Mircera®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Mircera® (Mircera®)

Composizione:

Principio attivo: methoxy polyethylene glycol-epoetin beta;

1 siringa preriempita con 0,3 ml di soluzione iniettabile contiene 50 µg oppure 75 µg di methoxy polietilene glicole-epoetina beta;

Eccipienti: L-metionina; sodio solfato anidro; sodio diidrogeno fosfato monoidrato; mannitolo (E 421); polossamero 188; acido cloridrico diluito o soluzione di sodio idrossido (q.s. per pH 6,2); acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente, da incolore a leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapico.

Altri antianemici. Codice ATC B03X A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Metossi polietilenglicole-epoetina beta stimola l'eritropoiesi interagendo con i recettori dell'eritropoietina presenti sulle cellule progenitrici del midollo osseo. La metossi polietilenglicole-epoetina beta, principio attivo del medicinale Mircera®, è un attivatore prolungato dei recettori dell'eritropoietina che, a differenza dell'eritropoietina, dimostra un'attività diversa a livello recettoriale, caratterizzata da un legame più lento e da un distacco più rapido dal recettore, da una ridotta attività specifica in vitro e da un'attività aumentata in vivo, nonché da un'emivita più lunga. Il peso molecolare medio della metossi polietilenglicole-epoetina beta è di circa 60 kDa, comprendente circa 30 kDa della parte proteica e carboidrata.

Il dosaggio del medicinale indica la quantità di proteina nella molecola di metossi polietilenglicole-epoetina beta, senza tener conto della glicosilazione. La proteina è prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante in cellule ovariche del criceto cinese e coniugata covalentemente con polietilenglicole lineare (PEG).

L'ormone naturale eritropoietina, il fattore primario della crescita per lo sviluppo eritroide, è prodotto dai reni e rilasciato nel circolo ematico in risposta all'ipossia. In risposta all'ipossia, l'eritropoietina interagisce con le cellule progenitrici dell'eritropoiesi, portando ad un aumento della produzione di eritrociti.

Efficacia clinica

Adulti

I risultati degli studi sulla correzione dell'anemia in pazienti trattati con metossi polietilenglicole-epoetina beta con somministrazione ogni 2 settimane o ogni 4 settimane mostrano che la frequenza di risposta dell'emoglobina nel gruppo trattato con metossi polietilenglicole-epoetina beta alla fine del periodo di correzione era elevata e paragonabile a quella del gruppo di confronto. Il tempo medio di risposta è stato di 43 giorni nel gruppo trattato con metossi polietilenglicole-epoetina beta e di 29 giorni nel gruppo di confronto, con un aumento dell'emoglobina durante le prime 6 settimane rispettivamente di 0,2 g/dl/settimana e 0,3 g/dl/settimana.

Sono stati condotti finora quattro studi randomizzati controllati su pazienti in dialisi che ricevevano darbepoetina alfa o epoetina al momento dell'inclusione nello studio. Al momento dell'inclusione, i pazienti sono stati randomizzati a continuare la terapia con gli eritropoietine precedentemente utilizzati oppure a passare al trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta per raggiungere un livello stabile di emoglobina. Nel periodo di valutazione (29-36 settimane), il livello medio e la mediana dell'emoglobina nei pazienti trattati con Mircera® erano sostanzialmente identici al livello iniziale di emoglobina.

La metossi polietilenglicole-epoetina beta non è autorizzata per il trattamento dell'anemia indotta da chemioterapia.

Bambini

Sono stati condotti due studi su bambini: uno con somministrazione endovenosa (e.v.) e uno con somministrazione sottocutanea (s.c.) di metossi polietilenglicole-epoetina beta.

Studio con somministrazione e.v.: studio in aperto, non controllato, multicentrico di fase II con ricerca della dose e somministrazione ripetuta (NH19707), che ha coinvolto 64 bambini di età compresa tra 5 e 17 anni affetti da malattia renale cronica in emodialisi, per valutare due coefficienti di conversione (gruppo 1 e gruppo 2) per il passaggio dal trattamento di mantenimento con epoetina alfa/beta o darbepoetina alfa e.v. al trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta e.v. ogni 4 settimane per 20 settimane. L'efficacia è stata valutata in base alla variazione della concentrazione di emoglobina (g/dl) dal valore basale al periodo di valutazione. La variazione media corretggiata dell'emoglobina dal valore iniziale al periodo di valutazione è stata di -0,74 g/dl [IC 95%: da -1,32 a -0,16] nel gruppo 1 e di -0,09 g/dl [IC 95%: da -0,45 a 0,26] nel gruppo 2. Il valore di emoglobina è stato mantenuto entro ±1 g/dl dal valore basale nel 58% e nel 75% dei pazienti e entro 10-12 g/dl rispettivamente nel 75% e nell'81% dei pazienti del gruppo 1 e del gruppo 2. L'analisi per sottogruppi d'età (5-11 anni e 12-17 anni) è risultata coerente con le osservazioni nella popolazione generale. I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento principale di 20 settimane e nei quali il livello di emoglobina era adeguatamente mantenuto, sono stati considerati idonei per l'inclusione in un periodo opzionale di studio sulla sicurezza della durata di 52 settimane con la stessa frequenza di somministrazione.

Studio con somministrazione s.c.: studio in aperto, non controllato, multicentrico di fase II con ricerca della dose (NH19708), che ha coinvolto 40 bambini (di età compresa tra 3 mesi e 17 anni) affetti da malattia renale cronica in emodialisi o non ancora in dialisi, per valutare il coefficiente di conversione utilizzato nel gruppo 2 dello studio con somministrazione e.v., per il passaggio dal trattamento di mantenimento con epoetina alfa/beta o darbepoetina alfa s.c. al trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta s.c. ogni 4 settimane per 20 settimane.

Il parametro primario di efficacia era la variazione della concentrazione di emoglobina (g/dl) dal valore basale al periodo di valutazione. La variazione media della concentrazione di emoglobina al periodo di valutazione è stata di 0,48 g/dl [IC 95%: da 0,15 a 0,82], risultando entro i limiti di equivalenza da -1 a +1 g/dl. I risultati della variazione media della concentrazione di emoglobina per gruppi d'età (< 5 anni, 5-11 anni, ≥ 12 anni) sono risultati coerenti con quelli del parametro primario durante il periodo di valutazione. I pazienti che hanno completato il periodo di trattamento principale di 20 settimane e nei quali il livello di emoglobina era adeguatamente mantenuto, sono stati considerati idonei per l'inclusione in un periodo opzionale di studio sulla sicurezza della durata di 24 settimane con la stessa frequenza di somministrazione.

In entrambi gli studi, i valori medi di emoglobina sono rimasti compresi tra 10 e 12 g/dl per tutta la durata del periodo di valutazione e del periodo di studio sulla sicurezza prolungato per la maggior parte dei pazienti. Il profilo di sicurezza osservato nei bambini in entrambi gli studi corrispondeva a quello osservato negli adulti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmacocinetica.

Adulti

La farmacocinetica della metossi polietilenglicole-epoetina beta è stata studiata in volontari sani e in pazienti con malattia renale cronica e anemia, inclusi pazienti in dialisi e non in dialisi.

Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con malattia renale cronica non in dialisi, le concentrazioni massime di metossi polietilenglicole-epoetina beta nel siero sono state osservate 95 ore (valore medio) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta della metossi polietilenglicole-epoetina beta dopo somministrazione sottocutanea è stata del 54%. L'emivita terminale è stata di 142 ore nei pazienti con malattia renale cronica non in dialisi.

Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, le concentrazioni massime di metossi polietilenglicole-epoetina beta nel siero sono state osservate 72 ore (valore medio) dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta della metossi polietilenglicole-epoetina beta dopo somministrazione sottocutanea è stata del 62%. L'emivita terminale è stata di 139 ore nei pazienti con malattia renale cronica in dialisi.

Dopo somministrazione endovenosa a pazienti con malattia renale cronica in dialisi, la clearance sistemica totale è stata di 0,494 ml/ora/kg. Dopo somministrazione endovenosa, l'emivita della metossi polietilenglicole-epoetina beta è stata di 134 ore.

Il confronto tra le concentrazioni di metossi polietilenglicole-epoetina beta nel siero misurate prima e dopo emodialisi in 41 pazienti con malattia renale cronica ha dimostrato che l'emodialisi non influenza la farmacocinetica di Mircera®. L'analisi dei dati di 126 pazienti con insufficienza renale cronica ha mostrato l'assenza di differenze nei parametri farmacocinetici tra pazienti in dialisi e non in dialisi.

In uno studio con singola dose dopo somministrazione endovenosa, la farmacocinetica della metossi polietilenglicole-epoetina beta è risultata comparabile in pazienti con grave insufficienza epatica e in volontari sani (vedere la sezione «Modalità e dosi di somministrazione»).

Bambini

È stato effettuato un'analisi farmacocinetica di popolazione su dati provenienti da 103 bambini di età compresa tra 6 mesi e 17 anni e con peso corporeo da 7 a 90 kg e da 524 pazienti adulti. I bambini hanno ricevuto metossi polietilenglicole-epoetina beta e.v. (tutti in emodialisi) o s.c. (in dialisi peritoneale, emodialisi o non ancora in dialisi). È stato osservato che la clearance e il volume di distribuzione aumentano con l'aumentare del peso corporeo e che il volume di distribuzione aumenta con l'età. Le concentrazioni massime e minime osservate di metossi polietilenglicole-epoetina beta nel siero nei bambini, dopo stabilizzazione del livello di emoglobina, sono risultate comparabili a quelle osservate negli adulti, per entrambi i percorsi di somministrazione (e.v. e s.c.).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'anemia sintomatica associata alla malattia renale cronica in pazienti adulti.

Trattamento dell'anemia sintomatica associata alla malattia renale cronica in bambini di età compresa tra 3 mesi e 18 anni che passano da un altro agente stimolante l'eritropoiesi, dopo che il livello di emoglobina è stato stabilizzato con tale agente.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al metossi polietilenglicole-epoetina beta o a qualsiasi eccipiente del medicinale (vedere la sezione «Eccipienti»). Ipertensione arteriosa non controllata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione sul metossi polietilenglicole-epoetina beta. Non vi sono dati che indicano che Mircera® influisca sul metabolismo di altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

La sicurezza e l'efficacia della terapia con metossi polietilenglicole-epoetina beta in altre indicazioni, compresa l'anemia in pazienti con neoplasie maligne, non sono state stabilite.

È necessario prestare cautela nell'aumentare le dosi di metossi polietilenglicole-epoetina beta nei pazienti con insufficienza renale cronica, poiché alte dosi cumulative di epoetina possono essere associate a un aumento del rischio di eventi fatali, nonché di complicanze cardiovascolari e cerebrovascolari gravi. Se un paziente presenta una risposta debole in termini di emoglobina al trattamento con epoetine, si dovrà considerare la presenza di spiegazioni alternative (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria. I bambini, in particolare i pazienti di età inferiore a 1 anno, devono essere attentamente valutati prima del passaggio da un altro agente stimolante l'eritropoiesi. È inoltre necessario stabilizzare il livello di emoglobina prima del passaggio. Dopo il passaggio da un altro agente stimolante l'eritropoiesi, si raccomanda un monitoraggio dell'emoglobina ogni 4 settimane.

Se la dose attuale dell'agente stimolante l'eritropoiesi è inferiore a 9 µg/settimana di darbepoetina alfa o inferiore a 2000 UI/settimana di epoetina, il paziente non deve essere passato al metossi polietilenglicole-epoetina beta, poiché la dose minima disponibile nella siringa preriempita è di 30 µg. Non è raccomandata la somministrazione di dosi parziali dalla siringa preriempita.

Terapia aggiuntiva con ferro: è raccomandata per tutti i pazienti con livelli sierici di ferritina inferiori a 100 µg/l o saturazione della transferrina inferiore al 20%. Per garantire un'eritropoiesi efficace, i livelli di ferro devono essere determinati in tutti i pazienti prima e durante il trattamento.

In assenza di risposta al trattamento: è necessario iniziare la ricerca di fattori causali. La carenza di ferro, acido folico e vitamina B12 riduce l'efficacia della terapia con agenti stimolanti l'eritropoiesi; pertanto, tali carenze devono essere corrette. Anche infezioni concomitanti, processi infiammatori, traumi, perdita occulte di sangue, emolisi, grave tossicità da alluminio, patologie ematiche preesistenti e fibrosi del midollo osseo possono ridurre l'efficacia della terapia con agenti stimolanti l'eritropoiesi. Nella valutazione dei pazienti, si deve determinare anche il numero di reticolociti. Se si escludono le condizioni sopra elencate e si verifica una riduzione improvvisa del livello di emoglobina associata a reticolocitopenia e alla presenza di anticorpi contro l'eritropoietina, è necessario effettuare uno studio del midollo osseo per escludere la diagnosi di vera aplasia eritroide. In caso di conferma della diagnosi di vera aplasia eritroide, il trattamento deve essere interrotto e i pazienti non devono essere passati ad altri agenti stimolanti l'eritropoiesi.

Su richiesta del medico, la società Roche offrirà il test o il retest dei campioni di siero in un laboratorio di riferimento. Questo servizio è gratuito in caso di sospetto o conferma di vera aplasia eritroide mediata da anticorpi contro l'eritropoietina, o di perdita inspiegabile dell'effetto durante il trattamento (ad esempio, clinicamente osservata come anemia grave con basso numero di reticolociti).

Vera aplasia eritroide indotta da anticorpi contro l'eritropoietina è stata riportata durante il trattamento con tutti gli agenti stimolanti l'eritropoiesi, compreso il metossi polietilenglicole-epoetina beta. È stato dimostrato che gli anticorpi contro l'eritropoietina reagiscono in modo incrociato con tutti gli agenti stimolanti l'eritropoiesi. I pazienti nei quali si sospetta o si è riscontrata la presenza di anticorpi contro l'eritropoietina non devono essere passati al trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Vera aplasia eritroide in pazienti con epatite virale C: in caso di riduzione paradossale del livello di emoglobina e sviluppo di anemia grave associata a basso numero di reticolociti, è necessario interrompere il trattamento con epoetina e valutare il paziente per la presenza di anticorpi contro l'eritropoietina. Sono stati riportati casi di vera aplasia eritroide in pazienti con epatite C in trattamento con interferone e ribavirina contemporaneamente alle epoetine. Le epoetine non sono autorizzate per il trattamento dell'anemia associata all'epatite virale C.

Monitoraggio della pressione arteriosa: come con altri agenti stimolanti l'eritropoiesi, durante il trattamento con Mircera® è possibile un aumento della pressione arteriosa. Il livello di pressione arteriosa deve essere adeguatamente controllato in tutti i pazienti prima, all'inizio e durante il trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta. Se la pressione arteriosa non può essere controllata farmacologicamente o con la dieta, la dose di metossi polietilenglicole-epoetina beta deve essere ridotta o il trattamento interrotto (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati gravi effetti indesiderati cutanei, inclusi la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (TEN), potenzialmente letali o fatali, in relazione al trattamento con epoetina (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I casi più gravi si sono verificati durante l'uso di epoetine a lunga durata d'azione. Al momento della prescrizione del farmaco, i pazienti devono essere informati sui sintomi di tali reazioni e deve essere effettuato un attento monitoraggio per lo sviluppo di reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni che possano indicare lo sviluppo di tali reazioni, si deve interrompere immediatamente l'uso di metossi polietilenglicole-epoetina beta e si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo. In caso di sviluppo di una grave reazione cutanea, come SSJ o TEN, indotta dall'uso di metossi polietilenglicole-epoetina beta, il trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi non deve essere ripetutamente ripreso in tali pazienti.

Concentrazione di emoglobina: nei pazienti con malattia renale cronica, la concentrazione di emoglobina non deve superare il limite superiore della concentrazione target raccomandata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Negli studi clinici è stato osservato un aumento del rischio di eventi fatali e di gravi eventi cardiovascolari, compresi trombosi o eventi cerebrovascolari, inclusi ictus, con l'uso di agenti stimolanti l'eritropoiesi al fine di raggiungere un livello di emoglobina target superiore a 12 g/dl (7,5 mmol/l) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Negli studi clinici controllati non è stata dimostrata una significativa utilità nell'uso di epoetine per aumentare la concentrazione di emoglobina oltre il livello necessario per controllare i sintomi dell'anemia ed evitare trasfusioni di sangue.

La sicurezza e l'efficacia del trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta non sono state stabilite nei pazienti con emoglobinopatie, crisi epilettiche, emorragie, comprese emorragie recenti in anamnesi che hanno richiesto emotrasfusioni, e con piastrinopenia superiore a 500 × 10⁹/l. Pertanto, il farmaco Mircera® deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti.

Effetto sulla crescita tumorale: il metossi polietilenglicole-epoetina beta, come altri agenti stimolanti l'eritropoiesi, è un fattore di crescita che stimola principalmente la produzione di eritrociti. I recettori per l'eritropoietina possono essere espressi sulla superficie di diverse cellule tumorali. Si ritiene che gli agenti stimolanti l'eritropoiesi, come altri fattori di crescita, possano stimolare la crescita di qualsiasi tipo di tumore maligno. In due studi clinici controllati, in cui le epoetine sono state somministrate a pazienti con diversi tumori, inclusi tumori della testa e del collo e tumori della mammella, è stato osservato un aumento della mortalità, la cui causa non è chiara.

L'uso improprio di metossi polietilenglicole-epoetina beta in soggetti sani può portare a un eccessivo aumento del livello di emoglobina, che può essere associato a complicanze cardiovascolari potenzialmente letali.

Tracciabilità: al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente documentati.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, pertanto è considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di metossi polietilenglicole-epoetina beta in donne in gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti del farmaco Mircera® sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale, fetale, sul parto e sullo sviluppo postnatale, tuttavia è stato osservato un riduzione reversibile della massa fetale associata all'uso della classe di agenti stimolanti l'eritropoiesi. Il farmaco Mircera® deve essere usato in gravidanza con cautela.

Allattamento

Non è noto se il metossi polietilenglicole-epoetina beta sia escreto nel latte materno umano. In uno studio sugli animali è stato dimostrato che il metossi polietilenglicole-epoetina beta è escreto nel latte materno. La decisione di proseguire o interrompere l'allattamento o di proseguire o interrompere il trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta deve essere presa considerando il beneficio dell'allattamento per il neonato e il beneficio del trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta per la donna.

Fertilità

Negli studi sugli animali non sono state osservate alterazioni della fertilità. Il potenziale rischio nell'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il metossi polietilenglicole-epoetina beta non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti con insufficienza renale.

Il medicinale Mircera® può essere somministrato per via sottocutanea o endovenosa. Mircera® viene somministrato per via sottocutanea nell’area dell’addome, della spalla o della coscia. Queste aree sono ugualmente adatte per la somministrazione sottocutanea.

Trattamento dell’anemia sintomatica nei pazienti con malattia renale cronica

I sintomi dell’anemia e le loro conseguenze possono variare in base all’età, al sesso del paziente e alla gravità complessiva della malattia; pertanto è necessaria una valutazione medica individuale del decorso della malattia e dello stato del paziente.

Il medicinale può essere utilizzato per via sottocutanea o endovenosa al fine di aumentare l’emoglobina fino a un livello non superiore a 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nei pazienti non in emodialisi, si raccomanda la somministrazione per via sottocutanea al fine di evitare la puntura delle vene periferiche.

A causa della variabilità individuale, in rari casi può verificarsi un livello di emoglobina superiore o inferiore rispetto al livello desiderato. Tale variabilità può essere gestita mediante aggiustamenti della dose, tenendo conto del range obiettivo di emoglobina compreso tra 10 g/dl (6,21 mmol/l) e 12 g/dl (7,45 mmol/l). È necessario evitare un aumento sostenuto dell’emoglobina oltre i 12 g/dl (7,45 mmol/l); le raccomandazioni per l’adeguamento della dose in caso di superamento di questo valore sono riportate più avanti.

Si deve evitare un aumento del livello di emoglobina superiore a 2 g/dl (1,24 mmol/l) negli adulti e a 1 g/dl (0,62 mmol/l) nei bambini entro un periodo di quattro settimane. In caso di tale evenienza, la dose di Mircera® deve essere aggiustata.

I pazienti devono essere attentamente monitorati al fine di garantire che ricevano la dose efficace più bassa possibile di Mircera® per un adeguato controllo dei sintomi dell’anemia, mantenendo la concentrazione di emoglobina al di sotto o pari a 12 g/dl (7,45 mmol/l).

È necessario prestare cautela nell’aumentare la dose di Mircera® nei pazienti con insufficienza renale cronica. Se un paziente mostra una risposta inadeguata in termini di emoglobina al trattamento con Mircera®, si dovrà considerare la presenza di spiegazioni alternative (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Il livello di emoglobina deve essere controllato ogni due settimane fino alla sua stabilizzazione, seguito da controlli periodici (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Pazienti adulti attualmente non in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi

Nei pazienti non in dialisi, la dose raccomandata iniziale è di 1,2 mcg/kg di peso corporeo una volta al mese per via sottocutanea, al fine di raggiungere un livello di emoglobina superiore a 10 g/dl (6,21 mmol/l).

In alternativa, si può somministrare la dose iniziale raccomandata di 0,6 mcg/kg di peso corporeo ogni due settimane per via sottocutanea o endovenosa, sia ai pazienti in dialisi che a quelli non in dialisi.

Se l’aumento dell’emoglobina è inferiore a 1 g/dl (0,621 mmol/l) nel corso di un mese, la dose di Mircera® può essere aumentata di circa il 25% rispetto alla dose precedente. Ulteriori aumenti della dose di Mircera® di circa il 25% possono essere effettuati a intervalli di un mese fino al raggiungimento del livello obiettivo individuale di emoglobina.

Se l’emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,24 mmol/l) nel primo mese di trattamento o se raggiunge i 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose di Mircera® deve essere ridotta di circa il 25%. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, il trattamento deve essere sospeso fino a quando l’emoglobina non diminuisce; successivamente, il trattamento con Mircera® deve essere ripreso alla dose ridotta di circa il 25% rispetto alla dose precedente. Dopo l’interruzione del trattamento, ci si aspetta una diminuzione dell’emoglobina di circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) a settimana. Gli aggiustamenti della dose non devono essere effettuati con frequenza superiore a una volta al mese.

Nei pazienti che ricevono metossipolietilenglicole-epoetina beta ogni due settimane e nei quali il livello di emoglobina supera i 10 g/dl (6,21 mmol/l), si può somministrare Mircera® una volta al mese a una dose pari al doppio della dose somministrata ogni due settimane.

Pazienti adulti attualmente in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi

I pazienti attualmente in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi possono passare alla terapia con metossipolietilenglicole-epoetina beta, somministrata una volta al mese per via endovenosa o sottocutanea. La dose iniziale di metossipolietilenglicole-epoetina beta è calcolata sulla base della dose settimanale precedente di darbepoetina alfa o di epoetina somministrata al momento del passaggio (tabella 1). La prima somministrazione deve essere effettuata nel giorno previsto per la somministrazione programmata di darbepoetina alfa o epoetina precedentemente utilizzata.

Tabella 1

Dosi iniziali di metossipolietilenglicole-epoetina beta per pazienti adulti attualmente in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi

Se è necessario un aggiustamento della dose per mantenere una concentrazione emoglobinica obiettivo superiore a 10 g/dl (6,21 mmol/l), la dose mensile del medicinale può essere aumentata di circa il 25%.

Se il livello di emoglobina aumenta di oltre 2 g/dl (1,24 mmol/l) nell’arco di un mese o se raggiunge i 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose del medicinale Mircera® deve essere ridotta di circa il 25%. Se il livello di emoglobina continua ad aumentare, il trattamento deve essere interrotto fino a quando il livello di emoglobina non diminuisce, dopodiché il trattamento con Mircera® deve essere ripreso con una dose che è circa il 25% inferiore rispetto alla dose precedente. Dopo l’interruzione del trattamento, il livello di emoglobina diminuisce di circa 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) alla settimana. Gli aggiustamenti della dose del medicinale non devono essere effettuati più di una volta al mese.

A causa dell’esperienza limitata nell’uso nei pazienti sottoposti a dialisi peritoneale, si raccomanda un monitoraggio regolare dei livelli di emoglobina e un rigoroso rispetto delle raccomandazioni per l’aggiustamento della dose.

Bambini da 3 mesi a 18 anni di età attualmente in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi

I bambini la cui emoglobina è stata stabilizzata mediante un agente stimolante l’eritropoiesi possono passare alla terapia con metossil-polietilenglicole-epoetina beta con somministrazione ogni 4 settimane per via endovenosa o sottocutanea, mantenendo lo stesso percorso di somministrazione. La dose iniziale di metossil-polietilenglicole-epoetina beta è calcolata sulla base della dose settimanale precedente dell’agente stimolante l’eritropoiesi al momento del passaggio (tabella 2).

Tabella 2

Dosi iniziali di metossil-polietilenglicole-epoetina beta per bambini da 3 mesi a 18 anni di età attualmente in trattamento con agenti stimolanti l’eritropoiesi

Le siringhe preriempite non sono state concepite per l’erogazione di dosi parziali. A causa delle dosi disponibili delle siringhe preriempite, i bambini che ricevono un agente stimolante l’eritropoiesi in dosi < 9 mcg/settimana (darbepoetina alfa) o < 2000 UI/settimana di epoetina non devono essere passati al metossi polietilene glicole-epoetina beta.

Se è necessaria una correzione della dose per mantenere la concentrazione emoglobinica obiettivo superiore a 10 g/dl, la dose del farmaco con somministrazione ogni 4 settimane può essere aggiustata di circa il 25 %.

Se il livello di emoglobina aumenta di oltre 1 g/dl (0,62 mmol/l) nel corso di 4 settimane o se aumenta e raggiunge il livello di 12 g/dl (7,45 mmol/l), la dose di metossi polietilene glicole-epoetina beta deve essere ridotta di circa il 25 %.

Se il livello di emoglobina continua ad aumentare dopo la riduzione della dose, il trattamento deve essere interrotto fino a quando il livello di emoglobina non diminuisce, dopodiché la terapia deve essere ripresa a una dose che sia di circa il 25 % inferiore rispetto alla dose precedente.

La correzione della dose del farmaco non deve essere effettuata più di una volta ogni 4 settimane.

Interruzione del trattamento

Il trattamento è generalmente di lunga durata. Se necessario, il trattamento può essere interrotto in qualsiasi momento.

Dose mancata

Se una dose di Mircera® viene dimenticata, deve essere somministrata il prima possibile. La somministrazione deve essere ripresa con la frequenza precedentemente utilizzata.

Uso nei bambini

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di metossi polietilene glicole-epoetina beta nei bambini di età inferiore a 3 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Indicazioni speciali per il dosaggio

Pazienti anziani

Nei studi clinici, il 24 % dei pazienti trattati con Mircera® aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni, e il 20 % aveva 75 anni o più. Nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti con compromissione epatica

Non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale o dello schema posologico di metossi polietilene glicole-epoetina beta nei pazienti con compromissione epatica.

Indicazioni per la conservazione della soluzione

La siringa preriempita è pronta all’uso. La siringa preriempita sterile non contiene conservanti e ogni siringa preriempita deve essere utilizzata una sola volta. Una singola dose deve essere somministrata tramite siringa preriempita. Le siringhe preriempite non sono state concepite per l’erogazione di dosi parziali. Ai bambini (di età inferiore ai 18 anni) è vietato somministrare autonomamente Mircera®; la somministrazione deve essere effettuata da un operatore sanitario o da un adulto caregiver addestrato. Utilizzare soltanto una soluzione limpida, incolore o leggermente giallastra, priva di particelle visibili.

Non agitare.

Prima dell’uso, portare la soluzione a temperatura ambiente. Per fare ciò, rimuovere dal frigorifero la confezione di cartone contenente Mircera®. Senza estrarre la siringa dalla confezione di cartone, al fine di proteggere il farmaco dalla luce, lasciare la siringa e l’ago a riposo per 30 minuti affinché il farmaco raggiunga la temperatura ambiente. Mantenere la siringa e l’ago asciutti.

• Il mancato raggiungimento della temperatura ambiente da parte del farmaco può causare disagio durante l’iniezione e difficoltà nella spinta dello stantuffo.
• Non riscaldare la siringa con alcun altro metodo.

Istruzioni per l’uso della siringa preriempita

1. Estrarre la confezione blister contenente Mircera® dalla confezione di cartone, senza rimuovere la pellicola protettiva.
2. Lavare accuratamente le mani con acqua calda e sapone.
3. Rimuovere la pellicola protettiva dalla confezione blister, estrarre la siringa preriempita e il contenitore in plastica contenente l’ago.
4. Tenendo il contenitore dell’ago, ispezionare l’ago per verificare eventuali danni, quindi rimuovere il cappuccio ruotandolo in senso antiorario, come mostrato nell’immagine. L’ago è fragile: maneggiarlo con cautela.

Non utilizzare l’ago se:

• È stato accidentalmente lasciato cadere.
• Qualsiasi parte dell’ago appare danneggiata.

1. Tenendo la siringa preriempita, rimuovere il tappo di gomma piegando e tirando, come mostrato nell’immagine.

1. Tenendo il contenitore trasparente dell’ago, inserire saldamente l’ago nella siringa preriempita, come mostrato nell’immagine.

Somministrazione sottocutanea:

1. Per la somministrazione sottocutanea di Mircera®, scegliere una delle seguenti aree raccomandate: parete addominale anteriore, superficie anteriore della metà della coscia o superficie esterna della spalla. Non somministrare il farmaco in aree con nei, cicatrici, ematomi, gonfiori, arrossamenti, indurimenti o altre alterazioni, né in zone soggette a irritazione da cintura o da vestiti.

1. Disinfettare accuratamente la zona di iniezione con un batuffolo imbevuto di alcol. Attendere che l’area disinfettata si asciughi completamente. Smaltire immediatamente il batuffolo dopo l’uso.
2. Tenendo con cautela la siringa preriempita senza premere sullo stantuffo, rimuovere con attenzione il contenitore dell’ago. Tenere la siringa solo per il corpo, poiché qualsiasi contatto con le alette di sicurezza potrebbe causare il rilascio prematuro del dispositivo di sicurezza.
3. Con due dita, sollevare la pelle formando una piega nella zona di iniezione. Inserire l’ago nella piega cutanea ad angolo retto.

1. Somministrare lentamente tutto il farmaco premendo dolcemente sullo stantuffo. Non smettere di premere sullo stantuffo della siringa preriempita finché l’ago non è stato estratto dalla pelle!

1. Dopo aver somministrato l’intera dose, estrarre l’ago dalla pelle senza rilasciare lo stantuffo della siringa preriempita, come mostrato nell’immagine.

1. Dopo aver rilasciato lo stantuffo, il dispositivo di sicurezza si attiverà e coprirà l’ago.

1. Premere delicatamente con un batuffolo di cotone sulla zona di iniezione di Mircera®. Se necessario, coprire il sito di iniezione con un cerotto. Smaltire immediatamente il batuffolo imbevuto di alcol dopo l’uso.

Somministrazione endovenosa:

1. Preparare la siringa per la somministrazione endovenosa come indicato ai punti da 1 a 6.
2. Disinfettare il porto venoso del tubo di emodialisi con un batuffolo imbevuto di alcol, seguendo le istruzioni del fornitore o del produttore. Smaltire immediatamente il batuffolo dopo l’uso.
3. Inserire l’ago della siringa preriempita nel porto venoso disinfettato (come mostrato nell’immagine sotto). Non toccare il sito di iniezione del porto venoso.

1. Premere sullo stantuffo con il pollice, tenendo la siringa con indice e medio, fino a quando tutto il farmaco è stato somministrato (come mostrato nell’immagine sotto).

1. Rimuovere la siringa preriempita dal porto venoso SENZA rilasciare lo stantuffo.
2. Dopo aver rilasciato lo stantuffo, il dispositivo di sicurezza si attiverà e coprirà l’ago.

Smaltimento della siringa

• Smaltire le siringhe usate in un contenitore per oggetti taglienti o in un contenitore resistente alla perforazione.
• Non riutilizzare né sterilizzare la siringa e/o l’ago.
• Non tentare di riposizionare o rimettere il cappuccio sull’ago di una siringa usata.
• Non gettare le siringhe usate o il contenitore per oggetti taglienti/resistente alla perforazione nei rifiuti domestici e non riciclarli.
• Smaltire il contenitore per oggetti taglienti o resistente alla perforazione quando pieno.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità ai requisiti locali.

Bambini

L’efficacia e la sicurezza dell’uso di metossi polietilene glicole-epoetina beta nei bambini di età inferiore a 3 mesi non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Sovradosaggio

Il metossi polietilene glicole-epoetina beta ha un ampio indice terapeutico. All’inizio del trattamento, si deve considerare la risposta individuale al farmaco. Un sovradosaggio può causare un aumento dell’effetto farmacodinamico, ossia un eccesso di eritropoiesi. In caso di aumento eccessivo del livello di emoglobina, il trattamento con metossi polietilene glicole-epoetina beta deve essere temporaneamente sospeso (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Se clinicamente indicato, può essere raccomandata una flebotomia.

Effetti indesiderati.

Il database sulla sicurezza, basato sui risultati degli studi clinici, comprende 3042 pazienti adulti con malattia renale cronica, tra cui 1939 pazienti adulti trattati con metossi polietilenglicole-epoetina beta e 1103 pazienti trattati con un altro agente stimolante l'eritropoiesi. L'insorgenza di effetti indesiderati con metossi polietilenglicole-epoetina beta può verificarsi in circa il 6% dei pazienti adulti. L'effetto indesiderato più comune è stata l'ipertensione arteriosa (effetto indesiderato comune).

Per descrivere la frequenza degli effetti indesiderati si utilizzano i seguenti criteri: molto comuni (≥ 1/10); comuni (≥ 1/100 e < 1/10); non comuni (≥ 1/1000 e < 1/100); rari (≥ 1/10000 e < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati associati al trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta in pazienti adulti con malattia renale cronica

Gli effetti indesiderati osservati solo durante l'uso post-marketing sono indicati con un asterisco (*).

Dal sistema emolinfopoietico: non comuni: trombocitopenia*; frequenza non nota: aplasia eritroide pura*.

Dal sistema immunitario: rari: reazioni di ipersensibilità; frequenza non nota: reazione anafilattica*.

Dal sistema nervoso: non comuni: cefalea; rari: encefalopatia ipertensiva.

Dal sistema cardiocircolatorio: comuni: ipertensione arteriosa; non comuni: trombosi*; rari: vampate, embolia polmonare*.

Da cute e tessuto sottocutaneo: rari: eruzioni maculopapulari; frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica*.

Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure: non comuni: trombosi del sito vascolare di accesso.

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Adulti

Durante l'uso post-marketing sono stati segnalati casi di trombocitopenia. Negli studi clinici è stato osservato un lieve calo del numero di piastrine entro i limiti della norma.

Negli studi clinici, la trombocitopenia (numero di piastrine inferiore a 100 × 10⁹/l) è stata osservata nel 7% dei pazienti adulti trattati con metossi polietilenglicole-epoetina beta e nel 4% dei pazienti adulti trattati con altri agenti stimolanti l'eritropoiesi. In uno studio post-marketing sulla sicurezza con trattamento prolungato fino a 8,4 anni, il numero di piastrine inferiore a 100 × 10⁹/l al basale è stato osservato nel 2,1% dei pazienti adulti nel gruppo metossi polietilenglicole-epoetina beta e nel 2,4% dei pazienti adulti nel gruppo di altri agenti stimolanti l'eritropoiesi. Durante questo studio, un numero di piastrine inferiore a 100 × 10⁹/l è stato osservato annualmente nell'1,5–3,0% dei pazienti adulti trattati con metossi polietilenglicole-epoetina beta e nell'1,6–2,5% dei pazienti adulti trattati con altri agenti stimolanti l'eritropoiesi.

Secondo i dati ottenuti da studi clinici controllati con epoetina alfa o darbepoetina alfa, l'ictus è stato un effetto indesiderato comune. Uno studio post-marketing sulla sicurezza ha mostrato una frequenza simile di ictus nei gruppi trattati con metossi polietilenglicole-epoetina beta (6,3%) e nei gruppi trattati con agenti stimolanti l'eritropoiesi di riferimento (epoetina alfa, darbepoetina alfa ed epoetina beta) (7%).

Come con altri agenti stimolanti l'eritropoiesi, durante l'uso post-marketing sono stati segnalati casi di trombosi, inclusa embolia polmonare (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di aplasia eritroide pura mediata dalla produzione di anticorpi neutralizzanti contro l'eritropoietina, la cui frequenza è sconosciuta. In caso di diagnosi di aplasia eritroide pura, il trattamento con metossi polietilenglicole-epoetina beta deve essere interrotto. I pazienti non devono essere passati ad altri eritropoietine ricombinanti (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Bambini

In due studi hanno partecipato complessivamente 104 pazienti pediatrici, di cui 12 con età inferiore a 5 anni, 36 con età compresa tra 5 e 11 anni e 56 con età compresa tra 12 e 17 anni. Il profilo di sicurezza della metossi polietilenglicole-epoetina beta nei bambini inclusi in questi due studi era in generale coerente con quello osservato negli adulti, sulla base dell'esposizione limitata nei pazienti di questi studi.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema nazionale di segnalazione (https://aisf.dec.gov.ua).

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare fuori dalla portata dei bambini. Conservare a temperatura compresa tra 2 e 8 °C nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Non congelare.

Il medicinale può essere tolto dal frigorifero e conservato una sola volta a temperatura ambiente (non superiore a 30 °C). Il medicinale deve essere utilizzato entro questo periodo, che non deve superare 1 mese.

Incompatibilità.

In assenza di studi di compatibilità, non mescolare il medicinale Mircera® con altri medicinali.

Confezione.

50 mcg/0,3 ml o 75 mcg/0,3 ml in siringa preriempita. 1 siringa preriempita con ago per iniezione in confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Roche Diagnostics GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Sandhofer Strasse 116, 68305 Mannheim, Germania