ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МОЗЕТРОКС (MOZETROX)

Состав:

действующее вещество: бортезомиб;

1 флакон содержит бортезомиба 1,0 мг или 3,5 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок или масса от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Код АТС L01X X32.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Бортезомиб является ингибитором протеасом, подавляющим химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S в клетках млекопитающих. Протеасома 26S представляет собой крупный белковый комплекс, участвующий в расщеплении ключевых белков. Данный путь играет основную роль в регуляции оборота специфических белков, тем самым поддерживая внутриклеточный гомеостаз. Ингибирование протеасомы 26S приводит к подавлению протеолиза и каскаду реакций, в результате чего происходит апоптоз.

Бортезомиб обладает высокой селективностью в отношении протеасомы. При концентрации 10 мкМ бортезомиб не ингибирует ни один из большого числа проверенных рецепторов и протеаз и более чем в 1500 раз селективнее действует на протеасому, чем на другие ферменты. Кинетика ингибирования протеасомы была определена in vitro; бортезомиб диссоциировал протеасому с t½ 20 минут и, таким образом, показал, что ингибирование протеасомы бортезомибом является обратимым. Бортезомиб, вызывая ингибирование протеасомы, влияет на опухолевые клетки множеством путей, включая, но не ограничиваясь, изменение регуляторных белков, контролирующих клеточный цикл, и активацию фактора ядра NF-kB. Ингибирование протеасомы приводит к остановке клеточного цикла и апоптозу. NF-kB — это фактор транскрипции, активация которого необходима для многих аспектов развития опухоли, включая рост и выживание клеток, ангиогенез, взаимодействие клетка-клетка и метастазирование. При миеломе бортезомиб влияет на способность клеток миеломы взаимодействовать с микроокружением костного мозга.

Эксперименты показали, что бортезомиб является цитотоксичным для многих типов раковых клеток и что раковые клетки более чувствительны к апоптозу, индуцированному бортезомибом, чем нормальные клетки. In vivo бортезомиб вызывает замедление роста многих экспериментальных человеческих опухолей, включая множественную миелому.

Данные исследований действия бортезомиба in vitro, ex vivo и на животных моделях указывают на то, что он усиливает дифференцировку и активность остеобластов и подавляет функцию остеокластов. Эти эффекты наблюдались у пациентов с множественной миеломой, у которых одновременно была остеолитическая болезнь на поздней стадии и которые получали бортезомиб.

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутривенного болюсного введения доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² у 11 пациентов с множественной миеломой и клиренсом креатинина более 50 мл/мин средняя максимальная концентрация первой дозы бортезомиба в плазме крови составляла 57 и 112 нг/мл соответственно. При последующих дозах средняя максимальная концентрация бортезомиба в плазме крови находилась в диапазоне от 67 до 106 нг/мл для дозы 1,0 мг/м² и от 89 до 120 нг/мл для дозы 1,3 мг/м².

После внутривенного болюсного или подкожного введения в дозе 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой (n=14 в группе внутривенного введения и n=17 в группе подкожного введения) общий системный эффект после повторного введения доз (AUClast) был эквивалентен для подкожного и внутривенного путей введения. Cmax после подкожного введения (20,4 нг/мл) была ниже, чем после внутривенного введения (223 нг/мл). Среднее геометрическое отношение AUClast составило 0,99, а 90 % доверительный интервал — 80,18–122,80 %.

Распределение. Средний объём распределения (Vd) бортезомиба находился в диапазоне от 1659 до 3294 литров при однократном или многократном введении доз 1,0 мг/м² или 1,3 мг/м² пациентам с множественной миеломой. Это свидетельствует о значительном распределении бортезомиба в периферических тканях. При концентрациях бортезомиба от 0,01 до 1,0 мкг/мл связывание препарата с белками крови составляет 83 %. Доля бортезомиба, связанного с белками плазмы крови, не зависела от концентрации.

Метаболизм. In vitro метаболизм бортезомиба осуществляется в основном ферментами цитохрома Р450: 3A4, 2C19 и 1A2. Основным путём метаболизма является деборонирование с образованием двух метаболитов, которые затем подвергаются гидроксилированию с образованием других метаболитов. Деборонированные метаболиты бортезомиба неактивны как ингибиторы протеасомы 26S.

Выведение. Средний период полувыведения (Т1/2) бортезомиба после многократного введения составляет от 40 до 193 часов. Выведение бортезомиба происходит быстрее после введения первой дозы по сравнению с последующими дозами. Средний общий клиренс составлял 102 и 112 л/ч после первой дозы 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно и находился в диапазоне от 15 до 32 л/ч и от 18 до 32 л/ч после последующих доз 1,0 мг/м² и 1,3 мг/м² соответственно.

Особые группы пациентов.

Нарушения функции печени. Влияние нарушений функции печени на фармакокинетику бортезомиба оценивалось в фазе I исследования в течение первого цикла лечения у 60 пациентов, преимущественно с солидными опухолями и различной степенью нарушения функции печени; дозы бортезомиба варьировались от 0,5 до 1,3 мг/м².

Лёгкая степень нарушения функции печени не изменяла AUC бортезомиба по сравнению с нормальной функцией печени. Средние значения AUC бортезомиба увеличивались примерно на 60 % у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени. Для этих пациентов рекомендуется коррекция дозы и тщательный мониторинг в ходе лечения.

Нарушения функции почек. Фармакокинетические исследования проводились у пациентов с различной функцией почек, которые были разделены по значению клиренса креатинина (CrCL) на следующие группы: норма (CrCL ≥ 60 мл/мин/1,73 м², n=12), лёгкие нарушения (CrCL=40–59 мл/мин/1,73 м², n=10), умеренные нарушения (CrCL=20–39 мл/мин/1,73 м², n=9) и тяжёлые (CrCL<20 мл/мин/1,73 м², n=3). Пациенты, находившиеся на диализе и получавшие дозу после диализа, также были включены в исследование (n=8). Пациентам внутривенно вводили дозу бортезомиба 0,7–1,3 мг/м² дважды в неделю. Действие бортезомиба (стандартизованная доза AUC и Cmax) было сопоставимым во всех группах.

Возраст. Фармакокинетические параметры бортезомиба определялись при его применении 2 раза в неделю внутривенными болюсными инъекциями в дозе 1,3 мг/м² у 104 пациентов детского возраста (2–16 лет) с острым лимфобластным лейкозом или острым миелоидным лейкозом. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, значения клиренса бортезомиба увеличиваются с увеличением площади поверхности тела. Среднее геометрическое (%CV) клиренса составило 7,79 (25 %) л/ч/м², объём распределения в равновесном состоянии — 834 (39 %) л/м², период полувыведения — 100 (44 %) часов. После коррекции на площадь поверхности тела другие демографические показатели, такие как возраст, масса тела и пол, не оказывали клинически значимого влияния на клиренс бортезомиба. Значения клиренса бортезомиба у детей с учётом площади поверхности тела были сопоставимы с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с мелфаланом и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и которым невозможно провести высокодозную химиотерапию с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (терапия первой линии).

Лечение прогрессирующей множественной миеломы в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии с пегилированным липосомальным доксорубицином или дексаметазоном у пациентов, получавших по меньшей мере один курс терапии и прошедших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, либо у пациентов, не являющихся кандидатами для проведения трансплантации (терапия второй линии).

Лечение множественной миеломы в составе комбинированной терапии с дексаметазоном или дексаметазоном и талидомидом у пациентов, ранее не получавших лечение и являющихся кандидатами для проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия).

Лечение мантийноклеточной лимфомы в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном у пациентов, ранее не получавших лечение и не являющихся кандидатами для проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к бортезомибу, бору или к любой из вспомогательных веществ препарата.

Острые диффузные инфильтративные легочные и перикардиальные заболевания.

При применении препарата Мозетрокс в комбинации с другими лекарственными средствами см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств в отношении дополнительных противопоказаний.

Особые меры безопасности.

Общие предупреждения. Мозетрокс — цитотоксический препарат. Поэтому следует соблюдать осторожность при его растворении и применении. Рекомендуется использовать перчатки и защитную одежду для предотвращения контакта с кожей.

Необходимо строго соблюдать соответствующие методы асептики при манипуляциях с препаратом Мозетрокс, поскольку препарат не содержит консервантов.

Сообщалось о летальных исходах вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 1 мг применять только внутривенно; 3,5 мг — для внутривенного или подкожного введения. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Инструкция по приготовлению раствора. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Для внутривенного введения перед применением содержимое флакона растворить в 1 мл (для дозировки 1 мг) и в 3,5 мл (для дозировки 3,5 мг) 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение лиофилизированного порошка происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 1 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Для подкожного введения перед применением содержимое каждого флакона (3,5 мг) растворить в 1,4 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Растворение происходит менее чем за 2 минуты. После растворения 1 мл раствора содержит 2,5 мг бортезомиба. Полученный раствор должен быть прозрачным и бесцветным, рН раствора 4–7. Приготовленный раствор визуально проверить на отсутствие частиц и бесцветность перед применением. Если присутствуют частицы или изменился цвет, раствор не применять.

Процедура надлежащей утилизации. Только для одноразового применения. Неиспользованный препарат или остаток утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали, что бортезомиб является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4. Поскольку CYP2D6 слабо влияет на метаболизм бортезомиба, у медленных метаболизаторов этого фермента не ожидается изменений общего распределения препарата.

Исследования взаимодействия лекарственных средств, оценивавшие влияние кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения), продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 35 % (90 % ДИ [1,032 до 1,772]) на основании данных, полученных от 12 пациентов. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг пациентов, которым применяют бортезомиб одновременно с мощными ингибиторами CYP3A4 (такими как кетоконазол, ритонавир).

Исследование влияния омепразола, мощного ингибитора CYP2C19, на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) не продемонстрировало значительного влияния на фармакокинетику бортезомиба у 17 пациентов, участвовавших в исследовании.

В ходе исследований влияния рифампицина, мощного индуктора CYP3А4, с участием 6 пациентов было выявлено уменьшение AUC бортезомиба (после внутривенного применения) в среднем на 45 %. Поэтому одновременное применение бортезомиба с мощными индукторами CYP3А4 (такими как рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и экстракт зверобоя) не рекомендуется, поскольку эффективность бортезомиба может быть снижена.

В том же исследовании дексаметазон, слабый индуктор CYP3A4, существенно не изменял фармакокинетику бортезомиба на основании данных, полученных от 7 пациентов.

Исследования взаимодействия лекарственных средств и влияния мелфалана и преднизона на фармакокинетику бортезомиба (после внутривенного применения) с участием 21 пациента продемонстрировали увеличение AUC бортезомиба в среднем на 17 %, что не является клинически значимым.

Во время клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства, регистрировались случаи гипо- и гипергликемии. Пациентам, принимающим пероральные антидиабетические препараты, во время лечения препаратом Мозетрокс необходимо контролировать уровень глюкозы в крови и корректировать дозу антидиабетических средств.

Особенности применения.

Если Мозетрокс применять в комбинации с другими лекарственными средствами, перед началом лечения следует ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению этих препаратов. При применении талидомида особое внимание следует уделить диагностике беременности и методам контрацепции.

Интратекальное применение. Сообщалось о летальных случаях вследствие ошибочного интратекального введения бортезомиба. Бортезомиб 1 мг применять только внутривенно; 3,5 мг — для внутривенного или подкожного введения. НЕ ПРИМЕНЯТЬ БОРТЕЗОМИБ ИНТРАТЕКАЛЬНО.

Желудочно-кишечные осложнения. Лечение бортезомибом очень часто может вызывать желудочно-кишечную токсичность, включая тошноту, диарею, запор и рвоту. Сообщалось о случаях кишечной непроходимости (частота определена как нечастая), поэтому пациенты с запором должны находиться под медицинским наблюдением.

Гематологические осложнения. Очень часто при терапии бортезомибом наблюдается гематологическая токсичность (тромбоцитопения, нейтропения и анемия). В ходе исследований применения бортезомиба пациентам с рецидивирующим множественным миеломом и применения бортезомиба в составе комбинированной терапии с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения VcR-CAP) пациентам с ранее не леченной лимфомой mantle-клеточного типа одной из наиболее частых реакций гематологической токсичности была обратимая тромбоцитопения. Количество тромбоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. Кумулятивной тромбоцитопении не наблюдалось. В среднем наименьшее зарегистрированное количество тромбоцитов составляло около 40 % от исходного уровня в исследованиях применения бортезомиба в качестве монотерапии пациентам с множественным миеломом и 50 % — в исследованиях применения бортезомиба пациентам с лимфомой mantle-клеточного типа. У пациентов с прогрессирующим миеломом тяжесть тромбоцитопении была связана с количеством тромбоцитов до начала лечения: при исходном уровне тромбоцитов < 75 000/мкл у 90 % из 21 пациента количество тромбоцитов было ≤ 25 000/мкл в ходе исследований, включая 14 % с уровнем < 10 000/мкл, тогда как при исходном уровне тромбоцитов > 75 000/мкл лишь у 14 % из 309 пациентов количество тромбоцитов составляло ≤ 25 000/мкл.

У пациентов с лимфомой mantle-клеточного типа тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести наблюдалась чаще в группе пациентов, получавших бортезомиб (VcR-CAP), чем у пациентов, получавших лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднисон). Общая частота случаев кровотечений всех степеней тяжести, а также кровотечений не менее 3 степени тяжести была схожей в обеих группах. В группе лечения по схеме VcR-CAP 22,5 % пациентов нуждались в переливании тромбоцитарной массы по сравнению с 2,9 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP.

Сообщалось о случаях желудочно-кишечных и внутричерепных кровотечений, ассоциированных с применением бортезомиба. Поэтому количество тромбоцитов следует контролировать перед каждой дозой бортезомиба. Следует приостановить терапию препаратом Мозетрокс, если количество тромбоцитов снижается до < 25 000/мкл при монотерапии или до ≤ 30 000/мкл при применении в комбинации с мелфаланом и преднисоном. Следует оценить соотношение польза/риск от лечения препаратом Мозетрокс, особенно при умеренной или тяжелой тромбоцитопении и факторах риска кровотечений.

Во время терапии препаратом Мозетрокс необходимо часто проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и содержания тромбоцитов. Следует рассмотреть возможность переливания тромбоцитарной массы, если это клинически оправдано.

У пациентов с лимфомой mantle-клеточного типа наблюдались случаи обратимой нейтропении между циклами лечения, кумулятивной нейтропении не наблюдалось. Количество лейкоцитов, как правило, было минимальным на 11-й день каждого цикла лечения бортезомибом и возвращалось к исходному уровню до начала нового цикла. В ходе исследования применения бортезомиба пациентам с лимфомой mantle-клеточного типа колониестимулирующий фактор получали 78 % пациентов в группе лечения по схеме VcR-CAP и 61 % пациентов в группе лечения по схеме R-CHOP. Поскольку у пациентов с нейтропенией существует повышенный риск развития инфекций, их следует контролировать на наличие симптомов инфекции и принимать соответствующие лечебные меры. Для лечения гематологической токсичности следует рассмотреть возможность применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Реактивация Herpes zoster. Следует рассмотреть необходимость проведения противовирусной профилактики пациентам, получающим препарат Мозетрокс. В ходе III фазы исследований пациентов с ранее не леченным множественным миеломом общая частота реактивации вируса Herpes zoster (опоясывающего лишая) была выше в группе пациентов, получавших комбинацию бортезомиб + мелфалан + преднисон (14 %), по сравнению с группой пациентов, получавших комбинацию мелфалан + преднисон (4 %).

Среди пациентов с лимфомой mantle-клеточного типа частота случаев опоясывающего лишая составила 6,7 % в группе лечения по схеме VcR-CAP и 1,2 % в группе лечения по схеме R-CHOP.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ).

Перед началом лечения с применением ритуксимаба в комбинации с препаратом Мозетрокс следует провести анализ на ВГВ у пациентов с факторами риска. Носителей ВГВ и пациентов с гепатитом В в анамнезе следует тщательно обследовать на клинические признаки и лабораторные показатели в течение и после комбинированного лечения ритуксимабом и препаратом Мозетрокс. Следует рассмотреть возможность противовирусной профилактики.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Очень редко сообщалось о случаях инфекции вирусом Джона Каннингема, вызывающей ПМЛ со смертельным исходом у пациентов, получавших бортезомиб. Пациенты, у которых диагностировали ПМЛ, в анамнезе или одновременно с бортезомибом получали иммуносупрессивную терапию. Большинство случаев ПМЛ диагностировали в течение первых 12 месяцев после начала лечения бортезомибом. Следует регулярно обследовать пациентов на появление новых или ухудшение уже существующих неврологических симптомов, которые могут быть признаками ПМЛ, что необходимо учитывать при дифференциальной диагностике заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). При подозрении на ПМЛ следует направить пациента к врачу с опытом лечения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии и принять необходимые диагностические меры. При подтверждении диагноза ПМЛ лечение препаратом Мозетрокс следует прекратить.

Периферическая нейропатия. Лечение бортезомибом очень часто ассоциируется с периферической нейропатией, преимущественно сенсорной. Однако сообщалось о случаях тяжелой моторной нейропатии с или без сенсорной периферической нейропатии. Как правило, частота развития периферической нейропатии достигает максимума на 5-м цикле лечения бортезомибом.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов на наличие симптомов нейропатии, таких как жжение, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль или слабость.

В ходе III фазы исследования, в котором сравнивалось внутривенное применение бортезомиба с подкожным, частота периферической нейропатии II степени тяжести составила 24 % в группе подкожного применения и 41 % в группе внутривенного применения. Периферическая нейропатия III степени тяжести возникала у 6 % пациентов в группе подкожного применения и у 16 % пациентов в группе внутривенного применения.

При появлении или ухудшении течения периферической нейропатии пациентам следует пройти неврологическое обследование; может потребоваться коррекция дозы, режима применения или изменение пути введения на подкожный. Нейропатию лечили поддерживающими мерами.

Необходим регулярный контроль за симптомами нейропатии, вызванной лечением, а также неврологическое обследование пациентов, получающих препарат Мозетрокс в комбинации с лекарственными средствами, ассоциированными с нейропатией (такими как талидомид); следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения лечения.

Помимо периферической нейропатии, возможное влияние вегетативной нейропатии на некоторые побочные реакции, такие как постуральная гипотензия и острый запор с кишечной непроходимостью. Информация о вегетативной нейропатии и ее влиянии на эти побочные реакции ограничена.

Судороги. У пациентов с судорогами или с эпилепсией в анамнезе известны нечастые случаи развития судорог. При лечении пациентов, имеющих какие-либо факторы развития судорог, необходима особая осторожность.

Гипотензия. Терапия бортезомибом часто сопровождается постуральной/ортостатической гипотензией. В большинстве случаев она бывает слабой или умеренной степени тяжести и наблюдается на протяжении всего лечения. Пациенты, у которых развивалась ортостатическая гипотензия при применении бортезомиба (внутривенно), не имели симптомов ортостатической гипотензии до лечения бортезомибом. Большинство пациентов нуждались в лечении ортостатической гипотензии, у меньшего числа пациентов наблюдались случаи потери сознания. Ортостатическая/постуральная гипотензия не была четко связана с болюсной инфузией бортезомиба, механизм ее развития неизвестен. Возможно, он связан с вегетативной нейропатией. Вегетативная нейропатия может быть связана с применением бортезомиба или бортезомиб может усугублять основное заболевание, включая диабетическую или амилоидную нейропатию. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе потерю сознания и принимающих лекарственные средства с гипотензивным эффектом, а также при обезвоживании на фоне диареи или рвоты. При развитии ортостатической гипотензии рекомендуется гидратация, введение глюкокортикостероидов и/или симпатомиметиков; при необходимости следует уменьшить дозу гипотензивных препаратов. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения к врачу при появлении головокружения, предобморочного состояния или потери сознания.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES). Сообщалось о случаях заболевания PRES у пациентов, получающих бортезомиб. PRES — это редкое обратимое неврологическое расстройство, симптомами которого являются судороги, артериальная гипертензия, головная боль, летаргия, спутанность сознания, слепота и другие неврологические нарушения и нарушения со стороны органов зрения. Для подтверждения диагноза необходимо провести сканирование мозга, желательно с использованием магнитно-резонансной томографии (МРТ). При появлении PRES лечение бортезомибом следует прекратить.

Сердечная недостаточность. При применении бортезомиба сообщалось о случаях развития или ухудшения течения существующей застойной сердечной недостаточности и/или уменьшения фракции выброса левого желудочка. Развитию признаков и симптомов сердечной недостаточности может способствовать задержка жидкости в организме. Пациентам с факторами риска или с заболеванием сердца следует находиться под наблюдением.

Исследования ЭКГ. Наблюдались отдельные случаи удлинения интервала QT в клинических исследованиях; причина не была установлена.

Нарушения функции легких. У пациентов, получавших бортезомиб, редко наблюдались случаи острых диффузных инфильтративных заболеваний легких неизвестной этиологии, таких как пневмонит, интерстициальная пневмония, легочная инфильтрация и синдром острой дыхательной недостаточности (СОДН). Некоторые из этих случаев имели летальные исходы. Перед началом лечения рекомендуется провести рентгенологическое обследование с целью получения информации об исходном состоянии легких и сравнения в случае потенциального нарушения функций легких, вызванного лечением.

При появлении новых или ухудшении существующих легочных симптомов (таких как кашель, одышка) следует быстро провести диагностику и принять соответствующие лечебные меры. Необходимо взвесить преимущества/риски дальнейшего лечения препаратом Мозетрокс.

В клинических исследованиях два пациента (из двух), которым применяли высокие дозы цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии с даунорубицином и бортезомибом при рецидивной острой миеломоноклетарной лейкемии, умерли от СОДН в начале курса лечения. Поэтому данный специфический режим одновременного применения с высокими дозами цитарабина (2 г/м² в сутки) в виде непрерывной 24-часовой инфузии не рекомендуется.

Нарушения функции почек. У пациентов с множественным миеломом часто наблюдаются нарушения функции почек. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов.

Нарушения функции печени. Бортезомиб метаболизируется печеночными ферментами. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени концентрация бортезомиба может увеличиваться; таким пациентам следует проводить лечение уменьшенными дозами и тщательно наблюдать за признаками токсичности.

Реакции со стороны печени. Редко сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности у пациентов, получавших бортезомиб одновременно с другими препаратами, и у пациентов с серьезными сопутствующими медицинскими состояниями. Также сообщалось о случаях повышения уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемии и гепатита, которые исчезали после отмены бортезомиба.

Синдром лизиса опухоли. Поскольку бортезомиб является цитотоксическим агентом, способным быстро уничтожать опухолевые плазматические клетки, существует возможность развития осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли. В группу риска, в первую очередь, входят пациенты с высокой опухолевой массой до начала лечения. Рекомендуется тщательный мониторинг таких пациентов и принятие необходимых мер.

Предупреждения относительно одновременного применения других лекарственных средств. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача при комбинации бортезомиба с мощными ингибиторами CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при комбинации бортезомиба с субстратами CYP3A4 или CYP2С9.

Перед началом лечения препаратом следует скорректировать функцию печени в случае ее нарушения и соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, которые используют пероральные гипогликемические средства.

Потенциально иммунокомплекс-опосредованные реакции. Иммунокомплекс-опосредованные реакции, такие как сывороточная болезнь, полиартрит с сыпью и пролиферативный гломерулонефрит, наблюдались нечасто. Бортезомиб следует отменить при развитии серьезных реакций.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у женщин и мужчин

Мужчины и женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные средства контрацепции в течение лечения и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Беременность

Клинических данных о применении препарата Мозетрокс беременным женщинам нет. Тератогенные свойства бортезомиба полностью не изучены.

В ходе доклинических исследований бортезомиб в максимально переносимых дозах не влиял на эмбриональное развитие крыс и кроликов в период органогенеза. Исследований пре- и постнатального развития у животных не проводили. Мозетрокс не рекомендуется применять в период беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения препаратом Мозетрокс. Если Мозетрокс применяется в период беременности или если беременность наступает в ходе лечения препаратом Мозетрокс, пациентку следует проинформировать о потенциальном вредном воздействии на плод.

Талидомид — лекарственное средство с известным тератогенным воздействием на человека, которое вызывает тяжелые врожденные пороки, угрожающие жизни. Талидомид противопоказан для применения в период беременности и женщинам репродуктивного возраста. Пациентам, получающим Мозетрокс в комбинации с талидомидом, следует соблюдать требования по предотвращению беременности. За дополнительной информацией см. инструкцию по медицинскому применению талидомида.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли Мозетрокс в грудное молоко, однако для предотвращения развития тяжелых нежелательных эффектов у ребенка женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения препаратом Мозетрокс.

Фертильность

Исследований влияния препарата Мозетрокс на фертильность не проводили.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бортезомиб оказывает умеренное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Применение бортезомиба очень часто может быть связано с утомлением, часто — головокружением, ортостатической/постуральной гипотензией или нарушением зрения, нечасто — потерей сознания. Поэтому пациенты должны быть внимательны при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, а также избегать управления автотранспортом или работы с другими механизмами при возникновении этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт лечения пациентов с онкологическими заболеваниями, хотя Мозетрокс может применяться специалистом в области здравоохранения, имеющим опыт применения противоопухолевых средств. Приготовление раствора должен осуществлять только квалифицированный медицинский персонал.

Прогрессирующая множественная миелома (пациенты, получившие не менее одной линии терапии)

Монотерапия.

Рекомендуемая доза бортезомиба для взрослых составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. При достижении полного клинического ответа рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов лечения. Пациентам с частичным ответом на терапию, но без полной ремиссии, рекомендуется продолжение терапии препаратом Мозетрокс, но не более 8 циклов. Между введениями последовательных доз препарата Мозетрокс должно проходить не менее 72 часов.

Рекомендации по коррекции дозы и восстановлению применения препарата Мозетрокс в качестве монотерапии.

В случае развития любого негематологического токсического эффекта III степени или гематологической токсичности IV степени, за исключением нейропатий, лечение препаратом Мозетрокс необходимо приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение Мозетроксом можно возобновить в дозе, уменьшенной на 25 % (дозу 1,3 мг/м² уменьшить до 1 мг/м²; дозу 1 мг/м² уменьшить до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или вновь проявляются при применении сниженной дозы, следует рассмотреть возможность отмены препарата Мозетрокс, если только преимущества от его применения не превышают риска.

Невропатическая боль и/или периферическая нейропатия.

При появлении невропатической боли и/или периферической нейропатии дозу препарата следует изменить (см. таблицу 1). Пациентам с тяжелой нейропатией в анамнезе Мозетрокс следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 1

Рекомендуемое* изменение дозы при развитии вызванной препаратом Мозетрокс нейропатии

Тяжесть нейропатии	Изменение дозы и частоты введения
I степень (асимптоматическая; исчезновение глубоких сухожильных рефлексов или парестезия) без боли или потери функций	Коррекция дозы и режима введения не требуется
I степень с болью или II степень (симптомы умеренной тяжести; ограничение инструментальной повседневной активности)**	Снизить дозу до 1 мг/м² или изменить режим лечения препаратом Мозетрокс до 1,3 мг/м² 1 раз в неделю
II степень с болью или III степень (тяжелые симптомы; ограничение самообслуживания)***	Приостановить применение препарата Мозетрокс до исчезновения симптомов токсичности. После этого возобновить лечение, снизив дозу до 0,7 мг/м² 1 раз в неделю.
IV степень (последствия, угрожающие жизни; требуется немедленное вмешательство) и/или тяжелая вегетативная нейропатия	Отменить применение препарата Мозетрокс

* На основании изменений дозировок на стадиях II и III исследований множественной миеломы и в постмаркетинговый период.

** Инструментальная повседневная активность включает приготовление пищи, покупки, пользование телефоном и т.д.

*** Повседневный уход за собой включает купание, одевание/раздевание, прием пищи, пользование туалетом, прием лекарственных средств, передвижение без постельного режима и т.д.

Комбинированная терапия с пегилированным липосомальным доксорубицином.

Пегилированный липосомальный доксорубицин применять в дозе 30 мг/м² на 4-й день цикла лечения препаратом Мозетрокс путем 1-часовой внутривенной инфузии после инъекции препарата Мозетрокс.

Следует применять до 8 циклов такой комбинированной терапии при условии, что заболевание не прогрессирует и пациенты хорошо переносят лечение. Пациенты, достигшие полной ремиссии, могут продолжать лечение в течение как минимум 2 циклов после достижения полного ответа, даже если это требует проведения более 8 циклов лечения. Пациенты, у которых уровни парапротеина продолжают снижаться после 8 циклов, также могут продолжать лечение, пока оно переносится и наблюдается ответ на терапию.

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Дексаметазон применять перорально в дозе 20 мг в 1-й, 2-й, 4-й, 5-й, 8-й, 9-й, 11-й и 12-й дни цикла лечения препаратом Мозетрокс.

Пациенты, у которых наблюдается ответ на лечение или стабилизация заболевания после четырёх циклов, могут продолжать лечение данной комбинацией в течение максимум четырёх дополнительных циклов. Для дополнительной информации по дексаметазону см. инструкцию по медицинскому применению данного лекарственного средства.

Рекомендации по коррекции доз комбинированной терапии пациентам с прогрессирующей множественной миеломой.

См. рекомендации по коррекции дозы препарата Мозетрокс при монотерапии, приведённые выше.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, не являющихся кандидатами на трансплантацию гематопоэтических стволовых клеток

Комбинированная терапия с мельфаланом и преднизоном.

Мозетрокс (бортезомиб) необходимо вводить внутривенно или подкожно в комбинации с пероральным мельфаланом и пероральным преднизоном в течение девяти 6-недельных циклов лечения (см. таблицу 2). В циклах 1–4 Мозетрокс вводить дважды в неделю (1-й, 4-й, 8-й, 11-й, 22-й, 25-й, 29-й и 32-й дни). В циклах 5–9 Мозетрокс вводить 1 раз в неделю (1-й, 8-й, 22-й и 29-й дни). Между введениями последовательных доз препарата Мозетрокс должно проходить не менее 72 часов.

Мельфалан и преднизон применять перорально в 1-й, 2-й, 3-й и 4-й дни первого недели каждого цикла.

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мозетрокс при комбинированном применении с мельфаланом и преднизоном

Таблица 2

Мозетрокс 2 раза в неделю (1-4 циклы)
Неделя	1								2				3	4		5			6
Мозетрокс (1,3 мг/м2)	1 день	--		--		4 день			8 день		11 день		Перерыв	22 день	25 день	29 день		32 день	Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день	2 день		3 день			4 день		--		--		Перерыв	--	--	--		--	Перерыв
Мозетрокс 1 раз в неделю (5-9 циклы)
Неделя	1									2		3		4			5		6
Мозетрокс (1,3 мг/м2)	1 день		--		--			--		8 день		Перерыв		22 день			29 день		Перерыв
M (9 мг/м2) P (60 мг/м2)	1 день		2 день		3 день			4 день		--		Перерыв		--			--		Перерыв

M − мелфалан, P − преднизон.

Рекомендации по коррекции дозировки и восстановлению комбинированной терапии мелфаланом и преднизоном.

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 70×10⁹/л и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1,0×10⁹/л,
негематологическая токсичность должна вернуться до степени 1 или исходного уровня.

Коррекция дозы при последующих циклах терапии препаратом Мозетрокс в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Таблица 3

Токсичность	Изменение дозы или прекращение лечения
Гематологическая токсичность в ходе цикла: если в предыдущем цикле развилась пролонгированная нейтропения или тромбоцитопения IV степени, либо тромбоцитопения с кровотечением	Рассмотреть возможность снижения дозы мелфалана на 25 % в следующем цикле
если количество тромбоцитов ≤ 30×10⁹/л или абсолютное количество нейтрофилов ≤ 0,75×10⁹/л в день введения препарата Мозетрокс (кроме 1-го дня)	Отложить введение дозы препарата Мозетрокс
если в цикле пропущено несколько доз препарата Мозетрокс (≥ 3 дозы при введении 2 раза в неделю или ≥ 2 дозы при введении 1 раз в неделю)	Дозу препарата Мозетрокс следует снизить на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²)
Негематологическая токсичность ≥ III степени	Лечение препаратом Мозетрокс следует отложить до уменьшения симптомов до исходного уровня или до I степени тяжести. Затем Мозетрокс можно снова вводить со снижением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). В случае невропатической боли и/или периферической нейропатии, связанной с Мозетроксом, следует приостановить и/или изменить дозу препарата Мозетрокс в соответствии с таблицей 1.

Для дополнительной информации по мелфалану и преднисону см. инструкции по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Нелеченная множественная миелома у пациентов, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (индукционная терапия)

Комбинированная терапия с дексаметазоном.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (дни 12–21). Данный 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Мозетрокс должно проходить не менее 72 часов.

Дексаметазон применять перорально в дозе 40 мг в 1-й, 2-й, 3-й, 4-й, 8-й, 9-й, 10-й и 11-й дни цикла лечения препаратом Мозетрокс.

Применять 4 цикла лечения данной комбинацией.

Комбинированная терапия с дексаметазоном и талидомидом.

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м2 площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 17-дневным перерывом (дни 12–28). Данный 4-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Мозетрокс должно проходить не менее 72 часов.

Талидомид применять перорально в дозе 50 мг в сутки в 1–14-й дни цикла; при хорошей переносимости препарата дозу следует увеличить до 100 мг в сутки в 15–28-й дни цикла; далее дозу можно увеличить до 200 мг в сутки, начиная со второго цикла (см. таблицу 4).

Применять 4 цикла лечения. Пациентам с частичным или полным ответом на лечение рекомендуется пройти дополнительно 2 цикла терапии.

Рекомендуемый режим дозирования препарата Мозетрокс при комбинированном применении с дексаметазоном и талидомидом у пациентов с нелеченной множественной миеломой, являющихся кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток

Таблица 4

Мозетрокс +Dx	Циклы 1–4
	Неделя	1		2		3
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1, 4		День 8, 11		Перерыв
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4		День 8, 9, 10, 11		-
Мозетрокс + Dx+Т	Цикл 1
	Неделя	1	2		3		4
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1, 4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (50 мг)	Ежедневно	Ежедневно		-		-
	Т (100 мг)а	-	-		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-
	Циклы 2–4b
	Мозетрокс (1,3 мг/м2)	День 1,4	День 8, 11		Перерыв		Перерыв
	Т (200 мг)а	Ежедневно	Ежедневно		Ежедневно		Ежедневно
	Dx (40 мг)	День 1, 2, 3, 4	День 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − дексаметазон; Т − талидомид.

а Дозу талидомида повысить до 100 мг с 3-й недели 1-го цикла, если переносится доза 50 мг, и до 200 мг, если переносится доза 100 мг.

b Пациентам, у которых отмечается частичный ответ после 4 циклов лечения, можно провести до 6 циклов лечения.

Рекомендации по коррекции дозы пациентам, которые являются кандидатами на трансплантацию.

Для коррекции дозы при возникновении нейропатий см. рекомендации по коррекции дозы при применении препарата Мозетрокс в качестве монотерапии.

В случае необходимости применения препарата Мозетрокс с другими химиотерапевтическими средствами информацию о коррекции дозы этих лекарственных средств при возникновении токсичности смотрите в инструкциях по применению этих лекарственных средств.

Нелеченная мантийноклеточная лимфома

Комбинированная терапия с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном (режим лечения VcR-CAP)

Рекомендуемая доза бортезомиба составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела внутривенно или подкожно 2 раза в неделю в течение 2 недель (1-й, 4-й, 8-й и 11-й дни) с последующим 10-дневным перерывом (12–21-й дни). Этот 3-недельный период считается циклом лечения. Между введениями последовательных доз препарата Мозетрокс должно проходить не менее 72 часов. Применять 6 циклов лечения. Пациентам, у которых ответ на лечение был впервые продемонстрирован в течение 6-го цикла лечения, рекомендуется получить 2 дополнительных цикла терапии.

Лекарственные средства, которые применяют путем внутривенных инфузий в 1-й день каждого 3-недельного цикла лечения препаратом Мозетрокс: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид — 750 мг/м², доксорубицин — 50 мг/м².

Преднизон применять перорально в дозе 100 мг/м² в 1, 2, 3, 4 и 5-й дни каждого цикла лечения препаратом Мозетрокс.

Рекомендации по коррекции дозы для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Перед началом нового цикла лечения:

количество тромбоцитов должно быть ≥ 100 000 кл/мкл и абсолютное количество нейтрофилов должно быть ≥ 1500 кл/мкл,
количество тромбоцитов должно быть ≥ 75 000 кл/мкл у пациентов с инфильтрацией костного мозга или секвестрацией селезёнки,
уровень гемоглобина ≥ 8 г/дл,
негематологическая токсичность вернулась до степени I или исходного уровня.

Следует приостановить лечение препаратом Мозетрокс при появлении любой негематологической токсичности ≥ степени III тяжести (за исключением нейропатии), связанной с применением препарата Мозетрокс, или гематологической токсичности ≥ степени III тяжести. Рекомендации по коррекции доз смотрите в таблице 5.

Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы гранулоцитов. Если начало нового цикла лечения было отложено несколько раз, следует рассмотреть возможность профилактического применения колониестимулирующего фактора гранулоцитов. Следует оценить необходимость переливания тромбоцитарной массы для лечения тромбоцитопении.

Коррекция дозы во время терапии для пациентов с нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Таблица 5

Токсичность	Изменение дозы или приостановление лечения
Гематологическая токсичность
Нейтропения ≥ III степени, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропения IV степени, продолжающаяся более 7 дней, количество тромбоцитов ˂ 10000 кл/мкл.	Следует приостановить лечение препаратом Мозетрокс на срок до 2 недель, пока абсолютное количество нейтрофилов не восстановится до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл. Если после этого токсичность не уменьшается (показатели крови не восстанавливаются до указанных выше значений), следует отменить применение препарата Мозетрокс. Если токсичность уменьшается (абсолютное количество нейтрофилов восстанавливается до ≥ 750 кл/мкл, а количество тромбоцитов — до ≥ 25000 кл/мкл), лечение препаратом Мозетрокс можно возобновить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²).
Если количество тромбоцитов составляет ˂ 25000 кл/мкл или абсолютное количество нейтрофилов составляет ˂ 750 кл/мкл в день применения препарата Мозетрокс (за исключением 1-го дня каждого цикла лечения).	Отложить введение дозы препарата Мозетрокс.
Негематологическая токсичность ≥ III степени, связанная с применением препарата Мозетрокс.	Лечение препаратом Мозетрокс следует приостановить до облегчения симптомов до II степени тяжести или лучше. Затем Мозетрокс можно снова вводить с уменьшением дозы на 1 уровень (с 1,3 мг/м² до 1 мг/м² или с 1 мг/м² до 0,7 мг/м²). При невропатической боли и/или периферической нейропатии, вызванной Мозетроксом, следует удерживать и/или изменять дозу Мозетрокс, как указано в таблице 1.

Если Мозетрокс применяется в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами, см. инструкции по применению этих лекарственных средств относительно информации о коррекции дозы этих средств при возникновении токсичности.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.

В настоящее время нет данных, указывающих на необходимость коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.

Исследований применения препарата Мозетрокс пациентам пожилого возраста с нелеченной множественной миеломой, которые являются кандидатами для проведения лечения высокодозовой химиотерапией с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, не проводилось. Поэтому нельзя дать рекомендаций относительно коррекции дозы для этой группы пациентов.

В исследовании применения препарата Мозетрокс пациентам с нелеченной мантийноклеточной лимфомой возрастной диапазон 42,9 % пациентов составлял 65–74 года и 10,4 % — ≥ 75 лет. Пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили лечение в обеих группах (режимы VcR-CAP и R-CHOP).

Пациенты с нарушениями функций печени.

Пациентам с легкими нарушениями функций печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функций печени следует начинать лечение препаратом Мозетрокс с дозы 0,7 мг/м² в течение первого цикла лечения с последующим постепенным увеличением дозы до 1,0 мг/м² или уменьшением дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Рекомендации по изменению начальных доз препарата Мозетрокс пациентам с нарушениями функции печени

Таблица 6

Степень нарушения функций печени*	Уровень билирубина	Уровни АСТ	Коррекция начальной дозы
Легкая	≤ 1,0 х НВ	> НВ	Не требуется
Легкая	> 1,0х – 1,5х НВ	Любые	Не требуется
Умеренная	> 1,5х–3х НВ	Любые	Снижение дозы препарата Мозетрокс до 0,7 мг/м² в первом цикле лечения. Последующее увеличение дозы до 1,0 мг/м² или снижение дозы до 0,5 мг/м² в зависимости от переносимости препарата.
Тяжелая	> 3х НВ	Любые

АСТ – аспартатаминотрансфераза; ВГН – верхняя граница нормы.

* На основании классификации Рабочей группы по дисфункции органов Национального института рака степени тяжести нарушения функции печени (лёгкая, умеренная и тяжёлая).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Почечная недостаточность лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина > 20 мл/мин/1,73 м²) не влияет на фармакокинетику бортезомиба, поэтому коррекция дозы не требуется для этой группы пациентов. Неизвестно, влияет ли тяжёлая степень почечной недостаточности на фармакокинетику бортезомиба (клиренс креатинина < 20 мл/мин/1,73 м²). Поскольку диализ может снизить концентрацию бортезомиба, препарат следует вводить после процедуры диализа.

Способ применения.

1 мг лиофилизата для раствора для инъекций предназначен для внутривенного введения.

3,5 мг лиофилизата для раствора для инъекций предназначены для внутривенного или подкожного введения.

Случайные внутримозговые введения препарата приводили к летальному исходу.

Внутривенное введение

Раствор непосредственно после приготовления вводить путём 3–5-секундной внутривенной болюсной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который после инъекции следует промыть 0,9 % раствором натрия хлорида для инъекций. Между введениями последовательных доз бортезомиба должно проходить не менее 72 часов.

Подкожные инъекции

Восстановленный раствор бортезомиба (3,5 мг) вводить подкожно в область бедра (левого или правого) или живота (левой или правой части). Раствор следует вводить подкожно под углом 45–90°. При проведении последующих инъекций места инъекций следует менять.

При возникновении местных реакций в области подкожной инъекции бортезомиба рекомендуется вводить подкожно менее концентрированный раствор бортезомиба (3,5 мг бортезомиба следует восстанавливать до концентрации 1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенные инъекции.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Мозетрокс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных, доступных на данный момент, недостаточно, чтобы сформулировать рекомендации по дозировке для детей.

Передозировка.

У пациентов превышение рекомендованной дозы более чем вдвое сопровождалось острым снижением артериального давления и тромбоцитопенией с летальным исходом.

Специфический антидот к бортезомибу неизвестен. В случае передозировки рекомендуется тщательно контролировать показатели гемодинамики (инфузионная терапия, вазопрессорные и/или инотропные препараты) и температуру тела.

Побочные реакции.

Среди тяжелых побочных реакций при лечении препаратом Мозетрокс редко сообщали о остановке сердца, синдроме лизиса опухоли, легочной гипертензии, синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), острых диффузных инфильтративных легочных расстройствах и редко — о вегетативной нейропатии. Наиболее частыми побочными реакциями при лечении препаратом Мозетрокс являются тошнота, диарея, запор, рвота, слабость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (включая сенсорную), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий лишай и миалгия.

Множественная миелома.

Побочные реакции, приведенные в таблице 7, считаются потенциально связанными с применением бортезомиба. Эти побочные реакции основаны на сгруппированных данных, полученных от 5476 пациентов, из которых 3996 пациентам применяли бортезомиб в дозе 1,3 мг/м². В целом бортезомиб применяли для лечения множественной миеломы у 3974 пациентов.

Побочные реакции сгруппированы по органо-системным классам и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (нельзя определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания проявлений. Также включены побочные реакции, которые не наблюдались в ходе клинических исследований, но о которых сообщали в постмаркетинговый период.

Таблица 7

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Часто	Опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с осложнениями со стороны глаз), пневмония, простой герпес, грибковая инфекция*
	Нечасто	Инфекции, бактериальные инфекции, вирусные инфекции, сепсис (включая септический шок), бронхопневмония, герпесвирусная инфекция, герпетический менингоэнцефалит#, бактериемия (включая стафилококковую), ячмень, грипп, воспаление подкожной клетчатки, инфекции, связанные с устройством введения, инфекции кожи, ушные инфекции, стафилококковая инфекция, зубная инфекция
	Редко	Менингит (включая бактериальный), вирусная инфекция Эпштейна-Барр, генитальный герпес, тонзиллит, мастоидит, поствирусный синдром усталости
Доброкачественные новообразования, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Редко	Злокачественная опухоль, плазмоцитарная лейкемия, почечно-клеточная карцинома, опухолевое разрастание, микозоидный микоз, доброкачественное новообразование*
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, нейтропения, анемия*
	Часто	Лейкопения, лимфопения
	Нечасто	Панцитопения, фебрильная нейтропения, коагулопатия, лейкоцитоз*, лимфаденопатия, гемолитическая анемия#
	Редко	Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, тромбоцитоз*, синдром повышенной вязкости крови, тромбоцитопатия, тромбоцитопеническая пурпура, другие болезни крови и кроветворных органов, геморрагический диатез, лимфоцитарная инфильтрация
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Ангионевротический отек#, гиперчувствительность*
Со стороны иммунной системы	Редко	Анафилактический шок, амилоидоз, иммунокомплекс-опосредованные реакции III типа
Со стороны эндокринной системы	Нечасто	Синдром Кушинга, гипертиреоз, нарушение секреции антидиуретического гормона
Со стороны эндокринной системы	Редко	Гипотиреоз
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Обезвоживание, гипокалиемия, гипонатриемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипокальциемия, нарушение уровня ферментов*
	Нечасто	Синдром лизиса опухоли, ухудшение состояния пациентаª, гипомагниемия, гипофосфатемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, нарушение уровня мочевой кислоты, сахарный диабет, задержка жидкости
	Редко	Гипермагниемия, ацидоз, нарушение электролитного баланса, гиперволемия, гипохлоремия, гиповолемия, гиперхлоремия, гиперфосфатемия*, метаболические расстройства, недостаточность витаминов группы В, недостаточность витамина В12, подагра, увеличение аппетита, непереносимость алкоголя
Со стороны психики	Часто	Расстройства настроения, тревожное расстройство, нарушения сна*
	Нечасто	Психическое расстройство, галлюцинации, психотическое расстройство, спутанность сознания, возбуждение
	Редко	Суицидальные мысли*, расстройство адаптации, делирий, снижение либидо
Со стороны нервной системы	Очень часто	Невропатии, периферическая сенсорная невропатия, дизестезия, невралгия*
	Часто	Моторная невропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), головокружение, дисгевзия, летаргия, головная боль
	Нечасто	Тремор, сенсорно-моторная периферическая невропатия, дискинезия, нарушение координации и равновесия, потеря памяти (без деменции), энцефалопатия, синдром обратимой задней энцефалопатии#, нейротоксичность, судорожные расстройства, постгерпетическая невралгия, расстройства речи, синдром беспокойных ног, мигрень, ишиас, нарушения внимания, нарушение рефлексов*, паросмия
	Редко	Кровоизлияние в мозг, внутричерепное кровоизлияние (в т.ч. субарахноидальное), отек мозга, транзиторная ишемическая атака, кома, нарушение вегетативной нервной системы, вегетативная невропатия, паралич черепно-мозгового нерва, паралич, парез*, пресинкопе, синдром поражения ствола головного мозга, цереброваскулярное расстройство, поражение нервных корешков, психомоторная гиперактивность, сдавление спинного мозга, другие когнитивные расстройства, моторные дисфункции, другие расстройства нервной системы, радикулит, слюнотечение, гипотония
Со стороны органов зрения	Часто	Отек глаз, нарушение зрения, конъюнктивит*
	Нечасто	Кровотечения в глазах, инфекции век, воспаление глаз, диплопия, сухость глаз, раздражение глаз*, боль в глазах, повышенное слезотечение, выделения из глаз
	Редко	Повреждение роговицы, экзофтальм, ретинит, скотома, другие болезни глаз (и век), приобретенный дакриоаденит, фотофобия, фотопсия, невропатия зрительного нерва#, различные степени ухудшения зрения (до слепоты)
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Вертиго*
	Нечасто	Дизакузия (в т.ч. тиннит), снижение слуха (до глухоты), дискомфорт в ушах
	Редко	Кровотечение из уха, вестибулярный нейронит, другие заболевания уха
Со стороны сердца	Нечасто	Тампонада сердца#, кардиопульмональный шок, фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), аритмия, тахикардия, ощущение сердцебиения, стенокардия, перикардит (в т.ч. перикардиальный экссудат), кардиомиопатия, дисфункция желудочков, брадикардия
Со стороны сердца	Редко	Трепетание предсердий, инфаркт миокарда, атриовентрикулярная блокада, сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок), трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, нарушение клапанов сердца*, недостаточность коронарной артерии, остановка синусового узла
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипотензия, ортостатическая гипотензия, гипертензия
	Нечасто	Нарушение мозгового кровообращения#, тромбоз глубоких вен, кровотечение, тромбофлебит (в т.ч. поверхностный), сосудистый коллапс (в т.ч. гиповолемический шок), флебит, приливы, гематома (в т.ч. парафреничная), нарушение периферического кровообращения, васкулит, гиперемия (включая глазную)
	Редко	Эмболия периферических сосудов, лимфатический отек, бледность, эритромелалгия, расширение сосудов, обесцвечивание сосудов, венозная недостаточность
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, носовое кровотечение, инфекции нижних/верхних дыхательных путей, кашель*
	Нечасто	Легочная эмболия, плевральный выпот, отек легких (включая острый), легочный внутрисосудистый кровоизлияние#, бронхоспазм, хроническая обструктивная болезнь легких, гипоксемия, ухудшение проходимости дыхательных путей, гипоксия, плеврит, икота, ринорея, дисфония, свистящее дыхание
	Редко	Легочная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром, апноэ, пневмоторакс, коллапс легкого, легочная гипертензия, кровохарканье, гипервентиляция легких, ортопноэ, пневмонит, респираторный алкалоз, тахипноэ, фиброз легких, бронхиальные расстройства, гипокапния, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, ощущение сдавления в горле, сухость в горле, увеличение секреции верхних дыхательных путей, раздражение горла, кашлевой синдром верхних дыхательных путей
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), диспепсия, стоматит, вздутие живота, боль в ротоглотке, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*, метеоризм
	Нечасто	Панкреатит (в т.ч. хронический), рвота кровью, отек губ, непроходимость желудочно-кишечного тракта (в т.ч. непроходимость тонкого кишечника, илеус), дискомфорт в животе, язвы в полости рта, энтерит, гастрит, кровотечение из десен, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile), ишемический колит#, воспаление желудочно-кишечного тракта, дисфагия, синдром раздраженного кишечника, другие желудочно-кишечные расстройства, налет на языке, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта, заболевания слюнных желез*
	Редко	Острый панкреатит, перитонит, отек языка, асцит, эзофагит, хейлит, недержание кала, атония сфинктера прямой кишки, фекалома, желудочно-кишечные язвы и перфорации, гипертрофия десен, мегаколон, ректальные выделения, образование пузырьков в ротоглотке*, боль в губах, пародонтит, анальная трещина, изменение ритма дефекации, прокталгия, аномальные испражнения
Со стороны печеночно-желчной системы	Часто	Нарушение уровней печеночных ферментов*
	Нечасто	Гепатотоксичность (в т.ч. расстройства печени), гепатит*, холестаз
	Редко	Печеночная недостаточность, гепатомегалия, синдром Бадда–Киари, цитомегаловирусный гепатит, печеночное кровоизлияние, желчнокаменная болезнь
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Высыпания, зуд, эритема, сухость кожи
	Нечасто	Многоформная эритема, крапивница, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, токсические высыпания, токсический эпидермальный некролиз#, синдром Стивенса–Джонсона#, дерматит, заболевания волос, петехии, экхимоз, раздражение кожи, пурпура, уплотнение кожи, псориаз, гипергидроз, ночное потоотделение, пролежни#, акне, пузыри, нарушение пигментации кожи
	Редко	Кожные реакции, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, подкожное кровоизлияние, сетчатое ливедо, индуратация кожи, папулы, реакции фоточувствительности, себорея, холодный пот, другие расстройства кожи, эритроз, язвы кожи, заболевания ногтей
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Очень часто	Боль в мышцах и костях*
	Часто	Мышечные спазмы*, боль в конечностях, мышечная слабость
	Нечасто	Подергивания мышц, отек суставов, артрит, скованность суставов, миопатии, ощущение тяжести
	Редко	Рабдомиолиз, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, фистула, суставной выпот, боль в челюсти, заболевания костей, инфекции и воспаления мышечно-скелетной системы и соединительной ткани*, синовиальная киста
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Почечная недостаточность*
	Нечасто	Острая почечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, инфекции мочевыводящих путей, признаки и симптомы расстройств мочевыводящих путей, гематурия, задержка мочи, нарушения мочеиспускания, протеинурия, азотемия, олигурия, полакиурия
	Редко	Раздражение мочевого пузыря
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто	Вагинальное кровотечение, генитальная боль*, эректильная дисфункция
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Редко	Расстройства яичек*, простатит, расстройства молочных желез у женщин, чувствительность придатков яичек, воспаление придатков яичек, боль в области таза, язвы вульвы
Врожденные, семейные и генетические расстройства	Редко	Аплазия, мальформации желудочно-кишечного тракта, ихтиоз
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомление, астения
	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, боль, жар
	Нечасто	Нарушение общего физического состояния, отек лица, реакции в месте инъекции, заболевания слизистых оболочек, боль в груди, нарушение походки, ощущение холода, экстравазация, осложнения, связанные с установкой катетера, ощущение жажды, дискомфорт в груди, ощущение изменения температуры тела, боль, связанная с инъекцией*
	Редко	Летальный исход (включая внезапный), полиорганная недостаточность, кровотечения в месте введения, грыжа (в т.ч. пищеводная), ухудшение заживления, воспаление, флебит в месте инъекции, болезненность, язва, раздражение, некардиальная боль за грудиной, боль в месте введения катетера, ощущение инородного тела
Изменения лабораторных показателей	Часто	Снижение массы тела
	Нечасто	Гипербилирубинемия, отклонение уровня белков от нормы, увеличение массы тела, отклонение в анализе крови*, повышение уровня С-реактивного белка
	Редко	Отклонение от нормы газов крови, отклонение на электрокардиограмме (в т.ч. удлинение интервала QT), отклонение от нормы международного нормализованного отношения, повышение кислотности желудка, повышение степени агрегации тромбоцитов, повышение уровня тропонина I, идентификация вирусов в серологических реакциях, отклонение в анализе мочи*
Процедурные осложнения	Нечасто	Падение, спутанность сознания
Процедурные осложнения	Редко	Трансфузионные реакции, переломы, дрожь, повреждение лица, повреждение суставов, ожоги, разрыв кожи, процедурная боль, лучевые поражения
Хирургические и медицинские процедуры	Редко	Активация макрофагов

* Группирование более одного термина MedDRA.

Из постмаркетинговых источников.

ª Ухудшение состояния пациента – общий термин, определяемый как потеря массы тела более чем на 5 %, снижение аппетита, плохое питание и отсутствие физической активности, часто ассоциируется с обезвоживанием, депрессией, иммунной дисфункцией и низким уровнем холестерина. Ухудшение состояния пациента не является отдельным заболеванием или синдромом; скорее, это неспецифические проявления основного физического, умственного или психосоциального состояния.

Мантийноклеточная лимфома.

Профиль безопасности применения бортезомиба у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 мг/м² в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP), и у 242 пациентов, получавших ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон (R-CHOP), в целом был схожим с профилем безопасности у пациентов с множественной миеломой; основные различия указаны ниже. Дополнительными побочными реакциями, наблюдавшимися при применении бортезомиба в составе комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вируса гепатита В (˂ 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Схожая частота случаев в обеих группах лечения указывает на то, что связь этих побочных реакций не ограничивается только бортезомибом. Применение бортезомиба у пациентов с мантийноклеточной лимфомой сопровождалось частотой гематологических побочных реакций (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферической сенсорной нейропатии, артериальной гипертензии, лихорадки, пневмонии, стоматита и заболеваний волос ≥ 5 % выше по сравнению с применением у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции с частотой ≥ 1 %, с такой же или более высокой частотой в группе лечения по схеме VcR-CAP, которые, возможно или вероятно, были связаны с лекарственными средствами, входящими в состав комбинированной терапии по схеме VcR-CAP, приведены в таблице 8. Также приведены побочные реакции, наблюдавшиеся в группе лечения по схеме VcR-CAP и, по оценке исследователей, возможно или вероятно связанные с бортезомибом, на основании опыта применения при исследованиях у пациентов с множественной миеломой.

Побочные реакции сгруппированы по системам органов и частоте возникновения. Частота определялась как: очень часто (>1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), нечасто (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции перечислены в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 8

Системы органов	Частота	Побочная реакция
Инфекции и инвазии	Очень часто	Пневмония*
	Часто	Сепсис (включая септический шок), опоясывающий лишай (включая диссеминированный и с глазными осложнениями), герпесвирусная инфекция, бактериальные инфекции, инфекции верхних/нижних дыхательных путей, грибковая инфекция, простой герпес
	Не часто	Гепатит В, инфекции*, бронхопневмония
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, анемия, лимфопения*
Со стороны крови и лимфатической системы	Не часто	Панцитопения*
Со стороны иммунной системы	Часто	Повышенная чувствительность*
Со стороны иммунной системы	Не часто	Анафилактическая реакция
Метаболические нарушения	Очень часто	Снижение аппетита
	Часто	Гипокалиемия, нарушение уровня глюкозы в крови, гипонатриемия, сахарный диабет, задержка жидкости
	Не часто	Синдром лизиса опухоли
Со стороны психики	Часто	Нарушения сна*
Со стороны нервной системы	Очень часто	Периферическая сенсорная нейропатия, дизестезия, невралгия
	Часто	Нейропатии, двигательная нейропатия, потеря сознания (в т.ч. синкопе), энцефалопатия, сенсорно-двигательная периферическая нейропатия, головокружение, дисгевзия*, вегетативная нейропатия
	Не часто	Нарушения вегетативной нервной системы
Со стороны органов зрения	Часто	Нарушения зрения*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Часто	Дизакузия (в т.ч. тиннитус)*
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Не часто	Вертиго*, снижение слуха (до глухоты)
Со стороны сердца	Часто	Фибрилляция сердца (в т.ч. предсердий), аритмия, сердечная недостаточность (в т. ч. левого и правого желудочков), ишемия миокарда, дисфункция желудочков*
Со стороны сердца	Не часто	Сердечно-сосудистые расстройства (в т.ч. кардиогенный шок)
Со стороны сосудистой системы	Часто	Гипертензия, гипотензия, ортостатическая гипотензия
Со стороны дыхательной системы	Часто	Одышка, кашель, икота
Со стороны дыхательной системы	Не часто	Острый респираторный дистресс-синдром, легочная эмболия, пневмонит, легочная гипертензия, отек легких (включая острый)
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота и рвота, диарея, стоматит*, запор
	Часто	Желудочно-кишечное кровотечение (в т.ч. слизистых оболочек), вздутие живота, диспепсия, орофарингеальная боль, гастрит, язвы в полости рта, дискомфорт в животе, дисфагия, воспаление желудочно-кишечного тракта, боль в животе (в т.ч. желудочно-кишечная и боль в области селезенки), заболевания полости рта*
	Не часто	Колит (в т.ч. вызванный Clostridium difficile )*
Со стороны гепатобилиарной системы	Часто	Гепатотоксичность (в т.ч. нарушения функции печени)
Со стороны гепатобилиарной системы	Не часто	Печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Очень часто	Заболевания волос*
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Зуд, дерматит, высыпания*
Со стороны опорно-двигательного аппарата	Часто	Мышечные спазмы, боль в мышцах и костях, боль в конечностях
Со стороны почек и мочевыделительной системы	Часто	Инфекции мочевыводящих путей*
Общие осложнения и реакции в месте введения	Очень часто	Лихорадка*, утомляемость, астения
Общие осложнения и реакции в месте введения	Часто	Отеки (в т.ч. периферические), озноб, реакции в месте инъекции, жар
Изменения лабораторных показателей	Часто	Гипербилирубинемия, отклонения уровня белков от нормы, снижение массы тела, увеличение массы тела

* Группирование более одного термина MedDRA.

Описание отдельных побочных реакций.

Реактивация вируса Herpes zoster

Множественная миелома.

Противовирусную профилактику проводили 26 % пациентов, получавших комбинацию бортезомиба с мелфаланом и преднизоном. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 17 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Мелкоклеточная лимфома.

Противовирусную профилактику проводили 57 % пациентов, получавших бортезомиб в составе комбинированной терапии по схеме VcR-CAP. Опоясывающий лишай в этой группе наблюдался у 10,7 % пациентов, не получавших противовирусные средства, по сравнению с 3,6 % пациентов, получавших противовирусные средства.

Реактивация и инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ)

Мелкоклеточная лимфома.

Сообщалось о случаях инфекции гепатитом В со смертельным исходом у 0,8 % пациентов (n=2) в группе, получавшей лечение по схеме R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон), и у 0,4 % пациентов (n=1), получавших бортезомиб в составе комбинированного лечения по схеме VcR-CAP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон). Общая частота случаев гепатита В была схожей в обеих группах лечения (0,8 % в группе VcR-CAP против 1,2 % в группе R-CHOP).

Периферическая нейропатия при комбинированном лечении

Множественная миелома.

В ходе исследований, в которых бортезомиб применяли как индукционное лечение в комбинации с дексаметазоном (исследование IFM-2005-01) и дексаметазоном-таллидомидом (исследование MMY-3010), наблюдалась периферическая нейропатия (см. таблицу 9).

Частота возникновения периферической нейропатии (ПН) в течение индукционного лечения по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН

Таблица 9

Показатели периферической нейропатии	IFM-2005-01		MMY-3010
Показатели периферической нейропатии	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	3	15	12	45
≥ II степени ПН	1	10	2	31
≥ III степени ПН	˂1	5	0	5
Прерывание лечения из-за ПН (%)	˂1	2	1	5

VDDx – винкристин, доксорубицин, дексаметазон; VcDx – бортезомиб, дексаметазон; TDx – талидомид, дексаметазон; VcTDx – бортезомиб, талидомид, дексаметазон.

Периферическая нейропатия включает периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию и полинейропатию.

Мантлеклеточная лимфома.

Частота случаев периферической нейропатии, наблюдавшихся во время исследования применения бортезомиба в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднисоном, приведена в таблице 10.

Частота случаев периферической нейропатии (ПН) в исследовании применения бортезомиба у пациентов с мантлеклеточной лимфомой по степеням токсичности и необходимости прерывания лечения из-за ПН.

Таблица 10

Показатели периферической нейропатии	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Частота ПН (%)
Все степени ПН	30	29
≥ II степени ПН	18	9
≥ III степени ПН	8	4
Прерывание лечения из-за ПН (%)	2	˂1

VcR-CAP – бортезомиб, ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин и преднизон; R-CHOP – ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.

Периферическая нейропатия включает: периферическую сенсорную нейропатию, периферическую нейропатию, периферическую моторную нейропатию и периферическую сенсомоторную нейропатию.

Пациенты пожилого возраста с mantle cell-лимфомой

В группе лечения по схеме VcR-CAP возраст 42,9 % пациентов составлял 65–74 года, а 10,4 % — ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте 75 лет и старше хуже переносили применение обеих схем лечения, частота серьезных побочных реакций составляла 68 % в группе VcR-CAP по сравнению с 48 % в группе R-CHOP.

Известные различия профиля безопасности бортезомиба при внутривенном и подкожном применении

В ходе исследования III фазы у пациентов, которым бортезомиб вводился подкожно, частота побочных реакций III степени токсичности или выше, связанных с лечением, была на 13 % ниже по сравнению с пациентами, которым бортезомиб вводился внутривенно, а также на 5 % ниже была частота прерывания лечения бортезомибом. Общая частота диареи, боли в нижней части живота, абдоминальной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических нейропатий была на 12–15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Также частота возникновения периферических нейропатий III степени или выше была ниже на 10 %, а частота прерывания терапии из-за периферической нейропатии — на 8 %.

У 6 % пациентов возникали реакции в месте подкожного введения, преимущественно покраснение. В среднем проявления исчезали в течение 6 дней, коррекция дозы была необходима у 2 пациентов. У двух пациентов (1 %) были серьезные реакции: 1 случай зуда и 1 случай покраснения.

Частота летальных случаев в ходе лечения составляла 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота летальности от прогрессирования заболевания в группе подкожного введения составляла 18 % и 9 % в группе внутривенного введения.

Повторное лечение пациентов с рецидивом множественной миеломы

В исследовании применения бортезомиба в качестве повторного лечения с участием 130 пациентов с рецидивом множественной миеломы, у которых ранее отмечался по меньшей мере частичный ответ на лечение, включавшее бортезомиб, побочные реакции всех степеней тяжести, возникавшие по меньшей мере у 25 % пациентов, преимущественно включали тромбоцитопению (55 %), нейропатию (40 %), анемию (37 %), диарею (35 %) и запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и периферическая нейропатия ≥ III степени наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор сохраняет физико-химическую стабильность в течение 8 часов при температуре 25 °С при хранении в оригинальном флаконе и/или шприце. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно, за исключением случаев, когда восстановление раствора проводилось в асептических условиях. Если препарат не был использован сразу, ответственность за время и условия его хранения несет пользователь.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 1 флакону с лиофилизатом в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РЕЛАЙНС ЛАЙФ САЙНСЕС ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ПЛАТФОРМА 6, R-282, ТТС ЗОНА MIDC, ДХИРУБХАЙ АМБАНИ ЛАЙФ САЙНСЕС СЕНТР, ТАНЕ БЕЛАПУР РОУД, НАВИ МУМБАЙ, МАХАРАШТРА 400701, ИНДИЯ

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Заявитель.

М.БИОТЕК Лимитед

M.BIOTECH LimiteD

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77-79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom