Nexopral

INSTRUKCJA dot. stosowania leku NEXOPRAL

Skład:

substancja czynna: ezomeprazol;

1 fiolka zawiera 42,5 mg ezomeprazolu sodowego, co odpowiada 40 mg ezomeprazolu;

substancje pomocnicze: edetatu sodu, wodorotlenek sodu, azot.

Postać leku. Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały, porowaty proszek liofilizowany.

Grupa farmakoterapeutyczna

Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02B C05.

Właściwości farmakologiczne

Esomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego za pośrednictwem specyficznego, skierowanego mechanizmu działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej w komórkach okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakodynamiczną.

Mechanizm działania

Esomeprazol jest słabą zasadą, która gromadzi się i przekształca w formę aktywną w silnie kwaśnym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – i tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Farmakodynamika

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg oraz 40 mg esomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio 13 godzin i 17 godzin na 24 godziny u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt ten jest podobny niezależnie od tego, czy esomeprazol stosuje się doustnie czy dożylne.

Używając pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi, wykazano związek między hamowaniem sekrecji kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu esomeprazolu.

U zdrowych ochotników podczas dożylnej infuzji 80 mg esomeprazolu w formie bolusowej w ciągu 30 minut, a następnie ciągłej infuzji dożylnej 8 mg/h przez 23,5 godziny, poziom pH w żołądku powyżej 4 oraz pH powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Przy doustnym stosowaniu esomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku refluksowym wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93 % po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepej, kontrolowanej placebo próbie klinicznej pacjenci z potwierdzonym endoskopowo krwawieniem z wrzodu trawiennego klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (odpowiednio 9 %, 43 %, 38 % i 10 %) według klasyfikacji Forresta byli losowani do grup otrzymujących roztwór esomeprazolu do infuzji (n = 375) lub placebo (n = 389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjenci otrzymywali albo 80 mg esomeprazolu w formie dożylnej infuzji przez 30 minut, a następnie ciągłą infuzję 8 mg/godz przez 72 godziny, albo placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na otwarte doustne leczenie esomeprazolem w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania sekrecji kwasu. Częstość nawrotów krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9 % w grupie otrzymującej esomeprazol w porównaniu do 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od rozpoczęcia leczenia częstość nawrotów krwawienia w grupie otrzymującej esomeprazol w porównaniu z grupą placebo wyniosła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Podczas leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenie gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżenie sekrecji kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta z powodu zmniejszenia kwasowości soku żołądkowego. Podwyższone stężenie CgA może utrudniać przeprowadzanie badań laboratoryjnych mających na celu wykrycie nowotworów neuroendokrynnych. Dostępne opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP) należy przerwać od 5 dni do 2 tygodni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jest to konieczne, aby umożliwić powrót stężenia CgA, które może być fałszywie podwyższone po leczeniu IPP, do zakresu kontrolnego.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych (ECL), prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny w surowicy krwi, obserwowano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych podczas długotrwałego doustnego stosowania esomeprazolu. Uzyskane dane nie są uważane za klinicznie istotne.

Podczas długotrwałego doustnego leczenia lekami antysekrecyjnymi odnotowano pewne zwiększenie częstości występowania torbieli gruczołowych żołądka. Zmiany te są fizjologicznym skutkiem silnego hamowania sekrecji soku żołądkowego, mają charakter łagodny i ustępują po zakończeniu leczenia.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do zwiększenia liczby bakterii w żołądku, które normalnie występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może zwiększyć nieco ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – być może Clostridioides difficile.

Dzieci

W badaniu kontrolowanym placebo (98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami GERD. Esomeprazol w dawce 1 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza leczenia-odstawienia). Nie stwierdzono istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo co do czasu osiągnięcia pierwotnego punktu końcowego do momentu przerwania leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku < 1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo leku u pacjentów z objawami GERD. Esomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między esomeprazolem a placebo w pierwotnym punkcie końcowym, mierzącym zmianę liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki badań pediatrycznych wykazały również, że dawki 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg esomeprazolu u niemowląt w wieku < 1 miesiąca i w wieku od 1 do 11 miesięcy odpowiednio zmniejszały średni procent czasu z wewnątrzprzełykowym pH < 4. Profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u dorosłych.

W badaniu z udziałem dzieci z GERD (w wieku od < 1 do 17 lat), które otrzymywały długotrwałe leczenie IPP, u 61 % dzieci zaobserwowano hiperplazję komórek ECL niewielkiego stopnia, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie odnotowano rozwoju zapalenia żołądka zanikowego ani guzów karcynoidalnych.

Farmakokinetyka

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych osób wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Esomeprazol jest w 97 % związany z białkami osocza krwi.

Biotransformacja

Esomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Większość metabolizmu esomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych esomeprazolu. Pozostała część zależy od innej specyficznej izoformy, CYP3A4, odpowiedzialnej za powstawanie esomeprazolu-sulfonu, głównego metabolitu w osoczu krwi.

Eliminacja

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z aktywnym enzymem CYP2C19, u których metabolizm zachodzi szybko.

Całkowity klirens osocza wynosi około 17 l/h po pojedynczej dawce i około 9 l/h po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym stosowaniu raz dziennie.

Esomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami bez tendencji do kumulacji podczas przyjmowania raz dziennie.

Główne metabolity esomeprazolu nie wpływają na sekrecję soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki esomeprazolu wydala się w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. W moczach wykrywa się mniej niż 1 % leku w postaci pierwotnej.

Liniowość/nieliniowość

Całkowite AUC wzrasta po wielokrotnym podawaniu esomeprazolu. Zwiększenie to jest zależne od dawki i prowadzi do nieliniowego związku dawka-AUC po wielokrotnym podaniu. Zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu przy pierwszym przejściu i klirensu ogólnoustrojowego, prawdopodobnie spowodowanego hamowaniem enzymu CYP2C19 przez esomeprazol i/lub jego metabolit sulfon.

Po wielokrotnym podaniu dawki 40 mg podanej w formie dożylnej, średnie stężenie szczytowe w osoczu wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie stężenie szczytowe w osoczu po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Obserwuje się mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji po podaniu dożylnym w porównaniu z podaniem doustnym. Obserwuje się liniowy, zależny od dawki wzrost całkowitej ekspozycji po dożylnej infuzji esomeprazolu (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg) w formie 30-minutowej infuzji, a następnie długotrwałej infuzji (z szybkością 4 mg/godz lub 8 mg/godz) przez 23,5 godziny.

Grupy specjalne pacjentów

Powolni metabolizatorzy

U około 2,9 ± 1,5 % populacji brakuje funkcjonalnego enzymu CYP2C19, a tych osób nazywa się powolnymi metabolizatorami. U tych osób metabolizm esomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym przyjmowaniu raz dziennie 40 mg esomeprazolu doustnie, średnia całkowita ekspozycja była o około 100 % wyższa u powolnych metabolizatorów niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybcy metabolizatorzy). Średnie stężenie szczytowe w osoczu było zwiększone o około 60 %. Analogiczne różnice obserwowano po dożylnej infuzji esomeprazolu. Wyniki te nie wymagają zmiany dawkowania esomeprazolu.

Płeć

Po pojedynczej doustnej dawce 40 mg esomeprazolu średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica w zależności od płci nie występuje po wielokrotnym przyjmowaniu raz dziennie. Analogiczne różnice obserwowano po dożylnej infuzji esomeprazolu. Wyniki te nie wpływają na dawkowanie esomeprazolu.

Naruszenia funkcji wątroby

Metabolizm esomeprazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby o lekkim i umiarkowanym nasileniu może być zaburzony. Szybkość metabolizmu zmniejsza się u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, co prowadzi do podwojenia całkowitej ekspozycji na esomeprazol. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. U pacjentów z krwawiącym wrzodem i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po początkowej dawce bolusowej 80 mg wystarczająca może być maksymalna długotrwała infuzja dożylna 4 mg/godz przez 71,5 godziny. Esomeprazol ani jego główne metabolity nie mają tendencji do kumulacji przy jednorazowym dobowym stosowaniu.

Naruszenia funkcji nerek

Badania z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek nie były prowadzone. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów esomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie przewiduje się, że metabolizm esomeprazolu będzie zmieniony u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w podeszłym wieku

Metabolizm esomeprazolu nie zmienia się istotnie u osób w podeszłym wieku (71–80 lat).

Dzieci

W randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu wielokrotnych dawek esomeprazol podawano w formie 3-minutowej iniekcji raz dziennie przez cztery dni. Badanie obejmowało łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 pacjentów (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę esomeprazolu.

W poniższej tabeli opisano ogólnoustrojowe działanie esomeprazolu po dożylnej infuzji w formie 3-minutowej iniekcji u dzieci we wszystkich grupach wiekowych oraz u zdrowych dorosłych ochotników. Wartości w tabeli są średnimi geometrycznymi (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była podawana w formie 30-minutowej infuzji. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu (Css, max) oznaczano po 5 minutach od podania dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych i po 7 minutach od podania dawki 40 mg u dorosłych, a także po zakończeniu infuzji u dorosłych przy dawce 20 mg.

* Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca została zdefiniowana jako pacjenci ze skorygowanym wiekiem ≥ 32 pełne tygodnie i < 44 pełne tygodnie, przy czym skorygowany wiek był sumą wieku ciążowego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała skorygowany wiek ≥ 44 pełne tygodnie.

** Wykluczono dwóch pacjentów, z których jeden był najprawdopodobniej powolnym metabolizatorem izoenzymu CYP2C19, a drugi otrzymywał leczenie współistniejące inhibitorym izoenzymu CYP3A4.

Prognozy oparte na modelach wskazują, że Css,max po dożylnej infuzji esomeprazolu w formie 10-minutowej, 20-minutowej i 30-minutowej infuzji zmniejszy się średnio o 37–49 %, 54–66 % i 61–72 % odpowiednio we wszystkich grupach wiekowych i dawkowych w porównaniu z podaniem dawki w formie 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyki kliniczne

Wskazania

Dorośli

• leczenie antysekrecyjne żołądka, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:
  • choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu;
  • leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);
  • zapobieganie ranom żołądka i dwunastniczyka związanym z terapią NSAID u pacjentów z grupy ryzyka;
• profilaktyka nawrotów krwawień u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia z przyczyny rany żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci i młodzież w wieku od 1 do 18 roku życia

• leczenie antysekrecyjne żołądka, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:
  • choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub na inne zastąpione benzimidazole lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.
• Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Donoszono o interakcjach omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podniesienie pH soku żołądkowego podczas leczenia omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji są możliwe poprzez hamowanie aktywności CYP2C19.

W przypadku atazanawiru i nelfinawiru donoszono o obniżeniu stężenia w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu z omeprazolem, dlatego ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem w dawce 300 mg/rytonawirem w dawce 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do istotnego obniżenia ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i stężenia minimalnego (Cmin) o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg raz dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników prowadziło do obniżenia ekspozycji atazanawiru o około 30 % w porównaniu z ekspozycją obserwowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawir 100 mg raz dziennie bez omeprazolu 20 mg raz dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) obniżało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin dla farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 obniżano o 75–92 %. Ze względu na podobne efekty farmakodynamiczne oraz właściwości farmakokinetyczne omeprazolu i ezomeprazolu jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i atazanawiru nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku saquinawiru (w połączeniu z rytonawirem) donoszono o wzroście stężenia w surowicy (80–100 %) przy jednoczesnym leczeniu omeprazolem (40 mg raz dziennie). Leczenie omeprazolem w dawce 20 mg raz dziennie nie wpływało na ekspozycję darunawiru (w połączeniu z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub bez niego). Leczenie ezomeprazolem w dawce 20 mg raz dziennie nie wpływało na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem i bez niego). Leczenie omeprazolem w dawce 40 mg raz dziennie nie wpływało na ekspozycję lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

Donoszono, że przy jednoczesnym stosowaniu z IPP stężenie metotreksatu wzrastało u niektórych pacjentów. Przy stosowaniu wysokich dawek metotreksatu może istnieć potrzeba tymczasowego odstawienia ezomeprazolu.

Takrolimus

Donoszono, że jednoczesne stosowanie ezomeprazolu zwiększa stężenie takrolimusu w surowicy. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu, funkcji nerek (klirens kreatyniny) oraz w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie kwasowości soku żołądkowego podczas leczenia ezomeprazolem i innymi IPP może obniżać lub zwiększać wchłanianie leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków obniżających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketoconazol, itrakonazol i erlotynib może być obniżone, a wchłanianie derylotoksyny może być zwiększone podczas leczenia ezomeprazolem. Jednoczesne leczenie omeprazolem (20 mg dziennie) i derylotoksyną u zdrowych ochotników zwiększało biodostępność derylotoksyny o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczność derylotoksyny rzadko była zgłaszana. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia derylotoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. W związku z tym przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozaprymina, fenytoina, stężenie tych leków w osoczu może wzrosnąć i może istnieć potrzeba obniżenia dawki. Badania interakcji in vivo przy stosowaniu wysokich dawek dożylnych (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 może być bardziej wyrażony podczas tej strategii leczenia, dlatego pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem działań niepożądanych przez 3-dniowy okres leczenia dożylnego.

Diazepan

Jednoczesne stosowanie 30 mg ezomeprazolu doustnie prowadziło do obniżenia klirensu substratu CYP2C19 – diazepanu – o 45 %.

Fenytoina

Jednoczesne stosowanie doustnie 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny prowadziło do wzrostu o 13 % minimalnego stężenia fenytoiny w osoczu u pacjentów z padaczką. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny w osoczu podczas wprowadzania lub odstawiania leczenia ezomeprazolem.

Worykonazol

Omeprazol (40 mg raz dziennie) zwiększał Cmax i AUC worykonazolu (substrat CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cilostazol

Omeprazol, jak również ezomeprazol, działają jako inhibitory CYP2C19. Omeprazol podawany w dawkach 40 mg zdrowym ochotnikom w badaniu krzyżowym zwiększał Cmax i AUC dla cilostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a dla jednego z jego aktywnych metabolitów – odpowiednio o 29 % i 69 %.

Cizapryd

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie doustnie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu prowadziło do wzrostu AUC o 32 % i wydłużenia okresu półtrwania (t1/2) o 31 %, ale bez istotnego wzrostu szczytowego stężenia cizaprydu w osoczu. Nieco wydłużony interwał QTc, obserwowany po stosowaniu tylko cizaprydu, nie był wydłużony przy stosowaniu cizaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warfaryna

W badaniu klinicznym wykazano, że jednoczesne stosowanie 40 mg ezomeprazolu doustnie u pacjentów przyjmujących warfarynę, czas krzepnięcia krwi był w granicach dopuszczalnego zakresu. Jednak w okresie postmarketingowym podczas stosowania doustnie ezomeprazolu zgłoszono kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) podczas leczenia towarzyszącego. Zaleca się monitorowanie na początku i po zakończeniu towarzyszącego leczenia ezomeprazolem z warfaryną lub innymi pochodnymi kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki badań z udziałem zdrowych osób wykazały interakcję farmakokinetyczną (FK)/farmakodynamiczną (FD) między klopidogrelem (300 mg dawki załadunkowej/75 mg dawki utrzymania dziennie) a ezomeprazolem (40 mg dziennie), co prowadziło do obniżenia ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40 % i zmniejszenia maksymalnego hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek średnio o 14 %. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z ustaloną kombinacją dawek ezomeprazolu 20 mg + kwasu acetylosalicylowego (ASA) 81 mg, w porównaniu z monoterapią klopidogrelem, zaobserwowano obniżenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalny poziom hamowania (indukowanej ADP) agregacji płytek u tych osób był taki sam w grupach monoterapii klopidogrelem i klopidogrel + kombinacja (ezomeprazol + ASA).

W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych konsekwencji interakcji FK/FD ezomeprazolu pod kątem głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek zapobiegawczy należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina i chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny i chinidyny.

Naprotek i rofekoksib

Podczas krótkoterminowych badań oceniających jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i naproksenu lub rofekoksibu nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych interakcji FK.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki hamujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne stosowanie doustne ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) – prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i połączonego inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUC omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Należy jednak rozważyć możliwość korekty dawki u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby oraz w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki, które znane są z indukcji CYP2C19 lub CYP3A4, lub obu enzymów (takie jak ryfampicyna i ziele św. Jana), mogą prowadzić do obniżenia stężenia ezomeprazolu w surowicy poprzez zwiększenie metabolizmu ezomeprazolu.

Dzieci

Badania interakcji lekowych przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

W przypadku wystąpienia dowolnego objawu alarmowego (np. znacznej, nieprzewidywalnej utraty masy ciała, okresowego wymiotowania, dysfagii, hematezeis lub meleny) oraz podejrzenia lub stwierdzenia raka żołądka należy wykluczyć nowotwór złośliwy, ponieważ stosowanie leku Nexopral może maskować objawy choroby i opóźnić diagnozę.

Infekcje przewodu pokarmowego

Leczenie inhibitorem pompy protonowej (IPP) może nieco zwiększyć ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Esomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może obniżać wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów z obniżonymi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka pogorszonej absorpcji witaminy B12 podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Zgłaszano przypadki ciężkiej hipomagnezemii u pacjentów stosujących IPP, takie jak esomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez okres roku. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak osłabienie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, jednak objawy te mogą się rozwijać stopniowo i pozostawać niezauważone. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu magnezu i zaprzestaniu stosowania IPP.

Pacjentom, u których przewiduje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z doustną cyfrą lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. diuretykami), należy rozważyć możliwość pomiaru stężenia magnezu przed rozpoczęciem leczenia esomeprazolem oraz okresowo podczas terapii.

Ryzyko złamań

IPP, szczególnie w dawkach wysokich i stosowane przez dłuższy czas (> 1 rok), mogą umiarkowanie zwiększać ryzyko złamań kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u pacjentów starszych lub z innymi znanymi czynnikami ryzyka.

Badania obserwacyjne wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamań o 10–40%. Część tego wzrostu może być związana z innymi czynnikami ryzyka. Pacjenci z ryzykiem osteoporozy powinni otrzymywać odpowiednią opiekę medyczną zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi oraz powinni spożywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre układowe łupieżowate zapalenie skóry (PŁZS)

Leczenie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami wystąpienia podostrego układowego łupieżowatego zapalenia skóry (PŁZS). W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w miejscach narażonych na działanie promieni słonecznych, oraz gdy towarzyszą im bóle stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, który powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia lekiem Nexopral. Wcześniejsze leczenie IPP może zwiększać ryzyko rozwoju PŁZS podczas stosowania innych IPP.

Stosowanie łącznie z innymi lekami

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Jeśli nie można uniknąć połączenia atazanawiru z IPP, zaleca się staranne monitorowanie kliniczne pacjenta w połączeniu ze zwiększeniem dawki atazanawiru do 400 mg wraz z 100 mg rytonawiru, przy czym dawkę esomeprazolu 20 mg nie należy przekraczać.

Esomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku lub na końcu leczenia esomeprazolem należy uwzględnić potencjalne interakcje z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Obserwuje się interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania esomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs)

Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne działania niepożądane (SCARs), takie jak wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczne martwicze oddzielanie się nabłonka (TEN) oraz reakcja skórna na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i objawach ciężkich skórnych działań niepożądanych EM/SJS/TEN/DRESS i powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

W przypadku wystąpienia objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie esomeprazolu i zapewnić dalszą pomoc medyczną / staranne monitorowanie w razie potrzeby.

Nie należy ponownie przepisywać esomeprazolu pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenie CgA może utrudniać badanie guzów neuroendokrynnych. Aby temu zapobiec, należy przerwać stosowanie leku Nexopral co najmniej 5 dni przed wykonaniem pomiaru CgA (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Jeśli stężenia CgA i gastryny nie powrócą do zakresu odniesienia po pierwszym pomiarze, pomiar należy powtórzyć po 14 dniach od przerwania stosowania esomeprazolu.

Informacja o substancjach pomocniczych

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na fiolkę, co oznacza, że w zasadzie „nie zawiera sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Dane kliniczne dotyczące stosowania leków zawierających esomeprazol w czasie ciąży są ograniczone. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu u dużej liczby kobiet w ciąży wskazują na brak wad rozwojowych i efektu fetotoksycznego. Badania na zwierzętach z esomeprazolem nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na rozwój embrionalny/ płodowy. Badania na zwierzętach z racemiczną mieszaniną nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, porodu lub rozwój poporodowy. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Nexopral kobietom w ciąży.

Umiarkowana liczba danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych lub toksycznego wpływu esomeprazolu na stan płodu/zdrowie noworodka. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ w zakresie toksyczności rozrodczej.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy esomeprazol przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań u karmiących kobiet. Dlatego leku Nexopral nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Plodność

Badania na zwierzętach z racemiczną mieszaniną omeprazolu podawaną doustnie nie wskazują na wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń

Esomeprazol ma nieznaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Zgłaszano działania niepożądane takie jak zawroty głowy (rzadko) i nieostre widzenie (rzadko), patrz sekcja „Działania niepożądane”. Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych.

Sposób stosowania i dawki

Dorośli

Dawkowanie

Leczenie przeciwwydzielnicze żołądka, gdy podanie doustne jest niemożliwe

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać drogą parenteralną 20–40 mg jednokrotnie na dobę. Pacjentom z przełykowym zapaleniem przełyku należy podawać 40 mg esomeprazolu jednokrotnie na dobę. Pacjentom leczonym objawowo z powodu choroby refluksowej przełyku należy podawać 20 mg jednokrotnie na dobę.

W celu gojenia owrzodzenia żołądka związanego z terapią NLPZ, standardowa dawka esomeprazolu wynosi 20 mg jednokrotnie na dobę. W celu zapobiegania owrzodzeniu żołądka i dwunastnicy związanemu z terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka należy podawać 20 mg jednokrotnie na dobę. Zazwyczaj leczenie dożylne trwa krótko, dlatego należy jak najszybciej przejść na leczenie doustne.

Profilaktyka nawrotów krwawienia z wrzodów żołądka i dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii w przypadku ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy należy podać 80 mg esomeprazolu w postaci dożylnej bolusowej infuzji przez 30 minut, a następnie kontynuować leczenie ciągłą dożylną infuzją 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po zakończeniu leczenia parenteralnego należy kontynuować terapię doustnymi lekami hamującymi sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu znajdują się poniżej w niniejszym rozdziale, patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z nieużywanym lekiem”.

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) należy podawać w formie dożylnej iniekcji przez co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) należy podawać w formie dożylnej iniekcji przez co najmniej 3 minuty. Każdy nieużywany roztwór należy wyrzucić.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór należy podawać w formie dożylnej infuzji przez 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu należy podawać w formie dożylnej infuzji przez 10–30 minut. Każdy nieużywany roztwór należy wyrzucić.

Dawka bolusowa 80 mg

Odtworzony roztwór należy podawać w formie długotrwałej dożylnej infuzji przez 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór należy podawać w formie długotrwałej dożylnej infuzji przez 71,5 godziny (obliczona prędkość infuzji 8 mg/godz.), patrz poniżej sekcja „Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z nieużywanym lekiem”, termin ważności odtworzonego roztworu podano w sekcji „Termin ważności”.

Pacjenci z określonymi stanami

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Korekty dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie wymaga się. Z uwagi na ograniczone doświadczenie w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć takich pacjentów ostrożnie (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

GERD: Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymaga się. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dobowej dawki 20 mg leku Nexopral (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Wrzody krwawiące: Korekty dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie wymaga się. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po początkowej dawce bolusowej 80 mg leku Nexopral może wystarczyć dalsza długotrwała infuzja dożylna z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Korekty dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie wymaga się.

Dzieci

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku od 1 do 18 lat

Leczenie przeciwwydzielnicze żołądka, gdy podanie doustne jest niemożliwe

Pacjentów, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można leczyć parenteralnie jednokrotnie na dobę w ramach pełnego okresu leczenia GERD (patrz dawki w poniższej tabeli).

Zazwyczaj leczenie dożylne powinno być krótkotrwałe, a przejście na leczenie doustne należy zrealizować jak najszybciej.

Zalecane dawki esomeprazolu do podania dożylnej

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania roztworu do wstrzykiwania znajdują się w niniejszym rozdziale poniżej (patrz rozdział „Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji i postępowania z niewykorzystanym lekiem” ).

Wstrzykiwania

Dawka 40 mg

5 ml roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) należy podawać w formie wstrzyknięcia dożylnego przez co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) należy podawać w formie wstrzyknięcia dożylnego przez co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Dawka 10 mg

1,25 ml roztworu do wstrzykiwania (8 mg/ml) należy podawać w formie wstrzyknięcia dożylnego przez co najmniej 3 minuty. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Infuzje

Dawka 40 mg

Roztwór do wstrzykiwania należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę roztworu do wstrzykiwania należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Dawka 10 mg

Ćwierć roztworu do wstrzykiwania należy podawać w formie wlewu dożylnego przez 10–30 minut. Niewykorzystany roztwór należy wyrzucić.

Specjalne środki ostrożności dotyczące utylizacji i postępowania z niewykorzystanym lekiem

Roztwór do wstrzykiwania należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek stałych i zmiany barwy przed podaniem. Należy stosować wyłącznie klarowny roztwór. Nie należy stosować, jeśli w rozwiniętym roztworze występują jakiekolwiek cząstki. Tylko do jednorazowego użytku.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, niewykorzystany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg

Roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml) otrzymuje się poprzez dodanie do fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest klarowny, bezbarwny lub bardzo słabo żółty.

Roztwór do wlewu 40 mg

Roztwór do wlewu otrzymuje się poprzez rozpuszczenie zawartości jednej fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Roztwór do wlewu 80 mg

Roztwór do wlewu otrzymuje się poprzez rozpuszczenie zawartości dwóch fiol z ezomeprazolem po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do stosowania dożylnego.

Odtworzony roztwór do wlewu jest klarowny, bezbarwny lub bardzo słabo żółty.

Niewykorzystany lek lub odpady należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci

Lek stosuje się u dzieci i młodzieży w wieku od 1 do 18 roku życia jako leczenie przeciwwydzielnicze żołądka, gdy nie jest możliwy doustny sposób podania.

Przedawkowanie

Do chwili obecnej doświadczenia z celowym przedawkowaniem są bardzo ograniczone. Objawy opisane po przyjęciu doustnej dawki 280 mg to zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe przyjęcie doustne 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylne 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie wiązało się z powikłaniami. Nieznany jest specyficzny przeciwdziałacz. Ezomeprazol w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza i dlatego nie jest usuwany przez dializę. Jak w każdym przypadku przedawkowania, leczenie powinno być objawowe, należy również stosować ogólne środki wspomagające.

Efekty uboczne

Streszczenie profilu bezpieczeństwa

Bóle głowy, bóle brzucha, biegunka i nudności to niektóre z najczęściej notowanych efektów ubocznych w badaniach klinicznych (a także podczas stosowania po rejestracji). Ponadto profil bezpieczeństwa jest podobny dla różnych postaci lekarskich, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie stwierdzono zależności efektów ubocznych od dawki.

Wykaz efektów ubocznych w postaci tabeli

Poniższe efekty uboczne zostały wykryte lub podejrzewane w programie klinicznych badań esomeprazolu stosowanego doustnie lub dożylnie, a także w obserwacjach po wprowadzeniu na rynek przy doustnym stosowaniu. Reakcje sklasyfikowano według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – <1/10); rzadko (≥ 1/1 000 – <1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 – <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznane (niemożliwe ustalenie na podstawie dostępnych danych).

*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek esomeprazolu przez 3 dni (72 godziny).

W pojedynczych przypadkach zgłaszano nieodwracalne zaburzenia wzroku u ciężko chorych pacjentów otrzymujących wstrzykiwanie dożylnie omeprazolu (raceutu), szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte, wielonarodowe badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki powtarzanego dożyciowego stosowania esomeprazolu przez 4 dni, raz dziennie, u dzieci w wieku do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, a nowe sygnały dotyczące bezpieczeństwa nie zostały wykryte.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego produktu leczniczego. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Okres ważności po odtworzeniu: wykazano stabilność chemiczną i fizyczną w warunkach stosowania przez 12 godzin w temperaturze 30 °C.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia, produkt leczniczy należy zastosować natychmiast.

Warunki przechowywania

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

Falkony mogą być przechowywane bez opakowania wtórnego pod działaniem zwykłego oświetlenia pomieszczenia do 24 godzin.

Niezgodność

Niniejszego produktu leczniczego nie należy mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki” („Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i postępowania z niewykorzystanym lekiem”).

Opakowanie

Proszek do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań i do infuzji w fiolce. Po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania

Na receptę.

Producent

Laboratorios Normon S.A.

Miejsce pochodzenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia jego działalności

Ronda de Valdecarrizo 6, Tres Cantos, 28760, Hiszpania.