Мирцера

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Мирцера® (Mircera®)

Состав:

действующее вещество: methoxy polyethylene glycol-epoetin beta;

1 предварительно заполненный шприц с 0,3 мл раствора для инъекций содержит 50 мкг или 75 мкг метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета;

вспомогательные вещества: L-метионин; натрия сульфат безводный; натрия дигидрофосфат моногидрат; маннит (E 421); полоксамер 188; кислота соляная разведенная или раствор натрия гидроксида (q.s. до рН 6,2); вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная жидкость от бесцветной до слегка желтоватой.

Фармакотерапевтическая группа.

Прочие противозащитные средства. Код АТХ B03X A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета стимулирует эритропоэз путём взаимодействия с рецепторами эритропоэтина на клетках-предшественниках костного мозга. Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета — действующее вещество препарата Мицера®, представляет собой длительный активатор рецепторов эритропоэтина, который, в отличие от эритропоэтина, демонстрирует иной профиль активности на рецепторном уровне, характеризующийся более медленным связыванием и более быстрым отсоединением от рецептора, сниженной специфической активностью in vitro и повышенной активностью in vivo, а также более продолжительным периодом полувыведения. Средняя молекулярная масса метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета составляет приблизительно 60 кДа, включая приблизительно 30 кДа массы белка и углеводной части.

Доза препарата указывает на количество белка в молекуле метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета без учёта гликозилирования. Белок синтезируется методом рекомбинантной ДНК в клетках яичника китайского хомяка и ковалентно конъюгирован с линейным полиэтиленгликолем (ПЭГ).

Естественный гормон эритропоэтин — основной фактор роста для эритроидного развития — вырабатывается почками и выделяется в сосудистое русло в ответ на гипоксию. В ответ на гипоксию эритропоэтин взаимодействует с клетками-предшественниками эритропоэза, что приводит к увеличению продукции эритроцитов.

Клиническая эффективность

Взрослые

Результаты исследований коррекции анемии у пациентов, получавших лечение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета с частотой введения один раз в 2 недели или один раз в 4 недели, показали, что частота ответа по гемоглобину в группе применения метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в конце периода коррекции была высокой и сопоставимой с таковой в группе сравнения. Средняя продолжительность ответа составила 43 дня в группе метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета и 29 дней в группе препарата сравнения, при этом увеличение гемоглобина в течение первых 6 недель составляло 0,2 г/дл/нед и 0,3 г/дл/нед соответственно.

На сегодняшний день проведено 4 рандомизированных контролируемых исследования пациентов, находящихся на диализе и получавших дарбэпоэтин альфа или эпоэтин на момент включения в исследование. В момент включения пациенты были рандомизированы на продолжение терапии эритропоэтинами, которые они получали ранее, или на переход к лечению метоксиполиэтиленгликолем-эпоэтином бета с целью достижения стабильного уровня гемоглобина. В период оценки (29–36 недель) средний и медианный уровни гемоглобина у пациентов, получавших препарат Мицера®, фактически соответствовали исходному уровню гемоглобина.

Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета не разрешён для лечения пациентов с анемией, индуцированной химиотерапией.

Дети

Проведено два исследования с участием детей: одно с внутривенным (в/в) введением и одно с подкожным (п/ш) введением метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета.

Исследование в/в введения: открытое, неконтролируемое, многоцентровое исследование фазы II с подбором дозы (NH19707) с участием 64 детей в возрасте от 5 до 17 лет с хроническим заболеванием почек, находящихся на гемодиализе, с целью оценки двух коэффициентов пересчёта (группа 1 и группа 2) при переходе с поддерживающей терапии в/в эпоэтином альфа/бета или дарбэпоэтином альфа на применение метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в/в каждые 4 недели в течение 20 недель. Эффективность оценивалась по изменению концентрации гемоглобина (г/дл) от исходного уровня до периода оценки. Скорректированное среднее изменение показателя гемоглобина от исходного уровня до периода оценки в группе 1 составило -0,74 г/дл [95 % ДИ: от -1,32 до -0,16], а в группе 2 — -0,09 г/дл [95 % ДИ: от -0,45 до 0,26]. У 58 % и 75 % пациентов поддерживался уровень гемоглобина в пределах ±1 г/дл от исходного уровня, а у 75 % и 81 % — в пределах 10–12 г/дл в группе 1 и группе 2 соответственно. Анализ подгрупп по возрасту (5–11 лет и 12–17 лет) согласовался с наблюдениями в общей популяции. Пациенты, завершившие 20-недельный курс основного лечения и имевшие адекватный уровень гемоглобина, имели право на включение в опциональный 52-недельный расширенный период оценки безопасности с той же частотой введения препарата.

Исследование п/ш введения: открытое, неконтролируемое, многоцентровое исследование фазы II с подбором дозы (NH19708) с участием 40 детей (в возрасте от 3 месяцев до 17 лет) с хроническим заболеванием почек, находящихся на гемодиализе или ещё не находящихся на диализе, с целью оценки коэффициента пересчёта, использованного в группе 2 исследования в/в введения, при переходе с поддерживающей терапии эпоэтином альфа/бета или дарбэпоэтином альфа п/ш на применение метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета п/ш каждые 4 недели в течение 20 недель.

Первичной конечной точкой эффективности было изменение концентрации гемоглобина (г/дл) от исходного уровня до периода оценки. Среднее изменение концентрации гемоглобина к периоду оценки составило 0,48 г/дл [95 % ДИ: от 0,15 до 0,82], что находилось в пределах эквивалентности от -1 до +1 г/дл. Результаты среднего изменения концентрации гемоглобина по возрастным группам (< 5 лет, 5–11 лет, ≥ 12 лет) согласовывались с результатами первичной конечной точки в течение периода оценки. Пациенты, завершившие 20-недельный курс основного лечения и имевшие адекватный уровень гемоглобина, имели право на включение в опциональный 24-недельный расширенный период оценки безопасности с той же частотой введения препарата.

В обоих исследованиях средние показатели гемоглобина оставались в пределах 10–12 г/дл на протяжении всего периода оценки и расширенного периода оценки безопасности у большинства пациентов. Профиль безопасности, наблюдавшийся у детей в обоих исследованиях, соответствовал профилю безопасности у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»).

Фармакокинетика.

Взрослые

Фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета изучалась у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим заболеванием почек и анемией, включая пациентов, находящихся и не находящихся на диализе.

После подкожного введения пациентам с хроническим заболеванием почек, не находящимся на диализе, максимальные концентрации метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в сыворотке крови наблюдались через 95 часов (среднее значение) после введения. Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета после подкожного введения составила 54 %. Терминальный период полувыведения составил 142 часа у пациентов с хроническим заболеванием почек, не находящихся на диализе.

После подкожного введения пациентам с хроническим заболеванием почек, находящимся на диализе, максимальные концентрации метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в сыворотке крови наблюдались через 72 часа (среднее значение) после введения. Абсолютная биодоступность метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета после подкожного введения составила 62 %. Терминальный период полувыведения составил 139 часов у пациентов с хроническим заболеванием почек, находящихся на диализе.

После внутривенного введения пациентам с хроническим заболеванием почек, находящимся на диализе, общий системный клиренс составил 0,494 мл/ч/кг. После внутривенного введения период полувыведения метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета составил 134 часа.

Сравнение концентрации метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в сыворотке крови, определяемой до и после проведения гемодиализа у 41 пациента с хроническим заболеванием почек, показало, что гемодиализ не влияет на фармакокинетику препарата Мицера®. Анализ данных по 126 пациентам с хронической почечной недостаточностью показал отсутствие различий в фармакокинетических показателях у пациентов, получающих и не получающих диализ.

В исследовании одной дозы после внутривенного введения фармакокинетика метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета сопоставима у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью и у здоровых добровольцев (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ проводили по данным 103 детей в возрасте от 6 месяцев до 17 лет с массой тела от 7 до 90 кг и 524 взрослых пациентов. Дети получали метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета в/в (все на гемодиализе) или п/ш (на перитонеальном диализе, гемодиализе или ещё не на диализе). Было установлено, что клиренс и объём распределения увеличиваются с ростом массы тела, а объём распределения — с возрастом. Наблюдаемые максимальные и минимальные концентрации метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета в сыворотке крови у детей после стабилизации уровня гемоглобина были сопоставимы с таковыми у взрослых при обоих путях введения (в/в и п/ш).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение симптоматической анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, у взрослых пациентов.

Лечение симптоматической анемии, связанной с хроническим заболеванием почек, у детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, переходящих с другого средства, стимулирующего эритропоэз, после стабилизации уровня гемоглобина с помощью этого средства.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метоксиполиэтиленгликолю-эпоэтину бета или к любому вспомогательному веществу препарата (см. раздел «Вспомогательные вещества»). Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета не проводились. Нет данных о том, что Мирцера® влияет на метаболизм других лекарственных средств.

Особенности применения.

Безопасность и эффективность терапии метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета при других показаниях к применению, включая анемию у пациентов со злокачественными опухолями, не установлены.

Следует соблюдать осторожность при повышении доз метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у пациентов с хронической почечной недостаточностью, поскольку высокие кумулятивные дозы эпоэтинов могут быть связаны с повышенным риском летальных исходов, серьезных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений. При слабой ответной реакции на лечение эпоэтинами по уровню гемоглобина следует рассмотреть наличие альтернативных объяснений (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети. Детей, особенно пациентов в возрасте < 1 года, необходимо тщательно обследовать перед переходом с другого средства, стимулирующего эритропоэз. Также необходимо стабилизировать уровень гемоглобина перед переходом. После перехода с другого средства, стимулирующего эритропоэз, рекомендуется мониторинг уровня гемоглобина каждые 4 недели.

Если текущая доза средства, стимулирующего эритропоэз, составляет < 9 мкг/неделя дарбэпоэтина альфа или < 2000 МЕ/неделя эпоэтина, пациента не следует переводить на метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, поскольку наименьшая доступная доза в предварительно заполненном шприце составляет 30 мкг. Введение неполных доз из предварительно заполненного шприца не рекомендуется.

Дополнительная терапия железом рекомендуется всем пациентам с уровнем ферритина в сыворотке крови менее 100 мкг/л или насыщением трансферрина железом менее 20 %. Для обеспечения эффективного эритропоэза уровень железа необходимо определять у всех пациентов до начала и во время лечения.

При отсутствии ответа на лечение необходимо начать поиск причинных факторов. Дефицит железа, фолиевой кислоты и витамина В12 снижает эффективность терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, поэтому дефицит этих веществ необходимо корригировать. Снижению эффективности терапии средствами, стимулирующими эритропоэз, также могут способствовать сопутствующие инфекции, воспалительные процессы, травмы, скрытая потеря крови, гемолиз, тяжелая алюминиевая токсичность, сопутствующие заболевания крови, фиброз костного мозга. При обследовании пациентов следует также определять количество ретикулоцитов. При исключении перечисленных состояний и при внезапном снижении уровня гемоглобина, ассоциированном с ретикулоцитопенией и выявлением антител к эритропоэтину, необходимо провести исследование костного мозга для исключения диагноза истинной эритроцитарной апластии. При подтверждении диагноза истинной эритроцитарной апластии лечение следует прекратить, и пациентам не следует переходить на терапию другими средствами, стимулирующими эритропоэз.

По запросу врача компания Рош предлагает тестирование или повторное тестирование образцов сыворотки крови в референтной лаборатории. Эта услуга предоставляется бесплатно при подозрении или подтверждении истинной эритроцитарной апластии, опосредованной антителами к эритропоэтину, или при необъяснимой потере эффекта во время лечения (например, клинически проявляется как тяжелая анемия с низким количеством ретикулоцитов).

Об истинной эритроцитарной апластии, вызванной антителами к эритропоэтину, сообщалось при применении всех средств, стимулирующих эритропоэз, включая метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета. Показано, что антитела к эритропоэтину перекрестно реагируют со всеми средствами, стимулирующими эритропоэз. Пациентам, у которых подозревается или выявлены антитела к эритропоэтину, не следует переходить на лечение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета (см. раздел «Побочные реакции»).

Истинная эритроцитарная апластия у пациентов с вирусным гепатитом С: при парадоксальном снижении уровня гемоглобина и развитии тяжелой анемии, ассоциированной с низким количеством ретикулоцитов, необходимо прекратить лечение эпоэтином и обследовать пациента на наличие антител к эритропоэтину. Зарегистрированы случаи истинной эритроцитарной апластии у пациентов с гепатитом С, получавших лечение интерфероном и рибавирином одновременно с эпоэтинами. Эпоэтины не зарегистрированы для применения при анемии, ассоциированной с вирусным гепатитом С.

Мониторинг артериального давления: как и при применении других средств, стимулирующих эритропоэз, возможно повышение уровня артериального давления во время лечения препаратом Мирцера®. Уровень артериального давления необходимо адекватно контролировать у всех пациентов до начала, в начале и во время лечения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета. Если артериальное давление не поддается контролю медикаментозно или с помощью диеты, дозу метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета необходимо уменьшить или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса – Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЕН), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу, в связи с лечением эпоэтинами (см. раздел «Побочные реакции»). Более тяжелые случаи наблюдались при применении эпоэтинов длительного действия. При назначении препарата пациентам следует сообщать о симптомах таких реакций, а также необходимо внимательно наблюдать за состоянием пациентов на предмет развития кожных реакций. При появлении признаков, которые могут свидетельствовать о развитии таких реакций, следует немедленно прекратить применение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета и рассмотреть возможность альтернативного лечения. При развитии тяжелой кожной реакции, такой как ССД или ТЕН, вызванной применением метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета, дальнейшее назначение средств, стимулирующих эритропоэз, данному пациенту не рекомендуется.

Концентрация гемоглобина: у пациентов с хроническим заболеванием почек концентрация гемоглобина не должна превышать верхнюю границу целевой концентрации гемоглобина, рекомендованной в разделе «Способ применения и дозы». В клинических исследованиях наблюдался повышенный риск летальных исходов и серьезных сердечно-сосудистых событий, включая тромбоз или цереброваскулярные события, такие как инсульт, при применении средств, стимулирующих эритропоэз, с целью достижения целевого уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,5 ммоль/л) (см. раздел «Побочные реакции»).

В контролируемых клинических исследованиях не было продемонстрировано существенной пользы от применения эпоэтинов при повышении концентрации гемоглобина выше уровня, необходимого для контроля симптомов анемии и избежания трансфузий крови.

Безопасность и эффективность лечения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета не установлены у пациентов с гемоглобинопатиями, эпилептическими припадками, кровотечениями, включая недавние кровотечения в анамнезе, требовавшие гемотрансфузий, и с количеством тромбоцитов более 500 × 10⁹/л. Поэтому применять препарат Мирцера® у данной категории пациентов необходимо с осторожностью.

Влияние на рост опухоли: метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета, как и другие средства, стимулирующие эритропоэз, является фактором роста, который в основном стимулирует продукцию эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Считается, что средства, стимулирующие эритропоэз, как и другие факторы роста, могут стимулировать рост любого типа злокачественных опухолей. В двух контролируемых клинических исследованиях, в которых эпоэтины назначались пациентам с различными опухолями, включая рак головы и шеи, рак молочной железы, наблюдалось увеличение числа летальных исходов, причины которых не установлены.

Несанкционированное применение метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета здоровыми людьми может привести к чрезмерному повышению уровня гемоглобина, что может быть связано с сердечно-сосудистыми осложнениями, опасными для жизни.

Отслеживание: с целью улучшения отслеживания применения биологических лекарственных средств название и номер серии введенного препарата должны быть четко задокументированы.

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в 1 мл, то есть считается препаратом, не содержащим натрий.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Нет данных о применении метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета у беременных.

В исследованиях на животных не было выявлено прямого вредного влияния препарата Мирцера® на беременность, эмбриональное и фетальное развитие, роды и постнатальное развитие, однако наблюдалось обратимое снижение массы плода, связанное с применением препаратов класса, стимулирующих эритропоэз. Применять препарат Мирцера® у беременных необходимо с осторожностью.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета в грудное молоко человека. В одном из исследований на животных было показано, что метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета выделяется в молоко матери. Решение о продолжении или прекращении грудного вскармливания или о продолжении или прекращении терапии метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета необходимо принимать с учетом пользы грудного вскармливания для ребенка и пользы лечения метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета для женщины.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено признаков нарушения фертильности. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с почечной недостаточностью.

Препарат Мирцера® можно вводить подкожно или внутривенно. Мирцера® вводится подкожно в области живота, плеча или бедра. Указанные области одинаково подходят для подкожного введения.

Лечение симптоматической анемии у пациентов с хроническим заболеванием почек

Симптомы анемии и их последствия могут варьировать в зависимости от возраста, пола пациента и общей тяжести заболевания, поэтому необходима оценка лечащим врачом индивидуального течения заболевания и состояния пациента.

Препарат можно применять подкожно или внутривенно с целью повышения гемоглобина до уровня не выше 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Подкожному введению следует отдавать предпочтение у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с целью избежания пункции периферических вен.

В связи с индивидуальной вариабельностью у отдельного пациента может редко наблюдаться уровень гемоглобина выше или ниже желаемого уровня гемоглобина. Влиять на вариабельность уровня гемоглобина можно путем коррекции дозы с учетом целевого диапазона уровня гемоглобина от 10 г/дл (6,21 ммоль/л) до 12 г/дл (7,45 ммоль/л). Следует избегать стойкого повышения гемоглобина до уровня выше 12 г/дл (7,45 ммоль/л); рекомендации по соответствующей коррекции дозы при росте уровня гемоглобина выше 12 г/дл (7,45 ммоль/л) приведены ниже.

Следует избегать повышения уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) у взрослых и более чем на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) у детей в течение 4-недельного периода. При возникновении такой ситуации следует скорректировать дозу препарата Мирцера®.

За состоянием пациентов следует тщательно наблюдать, чтобы убедиться, что они получают наименьшую подтвержденную эффективную дозу препарата Мирцера®, обеспечивающую адекватный контроль симптомов анемии при поддержании концентрации гемоглобина ниже или на уровне 12 г/дл (7,45 ммоль/л).

Необходимо проявлять осторожность при увеличении дозы препарата Мирцера® у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Если у пациента слабая ответная реакция по уровню гемоглобина на применение препарата Мирцера®, следует рассмотреть наличие альтернативных объяснений (см. раздел «Особенности применения»).

Уровень гемоглобина необходимо контролировать каждые 2 недели до его стабилизации, с последующим периодическим контролем (см. раздел «Особенности применения»).

Взрослые пациенты, которые в настоящее время не получают лечения средствами, стимулирующими эритропоэз

Для пациентов, не находящихся на диализе, рекомендуемая начальная доза составляет 1,2 мкг/кг массы тела 1 раз в месяц подкожно с целью достижения уровня гемоглобина выше 10 г/дл (6,21 ммоль/л).

Альтернативно можно назначать рекомендованную начальную дозу 0,6 мкг/кг массы тела 1 раз в 2 недели подкожно или внутривенно пациентам, находящимся на диализе, и пациентам, не находящимся на диализе.

При приросте уровня гемоглобина менее чем на 1 г/дл (0,621 ммоль/л) в течение одного месяца дозу препарата Мирцера® можно увеличить примерно на 25 % от предыдущей дозы. Дальнейшее увеличение дозы препарата Мирцера® примерно на 25 % можно проводить с интервалами 1 месяц до достижения индивидуального целевого уровня гемоглобина.

При росте уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в первый месяц лечения или при достижении уровня гемоглобина 12 г/дл (7,45 ммоль/л) дозу препарата Мирцера® уменьшают примерно на 25 %. Если уровень гемоглобина продолжает расти, лечение следует прервать до момента снижения уровня гемоглобина, после чего возобновить введение препарата Мирцера® в дозе, которая примерно на 25 % меньше предыдущей дозы. После прерывания лечения ожидается снижение уровня гемоглобина примерно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю. Коррекцию дозы препарата не следует проводить чаще одного раза в месяц.

Пациентам, получающим метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета с частотой 1 раз в 2 недели, у которых уровень гемоглобина превышает 10 г/дл (6,21 ммоль/л), можно назначать препарат Мирцера® 1 раз в месяц в дозе, равной удвоенной дозе, вводившейся с частотой 1 раз в 2 недели.

Взрослые пациенты, которые в настоящее время получают лечение средствами, стимулирующими эритропоэз

Пациентов, которые в настоящее время получают лечение средствами, стимулирующими эритропоэз, можно перевести на терапию метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтином бета с частотой введения один раз в месяц внутривенно или подкожно. Начальная доза метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета рассчитывается на основе предыдущей недельной дозы дарбэпоэтина альфа или эпоэтина, вводившейся на момент замены (таблица 1). Первое введение необходимо выполнить в день запланированного введения ранее применявшихся дарбэпоэтина альфа или эпоэтина.

Таблица 1

Начальные дозы метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтина бета для взрослых пациентов, которые в настоящее время получают лечение средствами, стимулирующими эритропоэз

Еженедельная доза дарбэпоэтина альфа (мкг/неделя), ранее применяемая подкожно или внутривенно	Еженедельная доза эпоэтина (ед./неделя), ранее применяемая подкожно или внутривенно	Месячная доза (мкг/1 раз в месяц) метокси полиэтиленгликоль-эпоэтина бета при подкожном или внутривенном введении
< 40	< 8000	120
40–80	8000–16000	200
> 80	> 16000	360

Если требуется коррекция дозы для поддержания целевой концентрации гемоглобина выше 10 г/дл (6,21 ммоль/л), месячная доза препарата может быть увеличена примерно на 25 %.

При повышении уровня гемоглобина более чем на 2 г/дл (1,24 ммоль/л) в течение месяца или при достижении уровня гемоглобина 12 г/дл (7,45 ммоль/л) дозу препарата Мирцера® уменьшают примерно на 25 %. Если уровень гемоглобина продолжает повышаться, лечение следует прервать до снижения уровня гемоглобина, после чего возобновить введение препарата Мирцера® в дозе, которая примерно на 25 % меньше предыдущей дозы. После прекращения лечения уровень гемоглобина снижается примерно на 0,35 г/дл (0,22 ммоль/л) в неделю. Коррекцию дозы препарата не следует проводить чаще одного раза в месяц.

В связи с ограниченным опытом применения у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, рекомендуется регулярный мониторинг уровня гемоглобина и строгое соблюдение рекомендаций по коррекции дозы.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, получающие на данный момент лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз

Детей, у которых уровень гемоглобина стабилизировался благодаря лечению препаратом, стимулирующим эритропоэз, можно перевести на терапию метокси полииэтиленгликоль-эпоэтином бета с частотой введения каждые 4 недели внутривенно или подкожно при условии соблюдения того же пути введения. Начальная доза метокси полииэтиленгликоль-эпоэтина бета рассчитывается на основе предыдущей недельной дозы препарата, стимулирующего эритропоэз, на момент перехода (таблица 2).

Таблица 2

Начальные дозы метокси полииэтиленгликоль-эпоэтина бета для детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, получающих на данный момент лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз

Еженедельная доза дарбэпоэтина альфа (мкг/неделю), ранее применявшийся	Еженедельная доза эпоэтина (единиц/неделю), ранее применявшийся	Доза (мкг) метоксиполиэтиленгликоля-эпоэтина бета с кратностью введения каждые 4 недели
9 – < 12	2000 – < 2700	30
12 – < 15	2700 – < 3500	50
15 – < 24	3500 – < 5500	75
24 – < 30	5500 – < 6500	100
30 – < 35	6500 – < 8000	120
35 – < 47	8000 – < 10000	150
47 – < 60	10000 – < 13000	200
60 – < 90	13000 – < 20000	250
≥ 90	≥ 20000	360

Предварительно заполненные шприцы не предназначены для введения неполных доз. В связи с имеющимися дозами предварительно заполненных шприцов детей, получающих препарат, стимулирующий эритропоэз, в дозе < 9 мкг/неделю (дарбэпоэтин альфа) или < 2000 МЕ/неделю эпоэтина, не следует переводить на метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бета.

Если требуется коррекция дозы для поддержания целевой концентрации гемоглобина выше 10 г/дл, дозу препарата с частотой введения каждые 4 недели можно корректировать примерно на 25 %.

При увеличении уровня гемоглобина более чем на 1 г/дл (0,62 ммоль/л) в течение 4 недель или при увеличении и достижении уровня гемоглобина 12 г/дл (7,45 ммоль/л) дозу метокси полиэтиленгликоль-эпоэтина бета уменьшают примерно на 25 %.

Если уровень гемоглобина продолжает повышаться после снижения дозы, лечение следует прервать до снижения уровня гемоглобина, после чего возобновить терапию в дозе, которая примерно на 25 % меньше предыдущей дозы.

Коррекцию дозы препарата не следует проводить чаще одного раза в 4 недели.

Прекращение лечения

Лечение, как правило, длительное. При необходимости лечение можно прекратить в любое время.

Пропущенная доза

Если одна доза препарата Мирцера® пропущена, её следует ввести как можно скорее. Введение необходимо возобновить с частотой, которая использовалась ранее.

Применение детям

Эффективность и безопасность применения метокси полиэтиленгликоль-эпоэтина бета детям в возрасте до 3 месяцев не установлены. Данных нет.

Специальные рекомендации по дозированию

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях возраст 24 % пациентов, получавших лечение препаратом Мирцера®, составлял от 65 до 74 лет, возраст 20 % пациентов — 75 лет и старше. Пациентам пожилого возраста — старше 65 лет — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция начальной дозы и режима дозирования метокси полиэтиленгликоль-эпоэтина бета не требуется пациентам с печеночной недостаточностью.

Правила хранения раствора

Предварительно заполненный шприц готов к применению. Стерильный предварительно заполненный шприц не содержит консервантов, и каждый предварительно заполненный шприц можно использовать однократно. Только одну дозу следует вводить с помощью предварительно заполненного шприца. Предварительно заполненные шприцы не предназначены для введения неполных доз. Детям (в возрасте до 18 лет) запрещается самостоятельно вводить препарат Мирцера®, введение должен осуществлять медицинский работник или обученный взрослый опекун. Можно использовать только прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор, в котором не содержится видимых частиц.

Не взбалтывать.

Перед применением раствор доводят до комнатной температуры. Для этого следует достать картонную упаковку, содержащую препарат Мирцера®, из холодильника. Не извлекая шприц из картонной коробки с целью защиты препарата от света, оставить шприц и иглу на 30 минут, чтобы температура препарата достигла комнатной. Держите шприц и иглу сухими.

• Недоведение препарата до комнатной температуры может вызвать дискомфорт во время инъекции, а также могут возникнуть трудности при нажатии на поршень.
• Не нагревайте шприц никаким другим способом.

Инструкция по применению предварительно заполненного шприца

1. Достаньте контурную ячейковую упаковку с препаратом Мирцера® из картонной упаковки, не вскрывая защитную пленку.
2. Тщательно вымойте руки тёплой водой с мылом.
3. Снимите защитную пленку с контурной ячейковой упаковки, достаньте предварительно заполненный шприц и пластиковый контейнер с иглой.
4. Удерживая контейнер с иглой, предварительно осмотрите её на предмет повреждений, снимите колпачок, выполнив вращательное движение против часовой стрелки, как показано на рисунке. Игла хрупкая, обращайтесь с ней осторожно.

Не используйте иглу, если:

• Вы случайно уронили иглу.
• Любая часть иглы выглядит повреждённой.

1. Удерживая предварительно заполненный шприц, снимите резиновый наконечник, предварительно согнув и потянув, как показано на рисунке.

1. Удерживая прозрачный контейнер с иглой, плотно вставьте иглу в предварительно заполненный шприц, как показано на рисунке.

Подкожное введение:

1. Для подкожного введения препарата Мирцера® выберите одну из рекомендованных областей тела: передняя брюшная стенка, передняя поверхность средней трети бедра или наружная поверхность плеча. Не вводите препарат в родимые пятна, шрамы, гематомы или участки с отеком, покраснением, уплотнением или другими изменениями, а также участки, которые могут подвергаться раздражению ремнем или поясом одежды.

1. Тщательно обработайте кожу в месте инъекции тампоном, смоченным спиртом. Подождите, пока обработанный участок высохнет. Немедленно выбросьте тампон, смоченный спиртом, после использования.
2. Осторожно удерживая предварительно заполненный шприц, не нажимая на поршень, осторожно снимите контейнер с иглой. Держите шприц только за его корпус, поскольку любой контакт с фиксаторами может привести к преждевременному срабатыванию устройства безопасности.
3. Двумя пальцами соберите кожу в складку в месте инъекции. Введите иглу в складку кожи под прямым углом.

1. Медленно введите весь препарат, плавно нажимая на поршень. Не прекращайте нажимать на поршень предварительно заполненного шприца, пока не извлечете иглу из кожи!

1. После введения всей дозы извлеките иглу из кожи, не отпуская поршень предварительно заполненного шприца, как показано на рисунке.

1. После отпускания поршня сработает защитное устройство и закроет иглу.

1. Приложите ватный тампон к месту введения препарата Мирцера®. При необходимости заклейте место инъекции пластырем. Немедленно выбросьте тампон, смоченный спиртом, после использования.

Внутривенное введение:

1. Для внутривенного введения подготовьте шприц, как указано в пунктах 1–6.
2. Очистите венозный порт гемодиализной трубки тампоном, смоченным спиртом, в соответствии с инструкциями поставщика или производителя. Немедленно выбросьте тампон, смоченный спиртом, после использования.
3. Вставьте иглу предварительно заполненного шприца в очищенный венозный порт (как показано на рисунке ниже). Не прикасайтесь к месту инъекции венозного порта.

1. Нажмите на поршень большим пальцем, удерживая шприц указательным и средним пальцами, пока не будет введён весь препарат (как показано на рисунке ниже).

1. Извлеките предварительно заполненный шприц из венозного порта, НЕ отпуская поршень.
2. После отпускания поршня сработает защитное устройство и закроет иглу.

Утилизация шприца

• Выбрасывайте использованные шприцы в контейнер для острых предметов или в контейнер, устойчивый к проколам.
• Не используйте повторно и не стерилизуйте шприц и/или иглу.
• Не пытайтесь надеть колпачок на иглу использованного шприца.
• Не выбрасывайте использованные шприцы или контейнер для острых предметов/устойчивый к проколам в бытовой мусор и не перерабатывайте их.
• Утилизируйте заполненный контейнер для острых предметов или контейнер, устойчивый к проколам.

Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Эффективность и безопасность применения метокси полиэтиленгликоль-эпоэтина бета детям в возрасте до 3 месяцев не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Метокси полиэтиленгликоль-эпоэтин бета имеет широкий терапевтический диапазон. При начале терапии следует учитывать индивидуальную реакцию на лечение. Передозировка может привести к усилению фармакодинамического эффекта, то есть к чрезмерному эритропоэзу. При чрезмерном повышении уровня гемоглобина следует временно отменить лечение метокси полиэтиленгликоль-эпоэтином бета (см. раздел «Способ применения и дозы»). При наличии клинических показаний может быть рекомендована флеботомия.

Побочные реакции.

База данных по безопасности, основанная на результатах клинических исследований, включает 3042 взрослых пациентов с хроническим заболеванием почек, в том числе 1939 взрослых пациентов, получавших лечение метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета, и 1103 пациента, получавших лечение другим препаратом, стимулирующим эритропоэз. При применении метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета возникновение побочных реакций возможно примерно у 6 % взрослых пациентов. Наиболее частой побочной реакцией была артериальная гипертензия (частая побочная реакция).

Для описания частоты побочных реакций используются следующие критерии: очень частые (≥ 1/10); частые (≥ 1/100 и < 1/10); нечастые (≥ 1/1000 и < 1/100); единичные (≥ 1/10000 и < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

Побочные реакции, связанные с лечением метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета у взрослых пациентов с хроническим заболеванием почек

Побочные реакции, наблюдавшиеся только в период постмаркетингового применения, отмечены звездочкой (*).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечастые: тромбоцитопения*; частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия*.

Со стороны иммунной системы: единичные: реакции гиперчувствительности; частота неизвестна: анафилактическая реакция*.

Со стороны нервной системы: нечастые: головная боль; единичные: гипертензивная энцефалопатия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые: артериальная гипертензия; нечастые: тромбоз*; единичные: приливы, эмболия легочной артерии*.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: единичные: макуло-папулезные высыпания; частота неизвестна: синдром Стивенса – Джонсона/токсический эпидермальный некролиз*.

Повреждения, отравления и осложнения процедур: нечастые: тромбоз места доступа к сосуду.

Описание отдельных побочных реакций

Взрослые

В период после регистрации сообщали о случаях тромбоцитопении. В клинических исследованиях отмечалось некоторое снижение количества тромбоцитов в пределах нормального диапазона.

В клинических исследованиях тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л) наблюдалась у 7 % взрослых пациентов, получавших лечение метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета, и у 4 % взрослых пациентов, получавших другие препараты, стимулирующие эритропоэз. В постмаркетинговом исследовании безопасности с длительным лечением до 8,4 лет количество тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л на исходном уровне наблюдалось у 2,1 % взрослых пациентов в группе метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета и у 2,4 % взрослых пациентов в группе других препаратов, стимулирующих эритропоэз. В ходе этого исследования количество тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л ежегодно наблюдалось у 1,5–3,0 % взрослых пациентов, получавших метокси политетиленгликоль-эпоэтин бета, и у 1,6–2,5 % взрослых пациентов, получавших другие препараты, стимулирующие эритропоэз.

Согласно данным, полученным в контролируемых клинических исследованиях эпоэтина альфа или дарбэпоэтина альфа, инсульт был распространенной побочной реакцией. Исследование безопасности после регистрации показало сопоставимую частоту инсультов в группах метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета (6,3 %) и референтных препаратов, стимулирующих эритропоэз (эпоэтин альфа, дарбэпоэтин альфа и эпоэтин бета) (7 %).

Как и при применении других препаратов, стимулирующих эритропоэз, в период после регистрации сообщали о случаях тромбоза, включая эмболию легочной артерии (см. раздел «Особенности применения»).

Были выявлены случаи истинной эритроцитарной аплазии, опосредованной образованием нейтрализующих антител к эритропоэтину, частота которой неизвестна. При установлении диагноза истинной эритроцитарной аплазии лечение метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета следует прекратить. Пациентов не следует переводить на лечение другими рекомбинантными эритропоэтинами (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

В двух исследованиях приняли участие в общей сложности 104 педиатрических пациента, из которых 12 были в возрасте до 5 лет, 36 — в возрасте от 5 до 11 лет и 56 — в возрасте от 12 до 17 лет. Профиль безопасности метокси политетиленгликоль-эпоэтина бета у детей, включенных в эти два исследования, в целом соответствовал профилю безопасности у взрослых на основании низкой экспозиции у пациентов в этих исследованиях.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через национальную систему отчетности (https://aisf.dec.gov.ua).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке для защиты от света. Не замораживать.

Препарат можно вынуть из холодильника и хранить однократно при комнатной температуре (не выше 30 °С). Препарат следует использовать в течение этого периода, который не должен превышать 1 месяц.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости препарат Мирцера® не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 50 мкг/0,3 мл или по 75 мкг/0,3 мл в предварительно заполненном шприце. 1 предварительно заполненный шприц вместе с иглой для инъекций в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Рош Диагностикс ГмбХ

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Зандхоферштрассе 116, 68305 Маннхайм, Германия