических испытаний эзомепразола, применяемого перорально или внутривенно, а также в постмаркетинговых наблюдениях при пероральном применении. Реакции классифицируются по частоте их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – <1/10); нечасто (≥ 1/1 000 – <1/100); редко (≥ 1/10 000 – <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Класс систем органов	Частота	Побочные реакции
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Лейкопения, тромбоцитопения
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень редко	Агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок
Со стороны обмена веществ и питания	Нечасто	Периферические отеки
	Редко	Гипонатриемия
	Неизвестно	Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Со стороны психики	Нечасто	Бессонница
	Редко	Возбуждение, спутанность сознания, депрессия
	Очень редко	Агрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, сонливость
	Редко	Нарушение вкуса
Со стороны органов зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и лабиринта	Нечасто	Головокружение (вертиго)
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко	Бронхоспазм
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, желудочные железистые полипы (доброкачественные)
	Нечасто	Сухость во рту
	Редко	Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта
	Неизвестно	Микроскопический колит
Со стороны печеночной и билиарной системы	Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов
	Редко	Гепатит с желтухой или без нее
	Очень редко	Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с уже существующими заболеваниями печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Реакции в месте введения*
	Нечасто	Дерматит, зуд, сыпь, крапивница
	Редко	Алопеция, фоточувствительность
	Очень редко	Многоформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN), реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS)
	Неизвестно	Подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»)
	Редко	Артралгия, миалгия
	Очень редко	Слабость в мышцах
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Очень редко	Интерстициальный нефрит: у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Очень редко	Гинекомастия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Недомогание, повышенное потоотделение

*Реакции в месте введения в основном наблюдались в исследовании с применением высоких доз эзомепразола в течение 3 дней (72 часа).

В единичных случаях сообщалось о необратимых нарушениях зрения у тяжелобольных пациентов, получавших внутривенную инъекцию омепразола (рацемата), особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое многонациональное исследование с целью оценки фармакокинетики повторного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней один раз в сутки у детей в возрасте до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). В общей сложности для оценки безопасности было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Результаты данных по безопасности согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых сигналов по безопасности выявлено не было.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Срок годности после восстановления: была продемонстрирована химическая и физическая стабильность в условиях применения в течение 12 часов при 30 °С.

С точки зрения микробиологии, лекарственное средство следует применять немедленно.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30 °C во внутренней упаковке для защиты от света.

Флаконы могут храниться без вторичной упаковки под воздействием обычного комнатного освещения до 24 часов.

Несовместимость

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы» («Специальные меры безопасности при утилизации и обращении с неиспользованным лекарственным средством»).

Упаковка

Порошок для раствора для инъекций и инфузий во флаконе. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Лабораториос Нормон С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Ронда де Вальдекаррисо, 6, Трес Кантос, 28760, Испания.