INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MOZETROX (MOZETROX)

Composición:

Principio activo: bortezomib;

1 vial contiene 1,0 mg o 3,5 mg de bortezomib;

Excipiente: manitol (E 421).

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.

Características fisicoquímicas principales: polvo o masa liofilizada de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Código ATC L01X X32.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción. El bortezomib es un inhibidor de las proteasomas que suprime la actividad semejante a la quimotripsina del proteasoma 26S en células de mamíferos. El proteasoma 26S es un complejo proteico grande que participa en la degradación de proteínas clave. Esta vía desempeña un papel fundamental en la regulación del recambio de proteínas específicas, manteniendo así la homeostasis celular. La inhibición del proteasoma 26S provoca la supresión de la proteólisis y una cascada de reacciones que conducen al apoptosis.

El bortezomib es altamente selectivo frente al proteasoma. A una concentración de 10 µM, el bortezomib no inhibe ninguno de los numerosos receptores y proteasas evaluados y es más de 1500 veces más selectivo para el proteasoma que para otras enzimas. La cinética de inhibición del proteasoma se calculó in vitro; el bortezomib se disoció del proteasoma con una t½ de 20 minutos, demostrando así que la inhibición del proteasoma por bortezomib es reversible. Al inhibir el proteasoma, el bortezomib afecta a las células cancerosas por múltiples vías, incluyendo, aunque sin limitarse a ello, la alteración de proteínas reguladoras que controlan el ciclo celular y la activación del factor nuclear NF-kB. La inhibición del proteasoma conduce a la detención del ciclo celular y al apoptosis. NF-kB es un factor de transcripción cuya activación es necesaria para muchos aspectos del desarrollo tumoral, incluyendo el crecimiento y la supervivencia celular, la angiogénesis, la interacción célula-célula y la metástasis. En el mieloma múltiple, el bortezomib afecta la capacidad de las células de mieloma para interactuar con el microentorno de la médula ósea.

Los estudios experimentales han demostrado que el bortezomib es citotóxico para muchos tipos de células cancerosas y que las células tumorales son más sensibles al apoptosis inducido por bortezomib que las células normales. In vivo, el bortezomib provoca una desaceleración del crecimiento de múltiples tumores humanos experimentales, incluido el mieloma múltiple.

Los datos de estudios sobre el efecto del bortezomib in vitro, ex vivo y en modelos animales indican que aumenta la diferenciación y la actividad de los osteoblastos y suprime la función de los osteoclastos. Estos efectos se han observado en pacientes con mieloma múltiple que también padecían enfermedad osteolítica en estadio avanzado y que recibieron tratamiento con bortezomib.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intravenosa en bolo de dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m² en 11 pacientes con mieloma múltiple y aclaramiento de creatinina superior a 50 ml/min, la concentración máxima media en plasma tras la primera dosis de bortezomib fue de 57 y 112 ng/ml, respectivamente. Tras dosis posteriores, la concentración máxima media de bortezomib en plasma osciló entre 67 y 106 ng/ml para la dosis de 1,0 mg/m² y entre 89 y 120 ng/ml para la dosis de 1,3 mg/m².

Tras la administración intravenosa en bolo o subcutánea a dosis de 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple (n=14 en el grupo intravenoso y n=17 en el grupo subcutáneo), la exposición sistémica total tras dosis repetidas (AUClast) fue equivalente entre la vía subcutánea e intravenosa. La Cmax tras la administración subcutánea (20,4 ng/ml) fue menor que tras la administración intravenosa (223 ng/ml). La relación geométrica media del AUClast fue de 0,99 y el intervalo de confianza del 90 % fue de 80,18–122,80 %.

Disposición. El volumen medio de distribución (Vd) del bortezomib oscila entre 1659 y 3294 litros tras administración única o múltiple de 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² en pacientes con mieloma múltiple. Esto indica que el bortezomib se distribuye ampliamente en los tejidos periféricos. A concentraciones de bortezomib entre 0,01 y 1,0 µg/ml, la unión del fármaco a las proteínas plasmáticas es del 83 %. La fracción de bortezomib unida a proteínas plasmáticas no depende de la concentración.

Metabolismo. In vitro, el metabolismo del bortezomib se realiza principalmente por enzimas del citocromo P450, específicamente CYP3A4, CYP2C19 y CYP1A2. La vía principal del metabolismo es la deboronación, que produce dos metabolitos, los cuales posteriormente se hidroxilan a otros metabolitos. Los metabolitos deboronados del bortezomib son inactivos como inhibidores del proteasoma 26S.

Eliminación. La semivida media (t½) del bortezomib tras administraciones múltiples oscila entre 40 y 193 horas. El bortezomib se elimina más rápidamente tras la primera dosis en comparación con dosis posteriores. El aclaramiento sistémico total medio fue de 102 y 112 l/h tras la primera dosis de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente, y osciló entre 15 y 32 l/h y entre 18 y 32 l/h tras dosis posteriores de 1,0 mg/m² y 1,3 mg/m², respectivamente.

Grupos especiales de pacientes.

Alteraciones hepáticas. El impacto de las alteraciones hepáticas sobre la farmacocinética del bortezomib se evaluó en un estudio de Fase I durante el primer ciclo de tratamiento con 60 pacientes, principalmente con tumores sólidos y con diversos grados de alteración hepática; las dosis de bortezomib variaron entre 0,5 y 1,3 mg/m².

Un grado leve de alteración hepática no modificó el AUC del bortezomib en comparación con pacientes con función hepática normal. Los valores medios del AUC del bortezomib aumentaron aproximadamente un 60 % en pacientes con alteraciones hepáticas de grado moderado y grave. Para estos pacientes se recomienda ajustar la dosis y realizar un seguimiento cuidadoso durante el tratamiento.

Alteraciones renales. Se realizaron estudios farmacocinéticos en pacientes con diferentes grados de función renal, clasificados según el aclaramiento de creatinina (CrCL) en los siguientes grupos: normal (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), leve (CrCL=40–59 ml/min/1,73m², n=10), moderada (CrCL=20–39 ml/min/1,73m², n=9) y grave (CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3). También se incluyeron pacientes en diálisis que recibieron la dosis tras la diálisis (n=8). A los pacientes se les administró bortezomib intravenoso en dosis de 0,7–1,3 mg/m² dos veces por semana. La exposición al bortezomib (dosis estandarizada de AUC y Cmax) fue comparable en todos los grupos.

Edad. Los parámetros farmacocinéticos del bortezomib se determinaron tras la administración de bortezomib dos veces por semana mediante inyecciones intravenosas en bolo a dosis de 1,3 mg/m² en 104 pacientes pediátricos (2–16 años) con leucemia linfoblástica aguda o leucemia mieloide aguda. Según los datos del análisis farmacocinético poblacional, los valores de aclaramiento del bortezomib aumentan con el incremento del área de superficie corporal. El aclaramiento geométrico medio (%CV) fue de 7,79 (25 %) l/h/m², el volumen de distribución en estado de equilibrio fue de 834 (39 %) l/m² y la semivida fue de 100 (44 %) horas. Tras ajustar por el área de superficie corporal, otros parámetros demográficos como la edad, el peso corporal y el sexo no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el aclaramiento del bortezomib. Los valores del aclaramiento del bortezomib en niños, ajustados por el área de superficie corporal, fueron comparables a los observados en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con melfalan y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y para los que no se puede realizar quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (tratamiento de primera línea).

Tratamiento del mieloma múltiple progresivo, como monoterapia o en combinación con doxorrubicina liposomal pegilada o dexametasona, en pacientes que han recibido al menos una línea de tratamiento y que han sido sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas o que no son candidatos al trasplante (tratamiento de segunda línea).

Tratamiento del mieloma múltiple, en combinación con dexametasona o con dexametasona y talidomida, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que son candidatos a quimioterapia de alta dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción).

Tratamiento del linfoma de células del manto, en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona, en pacientes que no han recibido tratamiento previo y que no son candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al bortezomib, al boro o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Enfermedades pulmonares difusas infiltrativas agudas o enfermedades pericárdicas agudas.

Cuando se utilice el medicamento Mozetrox en combinación con otros medicamentos, véanse las instrucciones de uso médico de dichos medicamentos respecto a contraindicaciones adicionales.

Precauciones especiales de seguridad.

Advertencias generales. Mozetrox es un medicamento citotóxico. Por tanto, debe tenerse precaución al manipularlo y administrarlo. Se recomienda el uso de guantes y ropa protectora para prevenir el contacto con la piel.

Debe observarse rigurosamente la técnica aséptica adecuada al manipular el medicamento Mozetrox, ya que el producto no contiene conservantes.

Se han notificado casos fatales por administración intratecal accidental de bortezomib. El bortezomib 1 mg debe administrarse únicamente por vía intravenosa; el de 3,5 mg, por vía intravenosa o subcutánea. EL BORTEZOMIB NO DEBE ADMINISTRARSE POR VÍA INTRATECAL.

Instrucciones para la preparación de la solución. La preparación de la solución debe realizarse únicamente por personal médico cualificado.

Para administración intravenosa, antes de la administración, el contenido del frasco se debe disolver en 1 ml (para la dosis de 1 mg) o en 3,5 ml (para la dosis de 3,5 mg) de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. La disolución del polvo liofilizado se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 1 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su color incoloro. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.

Para administración subcutánea, antes de la administración, el contenido de cada frasco (3,5 mg) debe disolverse en 1,4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 %. La disolución se completa en menos de 2 minutos. Tras la disolución, 1 ml de solución contiene 2,5 mg de bortezomib. La solución obtenida debe ser transparente e incolora, con un pH entre 4 y 7. La solución preparada debe examinarse visualmente antes de su uso para verificar la ausencia de partículas y su color incoloro. Si están presentes partículas o ha cambiado el color, no debe utilizarse la solución.

Procedimiento adecuado de eliminación. Solo para uso único. El medicamento no utilizado o los residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Estudios in vitro han demostrado que el bortezomib es un inhibidor débil de las isoformas del citocromo P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Dado que CYP2D6 tiene poca influencia sobre el metabolismo del bortezomib, no se espera que los metabolizadores lentos de esta enzima presenten cambios en la distribución general del fármaco.

Un estudio de interacción medicamentosa que evaluó el efecto de la ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) mostró un aumento medio del AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 a 1,772]), basado en datos de 12 pacientes. Por tanto, se recomienda una monitorización cuidadosa de los pacientes que reciben bortezomib simultáneamente con inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol o ritonavir).

Un estudio sobre el efecto del omeprazol, un inhibidor potente de CYP2C19, sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) no mostró un impacto significativo sobre la farmacocinética del bortezomib en 17 pacientes participantes en el estudio.

En un estudio sobre el efecto de la rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, con participación de 6 pacientes, se observó una reducción media del AUC del bortezomib (tras administración intravenosa) del 45 %. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de bortezomib con inductores potentes de CYP3A4 (como rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital y extracto de hipérico), ya que la eficacia del bortezomib podría reducirse.

En el mismo estudio, la dexametasona, un inductor débil de CYP3A4, no alteró significativamente la farmacocinética del bortezomib según los datos obtenidos de 7 pacientes.

Un estudio de interacción medicamentosa sobre el efecto del melfalan y la prednisona sobre la farmacocinética del bortezomib (tras administración intravenosa) en 21 pacientes mostró un aumento medio del AUC del bortezomib del 17 %, lo cual no es clínicamente relevante.

Durante estudios clínicos en pacientes con diabetes mellitus que tomaban hipoglucemiantes orales, se han registrado casos de hipoglucemia e hiperglucemia. Los pacientes que toman medicamentos antihiperglucemiantes orales deben controlar el nivel de glucosa en sangre durante el tratamiento con Mozetrox y ajustar la dosis de los medicamentos antihiperglucemiantes según sea necesario.

Características de uso.

Si se utiliza Mocetrox en combinación con otros medicamentos, antes de iniciar el tratamiento se debe consultar las instrucciones para uso médico de dichos medicamentos. Si se administra talidomida, debe prestarse especial atención al diagnóstico de embarazo y a los métodos anticonceptivos.

Aplicación intratecal. Se han notificado casos fatales por administración intratecal accidental de bortezomib. El bortezomib 1 mg debe administrarse únicamente por vía intravenosa; el de 3,5 mg, por vía intravenosa o subcutánea. NO ADMINISTRAR BORTEZOMIB POR VÍA INTRATECAL.

Complicaciones gastrointestinales. El tratamiento con bortezomib puede provocar muy frecuentemente toxicidad gastrointestinal, incluyendo náuseas, diarrea, estreñimiento y vómitos. Se han notificado casos de obstrucción intestinal (frecuencia definida como poco frecuente), por lo que los pacientes con estreñimiento deben estar bajo vigilancia médica.

Complicaciones hematológicas. Durante la terapia con bortezomib se observa muy frecuentemente toxicidad hematológica (trombocitopenia, neutropenia y anemia). En estudios clínicos con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple recidivante y en terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema VcR-CAP) en pacientes con linfoma de células del manto no tratado previamente, una de las reacciones hematológicas más frecuentes fue la trombocitopenia reversible. El recuento de plaquetas generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. No se observó trombocitopenia acumulativa. En promedio, el recuento mínimo de plaquetas medido fue aproximadamente del 40 % del valor basal en estudios de monoterapia con bortezomib en pacientes con mieloma múltiple y del 50 % en estudios con pacientes con linfoma de células del manto.

En pacientes con mieloma múltiple progresivo, la gravedad de la trombocitopenia estuvo relacionada con el recuento de plaquetas previo al tratamiento: con un nivel inicial de plaquetas < 75.000/µL, el 90 % de 21 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25.000/µL durante los estudios, incluyendo un 14 % con < 10.000/µL; mientras que con un nivel inicial > 75.000/µL, solo el 14 % de 309 pacientes tuvieron recuentos ≤ 25.000/µL.

En pacientes con linfoma de células del manto, la trombocitopenia de grado ≥ 3 fue más frecuente en el grupo que recibió bortezomib (VcR-CAP) que en aquellos tratados con el esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona). La frecuencia total de hemorragias de todos los grados, así como de hemorragias de grado ≥ 3, fue similar en ambos grupos. En el grupo VcR-CAP, el 22,5 % de los pacientes requirió transfusión de concentrado de plaquetas frente al 2,9 % en el grupo R-CHOP.

Se han notificado casos de hemorragias gastrointestinales e intracraneales asociadas con el uso de bortezomib. Por ello, se debe controlar el recuento de plaquetas antes de cada dosis de bortezomib. Debe suspenderse la terapia con Mocetrox si el recuento de plaquetas disminuye a < 25.000/µL en monoterapia o a ≤ 30.000/µL durante su uso combinado con melfalán y prednisona. Se debe evaluar cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento con Mocetrox, especialmente en caso de trombocitopenia moderada o grave y factores de riesgo de hemorragia.

Durante el tratamiento con Mocetrox, se debe realizar con frecuencia un hemograma completo con recuento diferencial de leucocitos y recuento de plaquetas. Se debe considerar la posibilidad de transfundir concentrado de plaquetas si clínicamente está justificado.

En pacientes con linfoma de células del manto se observaron casos de neutropenia reversible entre ciclos de tratamiento, sin evidencia de neutropenia acumulativa. El recuento de leucocitos generalmente alcanzaba su nivel más bajo en el día 11 de cada ciclo de tratamiento con bortezomib y volvía a niveles basales antes del inicio del siguiente ciclo. En un estudio clínico con bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, el 78 % de los pacientes del grupo VcR-CAP recibieron factor estimulante de colonias frente al 61 % en el grupo R-CHOP. Dado que los pacientes con neutropenia tienen un mayor riesgo de infecciones, deben vigilarse por síntomas de infección y adoptarse las medidas terapéuticas adecuadas. Para el manejo de la toxicidad hematológica, se debe considerar el uso del factor estimulante de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se retrasa varias veces, se debe considerar la administración profiláctica del factor estimulante de colonias de granulocitos.

Reactivación de Herpes zoster. Se debe considerar la necesidad de profilaxis antiviral en pacientes tratados con Mocetrox. En estudios clínicos de fase III en pacientes con mieloma múltiple no tratado previamente, la frecuencia total de reactivación del virus Herpes zoster (herpes zóster) fue mayor en el grupo que recibió bortezomib + melfalán + prednisona (14 %) en comparación con el grupo que recibió melfalán + prednisona (4 %).

Entre los pacientes con linfoma de células del manto, la frecuencia de herpes zóster fue del 6,7 % en el grupo VcR-CAP y del 1,2 % en el grupo R-CHOP.

Reactivación e infección por virus de hepatitis B (VHB).
Antes de iniciar el tratamiento con rituximab en combinación con Mocetrox, se debe realizar un análisis para detectar VHB en pacientes con factores de riesgo. Los portadores de VHB y los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben vigilarse cuidadosamente por signos clínicos y parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento combinado con rituximab y Mocetrox. Se debe considerar la profilaxis antiviral.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML). Muy raramente se han notificado casos de infección por el virus de John Cunningham que causó PML con desenlace fatal en pacientes tratados con bortezomib. Los pacientes diagnosticados con PML habían recibido terapia inmunosupresora en el pasado o simultáneamente con bortezomib. La mayoría de los casos de PML se diagnosticaron durante los primeros 12 meses tras el inicio del tratamiento con bortezomib. Se debe examinar regularmente a los pacientes por aparición de nuevos síntomas neurológicos o empeoramiento de los ya existentes, que podrían indicar PML, lo cual debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial de enfermedades del sistema nervioso central (SNC). Si se sospecha PML, se debe derivar al paciente a un médico con experiencia en el manejo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva y realizar las pruebas diagnósticas necesarias. Si se confirma el diagnóstico de PML, debe suspenderse el tratamiento con Mocetrox.

Neuropatía periférica. El tratamiento con bortezomib se asocia muy frecuentemente con neuropatía periférica, principalmente sensorial. Sin embargo, se han notificado casos de neuropatía motora grave, con o sin neuropatía periférica sensorial. Generalmente, la frecuencia de aparición de neuropatía periférica alcanza su máximo en el quinto ciclo de tratamiento con bortezomib.

Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes por síntomas de neuropatía, tales como sensación de ardor, hiperestesia, hipoestesia, parestesia, molestias, dolor neuropático o debilidad.

En un estudio clínico de fase III que comparó la administración intravenosa frente a subcutánea de bortezomib, la frecuencia de neuropatía periférica de grado II fue del 24 % en el grupo subcutáneo y del 41 % en el grupo intravenoso. La neuropatía periférica de grado III ocurrió en el 6 % de los pacientes en el grupo subcutáneo y en el 16 % en el grupo intravenoso.

Ante la aparición o empeoramiento de neuropatía periférica, los pacientes deben someterse a un examen neurológico; puede ser necesaria una modificación de la dosis, del régimen de administración o un cambio a vía subcutánea. La neuropatía debe manejarse con medidas de soporte.

Es necesario un seguimiento regular por síntomas de neuropatía inducida por el tratamiento, así como exámenes neurológicos en pacientes que reciben Mocetrox en combinación con medicamentos asociados con neuropatía (como talidomida); se debe considerar la necesidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Además de la neuropatía periférica, puede haber un impacto de la neuropatía autonómica en ciertos efectos adversos, como hipotensión postural y estreñimiento agudo con obstrucción intestinal. La información sobre la neuropatía autonómica y su impacto en estos efectos adversos es limitada.

Convulsiones. En pacientes con antecedentes de convulsiones o epilepsia, se han notificado casos poco frecuentes de convulsiones. Es necesaria especial precaución al tratar a pacientes con factores de riesgo de convulsiones.

Hipotensión. La terapia con bortezomib se asocia frecuentemente con hipotensión postural/ortostática. En la mayoría de los casos, es de grado leve o moderado y ocurre durante todo el tratamiento. Los pacientes que desarrollaron hipotensión ortostática con bortezomib (intravenoso) no presentaban síntomas previos de hipotensión ortostática antes del tratamiento. La mayoría de los pacientes requirieron tratamiento para la hipotensión ortostática, y un menor número experimentó episodios de pérdida de conciencia. La hipotensión ortostática/postural no estuvo claramente relacionada con la infusión en bolo de bortezomib; su mecanismo no se conoce. Podría estar relacionada con neuropatía autonómica, que puede estar asociada con el uso de bortezomib o que este último pueda agravar una condición subyacente, incluyendo neuropatía diabética o amiloide. Se debe tener precaución al tratar a pacientes con antecedentes de pérdida de conciencia, que toman medicamentos con efecto hipotensor o que presentan deshidratación por diarrea o vómitos. En caso de hipotensión ortostática, se recomienda hidratación, administración de glucocorticoides y/o simpaticomiméticos; si es necesario, se debe reducir la dosis de medicamentos hipotensores. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar al médico ante mareos, sensación de desmayo o pérdida de conciencia.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). Se han notificado casos de PRES en pacientes tratados con bortezomib. El PRES es un trastorno neurológico reversible y raro, cuyos síntomas incluyen convulsiones, hipertensión arterial, cefalea, letargo, confusión mental, ceguera y otros trastornos neurológicos y visuales. Para confirmar el diagnóstico, se debe realizar un escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se diagnostica PRES, debe suspenderse el tratamiento con bortezomib.

Insuficiencia cardíaca. Con el uso de bortezomib se han notificado casos de aparición o empeoramiento de insuficiencia cardíaca congestiva preexistente y/o disminución del volumen de eyección del ventrículo izquierdo. La retención de líquidos puede favorecer el desarrollo de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca. Los pacientes con factores de riesgo o enfermedad cardíaca deben vigilarse estrechamente.

Estudios electrocardiográficos (ECG). Se han observado casos aislados de prolongación del intervalo QT en estudios clínicos; la causa no se ha establecido.

Alteraciones pulmonares. En pacientes que recibieron bortezomib, raramente se han notificado casos de enfermedades pulmonares difusas agudas de etiología desconocida, como neumonitis, neumonía intersticial, infiltración pulmonar y síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Algunos de estos casos tuvieron desenlace fatal. Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar una radiografía de tórax para obtener una línea base y poder compararla en caso de alteraciones pulmonares inducidas por el tratamiento.

Ante la aparición de nuevos síntomas pulmonares o empeoramiento de los existentes (como tos, disnea), se debe realizar un diagnóstico rápido y adoptar las medidas terapéuticas adecuadas. Debe evaluarse cuidadosamente la relación beneficio-riesgo del tratamiento continuado con Mocetrox.

En estudios clínicos, dos pacientes (de dos) que recibieron citarabina en dosis alta (2 g/m²/día) mediante infusión continua de 24 horas junto con daunorrubicina y bortezomib en leucemia mieloide aguda recidivante fallecieron por SDRA al inicio del ciclo de tratamiento. Por ello, no se recomienda este régimen específico de administración concomitante con dosis altas de citarabina (2 g/m²/día) mediante infusión continua.

Alteraciones renales. En pacientes con mieloma múltiple, las alteraciones renales son frecuentes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de estos pacientes.

Alteraciones hepáticas. El bortezomib se metaboliza por enzimas hepáticas. En pacientes con disfunción hepática moderada o grave, la concentración de bortezomib puede aumentar; por lo tanto, estos pacientes deben tratarse con dosis reducidas y vigilarse estrechamente por signos de toxicidad.

Reacciones hepáticas. Raramente se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda en pacientes tratados con bortezomib junto con otros medicamentos y en pacientes con enfermedades concomitantes graves. También se han notificado casos de elevación de enzimas hepáticas, hiperbilirrubinemia y hepatitis, que desaparecieron tras la suspensión de bortezomib.

Síndrome de lisis tumoral. Dado que el bortezomib es un agente citotóxico que puede destruir rápidamente células plasmáticas tumorales, existe el riesgo de complicaciones relacionadas con el síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con alta masa tumoral antes del inicio del tratamiento están en mayor riesgo. Se recomienda un monitoreo cuidadoso y la adopción de medidas preventivas.

Precauciones con la administración concomitante de otros medicamentos. Los pacientes deben estar bajo estricta vigilancia médica cuando se combina bortezomib con inhibidores potentes del CYP3A4. Debe tenerse precaución al combinar bortezomib con sustratos del CYP3A4 o del CYP2C9.

Antes de iniciar el tratamiento, debe corregirse la función hepática si está alterada y debe tenerse precaución en pacientes que toman hipoglucemiantes orales.

Reacciones potencialmente mediadas por inmunocomplejos. Se han observado con frecuencia poco frecuente reacciones mediadas por inmunocomplejos, como enfermedad del suero, poliartritis con erupción cutánea y glomerulonefritis proliferativa. Debe suspenderse el bortezomib ante la aparición de reacciones graves.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Hombres y mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 3 meses después de finalizarlo.

Embarazo

No existen datos clínicos sobre el uso de Mocetrox durante el embarazo. Las propiedades teratogénicas del bortezomib no están completamente estudiadas.

En estudios preclínicos, el bortezomib, en dosis máximas toleradas, no afectó el desarrollo embrionario en ratas y conejos durante la organogénesis. No se realizaron estudios de desarrollo pre y postnatal en animales. Mocetrox no se recomienda durante el embarazo, excepto cuando el estado clínico de la mujer requiera tratamiento con Mocetrox. Si Mocetrox se administra durante el embarazo o si el embarazo ocurre durante el tratamiento, el paciente debe informarse sobre el posible daño fetal.

La talidomida es un medicamento con efecto teratogénico conocido en humanos, que causa malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales. La talidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres en edad fértil. Los pacientes que toman Mocetrox en combinación con talidomida deben cumplir con los requisitos para prevenir el embarazo. Para más información, véase la instrucción para uso médico de talidomida.

Lactancia

No se sabe si Mocetrox pasa a la leche materna, pero para prevenir efectos adversos graves en el lactante, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Mocetrox.

Fertilidad

No se han realizado estudios sobre el efecto de Mocetrox sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

El bortezomib tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Su uso se asocia muy frecuentemente con fatiga, frecuentemente con mareo, hipotensión ortostática/postural o alteraciones visuales, y poco frecuentemente con síncope. Por ello, los pacientes deben tener precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria, y deben evitar estas actividades si presentan estos síntomas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico cualificado con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedades oncológicas, aunque Mozetrox puede ser administrado por un profesional sanitario con experiencia en el uso de agentes antineoplásicos. La preparación de la solución debe realizarse exclusivamente por personal médico calificado.

Mieloma múltiple progresivo (pacientes que han recibido al menos una línea de terapia)

Monoterapia.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Una vez alcanzada una respuesta clínica completa, se recomienda realizar 2 ciclos adicionales de tratamiento. A los pacientes con respuesta parcial al tratamiento, pero sin remisión completa, se recomienda continuar la terapia con Mozetrox, pero no más de 8 ciclos en total. Entre la administración de dosis consecutivas de Mozetrox debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

Recomendaciones para la ajuste de dosis y reanudación del tratamiento con Mozetrox como monoterapia.

Si se desarrolla cualquier efecto tóxico no hematológico de grado III o toxicidad hematológica de grado IV, con excepción de las neuropatías, el tratamiento con Mozetrox debe suspenderse. Tras la desaparición de los síntomas de toxicidad, el tratamiento con Mozetrox puede reanudarse a una dosis reducida en un 25 % (reducir la dosis de 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; reducir la dosis de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Si los síntomas de toxicidad no desaparecen o reaparecen al administrar la dosis reducida, se debe considerar la posibilidad de interrumpir definitivamente Mozetrox, salvo que los beneficios del tratamiento superen claramente los riesgos.

Dolor neuropático y/o neuropatía periférica.

En caso de aparición de dolor neuropático y/o neuropatía periférica, la dosis del medicamento debe ajustarse (ver tabla 1). Mozetrox debe administrarse con extrema precaución a pacientes con antecedentes de neuropatía grave, únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Tabla 1

Ajuste recomendado* de la dosis ante el desarrollo de neuropatía inducida por Mozetrox

Gravedad de la neuropatía	Cambio de dosis y frecuencia de administración
Grado I (asintomática; disminución de los reflejos tendinosos profundos o paréstesis) sin dolor ni pérdida de funciones	La dosis y el régimen de administración no requieren ajuste
Grado I con dolor o Grado II (síntomas de moderada gravedad; limitación de la actividad instrumental diaria)**	Reducir la dosis a 1 mg/m² o cambiar el régimen de tratamiento con Mozetrex a 1,3 mg/m² una vez por semana
Grado II con dolor o Grado III (síntomas graves; limitación del autocuidado diario)***	Suspender el uso de Mozetrex hasta la desaparición de los síntomas de toxicidad. Tras ello, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis a 0,7 mg/m² una vez por semana.
Grado IV (consecuencias que ponen en peligro la vida; necesidad de intervención inmediata) y/o neuropatía autonómica grave	Interrumpir el uso de Mozetrex

* Basado en cambios de dosis en estudios de fases II y III de mieloma múltiple y en el período poscomercialización.

** La actividad instrumental de la vida diaria incluye cocinar, hacer compras, usar el teléfono, etc.

*** El autocuidado diario incluye bañarse, vestirse/desvestirse, comer, usar el baño, tomar medicamentos, mantenerse fuera de la cama, etc.

Terapia combinada con doxorrubicina liposomal pegilada.

La dosis recomendada de bortezomib en adultos es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Mozexto.

La doxorrubicina liposomal pegilada debe administrarse a una dosis de 30 mg/m² en el día 4 del ciclo de tratamiento con Mozexto mediante infusión intravenosa de 1 hora tras la inyección del medicamento Mozexto.

Se debe continuar hasta 8 ciclos de esta terapia combinada si la enfermedad no progresa y los pacientes toleran bien el tratamiento. Los pacientes que alcancen una remisión completa pueden continuar el tratamiento durante al menos 2 ciclos más tras alcanzar la respuesta completa, incluso si esto requiere más de 8 ciclos de tratamiento. Los pacientes cuyos niveles de paraproteína continúen descendiendo tras 8 ciclos también pueden continuar el tratamiento mientras lo toleren y se observe respuesta al tratamiento.

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, 2 veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas se considera un ciclo de tratamiento. Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Mozexto.

La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 20 mg en los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 del ciclo de tratamiento con Mozexto.

Los pacientes que presenten respuesta al tratamiento o estabilización de la enfermedad tras cuatro ciclos pueden continuar el tratamiento con esta combinación durante un máximo de cuatro ciclos adicionales. Para obtener más información sobre la dexametasona, véase el prospecto de este medicamento.

Recomendaciones sobre ajuste de dosis para la terapia combinada en pacientes con mieloma múltiple progresivo.

Véanse las recomendaciones sobre ajuste de dosis de Mozexto en monoterapia, indicadas anteriormente.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes no candidatos a trasplante de células madre hematopoyéticas

Terapia combinada con melfalano y prednisona.

Mozexto (bortezomib) debe administrarse por vía intravenosa o subcutánea en combinación con melfalano por vía oral y prednisona por vía oral durante nueve ciclos de tratamiento de 6 semanas (véase la tabla 2). En los ciclos 1-4, Mozexto se administra dos veces por semana (días 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 y 32). En los ciclos 5-9, Mozexto se administra una vez por semana (días 1, 8, 22 y 29). Debe transcurrir un mínimo de 72 horas entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Mozexto.

El melfalano y la prednisona deben administrarse por vía oral en los días 1, 2, 3 y 4 de la primera semana de cada ciclo.

Régimen de dosificación recomendado de Mozexto en combinación con melfalano y prednisona

Tabla 2

Mozerotex 2 veces por semana (1-4 ciclos)
Semana	1								2				3	4		5			6
Mozerotex (1,3 mg/m²)	1 día	--		--		4 día			8 día		11 día		Descanso	22 día	25 día	29 día		32 día	Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día	2 día		3 día			4 día		--		--		Descanso	--	--	--		--	Descanso
Mozerotex 1 vez por semana (5-9 ciclos)
Semana	1									2		3		4			5		6
Mozerotex (1,3 mg/m²)	1 día		--		--			--		8 día		Descanso		22 día			29 día		Descanso
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1 día		2 día		3 día			4 día		--		Descanso		--			--		Descanso

M − melfalán, P − prednisona.

Recomendaciones para la ajuste de la dosis y reanudación de la terapia combinada con melfalán y prednisona.

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• la cuenta de plaquetas debe ser ≥ 70×109/l y la cuenta absoluta de neutrófilos debe ser ≥ 1,0×109/l,
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Ajuste de la dosis durante los ciclos siguientes de tratamiento con Mozetrex en combinación con melfalán y prednisona

Tabla 3

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica durante el ciclo: si se desarrolló neutropenia o trombocitopenia grado IV prolongada, o trombocitopenia con hemorragia en el ciclo anterior	Considerar la reducción de la dosis de melfalano en un 25 % en el siguiente ciclo
si el recuento de plaquetas ≤ 30×109/l o el recuento absoluto de neutrófilos ≤ 0,75×109/l en el día de administración del medicamento Mozexto (excepto el día 1)	Posponer la administración de la dosis del medicamento Mozexto
si se omitieron varias dosis del medicamento Mozexto durante el ciclo (≥ 3 dosis durante la administración dos veces por semana o ≥ 2 dosis durante la administración una vez por semana)	La dosis del medicamento Mozexto debe reducirse un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2)
Toxicidad no hematológica ≥ grado III	El tratamiento con el medicamento Mozexto debe posponerse hasta que los síntomas mejoren al nivel basal o hasta grado I de gravedad. Posteriormente, Mozexto puede reiniciarse con una reducción de la dosis un nivel (de 1,3 mg/m2 a 1 mg/m2 o de 1 mg/m2 a 0,7 mg/m2). En caso de dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de Mozexto, se debe mantener y/o ajustar la dosis del medicamento Mozexto según se indica en la tabla 1.

Para obtener información adicional sobre el melfalano y la prednisona, consulte las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Mieloma múltiple no tratado en pacientes candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas (terapia de inducción)

Terapia combinada con dexametasona.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Mozetrox debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Mozetrox.

Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento con esta combinación.

Terapia combinada con dexametasona y talidomida.

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, administrado por vía intravenosa o subcutánea dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguido de un período de descanso de 17 días (días 12-28). Este período de 4 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre las administraciones consecutivas del medicamento Mozetrox debe transcurrir un mínimo de 72 horas.

La dexametasona debe administrarse por vía oral a una dosis de 40 mg en los días 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 y 11 del ciclo de tratamiento con Mozetrox.

La talidomida debe administrarse por vía oral a una dosis de 50 mg/día durante los días 1-14 del ciclo; si se tolera bien el medicamento, la dosis debe aumentarse a 100 mg/día durante los días 15-28 del ciclo. En ciclos posteriores, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día a partir del segundo ciclo (ver tabla 4).

Se recomienda aplicar 4 ciclos de tratamiento. A los pacientes que presenten al menos una respuesta parcial al tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Regimen de dosificación recomendado de Mozetrox en combinación con dexametasona y talidomida en pacientes con mieloma múltiple no tratado candidatos al trasplante de células madre hematopoyéticas

Tabla 4

Mozerotrox + Dx	Ciclos 1–4
	Semana	1		2		3
	Mozerotrox (1,3 mg/m²)	Día 1, 4		Día 8, 11		Descanso
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4		Día 8, 9, 10, 11		-
Mozerotrox + Dx + T	Ciclo 1
	Semana	1	2		3		4
	Mozerotrox (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (50 mg)	Diariamente	Diariamente		-		-
	T (100 mg)ᵃ	-	-		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-
	Ciclos 2–4ᵇ
	Mozerotrox (1,3 mg/m²)	Día 1, 4	Día 8, 11		Descanso		Descanso
	T (200 mg)ᵃ	Diariamente	Diariamente		Diariamente		Diariamente
	Dx (40 mg)	Día 1, 2, 3, 4	Día 8, 9, 10, 11		-		-

Dx − dexametasona; T − talidomida.

a Aumentar la dosis de talidomida hasta 100 mg a partir de la 3.ª semana del primer ciclo si se tolera la dosis de 50 mg, y hasta 200 mg si se tolera la dosis de 100 mg.

b A los pacientes con respuesta parcial tras 4 ciclos de tratamiento se les puede administrar hasta un máximo de 6 ciclos de tratamiento.

Recomendaciones sobre ajuste de dosis para pacientes candidatos a trasplante.

Para el ajuste de dosis en caso de neuropatías, véanse las recomendaciones sobre ajuste de dosis al utilizar el medicamento Mozetrox como monoterapia.

En caso de que sea necesario utilizar el medicamento Mozetrox junto con otros agentes quimioterápicos, para obtener información sobre el ajuste de dosis de dichos medicamentos ante la aparición de toxicidad, consulte las instrucciones de uso de estos medicamentos.

Linfoma folicular no tratado

Terapia combinada con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (esquema de tratamiento VcR-CAP)

La dosis recomendada de bortezomib es de 1,3 mg/m² de superficie corporal, por vía intravenosa o subcutánea, dos veces por semana durante 2 semanas (días 1, 4, 8 y 11), seguida de un intervalo de 10 días (días 12-21). Este período de 3 semanas constituye un ciclo de tratamiento. Entre la administración de dosis consecutivas del medicamento Mozetrox deben transcurrir al menos 72 horas. Se deben administrar 6 ciclos de tratamiento. A los pacientes que muestren respuesta al tratamiento por primera vez durante el sexto ciclo de tratamiento se recomienda recibir 2 ciclos adicionales de terapia.

Los medicamentos administrados mediante infusión intravenosa el día 1 de cada ciclo de tratamiento de 3 semanas con el medicamento Mozetrox son: rituximab a una dosis de 375 mg/m², ciclofosfamida a 750 mg/m² y doxorrubicina a 50 mg/m².

La prednisona se debe administrar por vía oral a una dosis de 100 mg/m² los días 1, 2, 3, 4 y 5 de cada ciclo de tratamiento con el medicamento Mozetrox.

Recomendaciones sobre ajuste de dosis para pacientes con linfoma folicular no tratado

Antes del inicio de un nuevo ciclo de tratamiento:

• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 100 000 células/µL y el recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1500 células/µL;
• el recuento de plaquetas debe ser ≥ 75 000 células/µL en pacientes con infiltración medular o sequestración esplénica;
• el nivel de hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL;
• la toxicidad no hematológica debe haber regresado al grado I o al nivel basal.

Debe suspenderse el tratamiento con el medicamento Mozetrox ante la aparición de cualquier toxicidad no hematológica ≥ grado III (excepto neuropatía) relacionada con su uso, o ante toxicidad hematológica ≥ grado III. Las recomendaciones sobre ajuste de dosis se indican en la tabla 5.

Para el tratamiento de la toxicidad hematológica se pueden utilizar factores estimulantes de colonias de granulocitos. Si el inicio de un nuevo ciclo de tratamiento se ha retrasado varias veces, se debe considerar la posibilidad de utilizar de forma profiláctica un factor estimulante de colonias de granulocitos. Se debe evaluar la necesidad de transfusión de concentrado de plaquetas para el tratamiento de la trombocitopenia.

Ajuste de dosis durante el tratamiento para pacientes con linfoma folicular no tratado

Tabla 5

Toxicidad	Cambio de dosis o interrupción del tratamiento
Toxicidad hematológica
Neutropenia ≥ grado III acompañada de fiebre, neutropenia grado IV que dure más de 7 días, recuento de plaquetas ˂ 10000 cél/mcl.	Se debe interrumpir el tratamiento con Mozetrex durante un período de hasta 2 semanas hasta que el recuento absoluto de neutrófilos se recupere a ≥ 750 cél/mcl y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/mcl. Si tras este período la toxicidad no disminuye (los parámetros sanguíneos no se recuperan a los valores indicados anteriormente), se debe suspender el uso de Mozetrex. Si la toxicidad disminuye (el recuento absoluto de neutrófilos se recupera a ≥ 750 cél/mcl y el recuento de plaquetas a ≥ 25000 cél/mcl), el tratamiento con Mozetrex puede reiniciarse con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Si el recuento de plaquetas es ˂ 25000 cél/mcl o el recuento absoluto de neutrófilos es ˂ 750 cél/mcl en el día de administración de Mozetrex (excepto el día 1 de cada ciclo de tratamiento).	Posponer la administración de la dosis de Mozetrex.
Toxicidad no hematológica ≥ grado III relacionada con el uso de Mozetrex.	El tratamiento con Mozetrex debe interrumpirse hasta que los síntomas mejoren a grado II o menos. Posteriormente, Mozetrex puede administrarse nuevamente con una reducción de la dosis en un nivel (de 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o de 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Para el dolor neuropático y/o neuropatía periférica dependiente de Mozetrex, se debe mantener y/o ajustar la dosis de Mozetrex según se indica en la tabla 1.

Si Mozetrex se utiliza junto con otros agentes quimioterapéuticos, consulte las instrucciones de uso de dichos medicamentos para obtener información sobre el ajuste de la dosis de estos agentes en caso de aparición de toxicidad.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada.

Actualmente no existen datos que indiquen la necesidad de ajustar la dosis en pacientes de 65 años o más.

No se han realizado estudios sobre la administración de Mozetrex en pacientes de edad avanzada con mieloma múltiple no tratado que son candidatos a recibir quimioterapia de alto dosis con trasplante de células madre hematopoyéticas. Por lo tanto, no se pueden ofrecer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis para este grupo de pacientes.

En un estudio sobre el uso de Mozetrex en pacientes con linfoma de células del manto no tratado, el rango de edad del 42,9 % de los pacientes fue de 65 a 74 años y el 10,4 % tenían ≥ 75 años. Los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento en ambos grupos (regímenes VcR-CAP y R-CHOP).

Pacientes con alteración de la función hepática.

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve. En pacientes con alteración hepática moderada o grave, el tratamiento con Mozetrex debe iniciarse con una dosis de 0,7 mg/m² durante el primer ciclo de tratamiento, aumentando progresivamente la dosis hasta 1,0 mg/m² o reduciéndola hasta 0,5 mg/m², según la tolerabilidad del medicamento por parte del paciente.

Recomendaciones para el cambio de la dosis inicial de Mozetrex en pacientes con alteración de la función hepática

Tabla 6

Grado de alteración de la función hepática*	Nivel de bilirrubina	Niveles de AST	Adaptación de la dosis inicial
Leve	≤ 1,0 x LSN	> LSN	No es necesaria
	> 1,0 x - 1,5 x LSN	Cualquiera	No es necesaria
Moderado	> 1,5 x - 3 x LSN	Cualquiera	Reducir la dosis del medicamento Mozetrox hasta 0,7 mg/m² en el primer ciclo de tratamiento. Posterior aumento de la dosis hasta 1,0 mg/m² o reducción hasta 0,5 mg/m² según la tolerabilidad del medicamento.
Grave	> 3 x LSN	Cualquiera

AST – aspartato aminotransferasa; LSN – límite superior normal.

* Según la clasificación del Grupo de Trabajo sobre Disfunción Orgánica del Instituto Nacional del Cáncer sobre la gravedad de la alteración de la función hepática (leve, moderada y grave).

Pacientes con alteración de la función renal.

La insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) no afecta la farmacocinética del bortezomib, por lo que no se requiere ajuste de dosis en este grupo de pacientes. No se conoce si la insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) afecta la farmacocinética del bortezomib. Dado que la diálisis puede reducir la concentración de bortezomib, el medicamento debe administrarse después del procedimiento de diálisis.

Vía de administración.

1 mg de liofilizado para solución inyectable está indicado para administración intravenosa.

3,5 mg de liofilizado para solución inyectable está indicado para administración intravenosa o subcutánea.

La administración intratecal accidental del medicamento ha provocado resultados fatales.

Administración intravenosa

El medicamento, una vez reconstituido, debe administrarse mediante inyección intravenosa en bolo durante 3-5 segundos a través de un catéter venoso periférico o central. Tras la inyección, el catéter debe lavarse con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %. Entre la administración de dosis sucesivas de bortezomib debe transcurrir un intervalo mínimo de 72 horas.

Inyecciones subcutáneas

La solución reconstituida de bortezomib (3,5 mg) debe administrarse por vía subcutánea en el muslo (izquierdo o derecho) o en el abdomen (parte izquierda o derecha). La solución debe inyectarse subcutáneamente en un ángulo de 45-90°. Para las siguientes inyecciones, se debe cambiar el sitio de inyección.

Si ocurren reacciones locales en el sitio de inyección subcutánea de bortezomib, se recomienda administrar una solución subcutánea menos concentrada de bortezomib (reconstituir 3,5 mg de bortezomib hasta una concentración de 1 mg/ml en lugar de 2,5 mg/ml) o cambiar a inyecciones intravenosas.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de Mozetrex en niños (menores de 18 años) no han sido establecidas. Actualmente no hay suficientes datos disponibles para establecer recomendaciones de dosificación en niños.

Sobredosis.

En pacientes, la superación de la dosis recomendada en más del doble se ha asociado con una caída aguda de la presión arterial y trombocitopenia con resultado fatal.

No se conoce un antídoto específico para el bortezomib. En caso de sobredosis, se recomienda un control riguroso de los parámetros hemodinámicos (terapia de infusión, fármacos vasopresores y/o inotrópicos) y de la temperatura corporal.

Reacciones adversas.

Entre las reacciones adversas graves, durante el tratamiento con el medicamento Mozetrox, se han notificado raramente paro cardíaco, síndrome de lisis tumoral, hipertensión pulmonar, síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES), trastornos pulmonares infiltrativos difusos agudos y, muy raramente, neuropatía autonómica. Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con Mozetrox son náuseas, diarrea, estreñimiento, vómitos, astenia, fiebre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatía periférica (incluyendo la sensorial), cefalea, parestesia, disminución del apetito, disnea, erupción cutánea, herpes zóster y mialgia.

Mieloma múltiple.

Las reacciones adversas indicadas en la Tabla 7 se consideran posiblemente relacionadas con la administración de bortezomib. Estas reacciones adversas se basan en datos agrupados obtenidos de 5476 pacientes, de los cuales a 3996 se administró bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m². En total, bortezomib se administró para el tratamiento del mieloma múltiple a 3974 pacientes.

Las reacciones adversas se agrupan según los sistemas orgánicos y la frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), rara (≥ 1/10000 a <1/1000), muy rara (<1/10000) y desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. También se incluyen reacciones adversas que no se observaron durante los estudios clínicos, pero que se han notificado en el período poscomercialización.

Tabla 7

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), neumonía*, herpes simple*, infección fúngica*
	No frecuente	Infecciones*, infecciones bacterianas*, infecciones virales*, sepsis (incluyendo shock séptico)*, bronconeumonía, infección por virus del herpes*, meningoencefalitis herpética#, bacteriemia (incluyendo estafilocócica), orzuelo, gripe, celulitis, infecciones relacionadas con dispositivos de administración, infecciones de la piel*, infecciones óticas*, infección estafilocócica, infección dental*
	Raro	Meningitis (incluyendo bacteriana), infección por virus de Epstein-Barr, herpes genital, amigdalitis, mastoiditis, síndrome postvírico de fatiga
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocítica, carcinoma de células renales, crecimiento tumoral, micosis fungoide, neoplasia benigna*
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia*, neutropenia*, anemia*
	Frecuente	Leucopenia*, linfopenia*
	No frecuente	Pancitopenia*, neutropenia febril, coagulopatía*, leucocitosis*, linfadenopatía, anemia hemolítica#
	Raro	Síndrome de coagulación intravascular diseminada, trombocitosis*, síndrome de hiperviscosidad, trombopatía, purpura trombocitopénica, otras enfermedades de la sangre y órganos hematopoyéticos, diatesis hemorrágica, infiltración linfocítica
Trastornos del sistema inmunitario	No frecuente	Angioedema#, hipersensibilidad*
	Raro	Anafilaxia, amiloidosis, reacciones inmunocomplejos mediadas tipo III
Trastornos del sistema endocrino	No frecuente	Síndrome de Cushing*, hipertiroidismo*, alteración en la secreción de la hormona antidiurética
	Raro	Hipotiroidismo
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Deshidratación, hipokalemia*, hiponatremia*, alteración de los niveles de glucosa en sangre*, hipocalcemia*, alteración de niveles enzimáticos*
	No frecuente	Síndrome de lisis tumoral, empeoramiento del estado del pacienteª*, hipomagnesemia*, hipofosfatemia*, hiperkalemia*, hipercalcemia*, hipernatremia*, alteración de los niveles de ácido úrico*, diabetes mellitus*, retención de líquidos
	Raro	Hipermagnesemia*, acidosis, alteración del equilibrio electrolítico*, hipervolemia, hipocloremia*, hipovolemia, hipercloremia*, hiperfosfatemia*, trastornos metabólicos, deficiencia de vitaminas del grupo B, deficiencia de vitamina B12, gota, aumento del apetito, intolerancia al alcohol
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Trastornos del estado de ánimo*, trastorno de ansiedad*, trastornos del sueño*
	No frecuente	Trastorno psíquico*, alucinaciones*, trastorno psicótico*, confusión mental*, excitación
	Raro	Pensamientos suicidas*, trastorno de adaptación, delirio, disminución del libido
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatías*, neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), vértigo*, disgeusia*, letargo, cefalea*
	No frecuente	Tremor, neuropatía periférica sensorio-motora, discinesia*, alteración de la coordinación y el equilibrio*, pérdida de memoria (sin demencia)*, encefalopatía*, síndrome de encefalopatía posterior reversible#, neurotoxicidad, trastornos convulsivos*, neuralgia posherpética, trastornos del habla*, síndrome de piernas inquietas, migraña, ciática, trastornos de atención, alteración de reflejos*, parosmia
	Raro	Hemorragia cerebral*, hemorragia intracraneal (incluyendo subaracnoidea)*, edema cerebral, accidente isquémico transitorio, coma, alteración del sistema nervioso autónomo, neuropatía autónoma, parálisis del nervio craneal*, parálisis*, paresia*, presíncope, síndrome de afectación del tronco encefálico, trastorno cerebrovascular, afectación de raíces nerviosas, hiperactividad psicomotora, compresión de la médula espinal, otros trastornos cognitivos, disfunciones motoras, otros trastornos del sistema nervioso, radiculitis, sialorrea, hipotonía
Trastornos oculares	Frecuente	Edema ocular*, alteración de la visión*, conjuntivitis*
	No frecuente	Hemorragias oculares*, infecciones de párpados*, inflamación ocular*, diplopía, sequedad ocular*, irritación ocular*, dolor ocular, aumento de la lagrimation, secreción ocular
	Raro	Afectación de la córnea*, exoftalmos, retinitis, escotoma, otras enfermedades oculares (y de párpados), dacrioadenitis adquirida, fotofobia, fotopsia, neuropatía del nervio óptico#, grados variables de deterioro visual (hasta ceguera)*
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Vértigo*
	No frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus)*, pérdida auditiva (hasta sordera), molestias en el oído*
	Raro	Hemorragia ótica, neuritis vestibular, otras enfermedades del oído
Trastornos cardíacos	No frecuente	Tamponamiento cardíaco#, shock cardiopulmonar*, fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, arritmia*, taquicardia*, palpitaciones, angina de pecho, pericarditis (incluyendo exudado pericárdico), cardiomiopatía*, disfunción ventricular*, bradicardia
	Raro	Flutter auricular, infarto de miocardio*, bloqueo auriculoventricular*, trastornos cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico), aleteo-flutter, angina inestable, alteraciones de las válvulas cardíacas*, insuficiencia de la arteria coronaria, paro del nódulo sinusal
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipotensión*, hipotensión ortostática, hipertensión*
	No frecuente	Alteración de la circulación cerebral#, trombosis venosa profunda*, hemorragia*, tromboflebitis (incluyendo superficial), colapso vascular (incluyendo shock hipovolémico), flebitis, sofocos*, hematoma (incluyendo paranefrítico)*, alteración de la circulación periférica*, vasculitis, hiperemia (incluyendo ocular)*
	Raro	Embolia de vasos periféricos, edema linfático, palidez, eritromelalgia, dilatación vascular, despigmentación vascular, insuficiencia venosa
Trastornos respiratorios	Frecuente	Disnea*, epistaxis, infecciones de vías respiratorias altas/bajas*, tos*
	No frecuente	Embolia pulmonar, derrame pleural, edema pulmonar (incluyendo agudo), hemorragia pulmonar alveolar intrapulmonar#, broncoespasmo, enfermedad pulmonar obstructiva crónica*, hipoxemia*, deterioro de la permeabilidad respiratoria*, hipoxia, pleuritis*, hipo, rinorrea, disfonía, sibilancias
	Raro	Insuficiencia pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria aguda, apnea, neumotórax, colapso pulmonar, hipertensión pulmonar, hemoptisis, hiperventilación pulmonar, ortopnea, neumonitis, alcalosis respiratoria, taquipnea, fibrosis pulmonar, trastornos bronquiales*, hipocapnia*, enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar, sensación de opresión en la garganta, sequedad de garganta, aumento de la secreción de las vías respiratorias superiores, irritación de garganta, síndrome de tos de vías respiratorias superiores
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Náuseas y vómitos*, diarrea*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo membranas mucosas)*, dispepsia, estomatitis*, distensión abdominal, dolor orofaríngeo*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y en región esplénica)*, enfermedades de la cavidad oral*, meteorismo
	No frecuente	Pancreatitis (incluyendo crónica)*, vómitos con sangre, edema de labios*, obstrucción gastrointestinal (incluyendo obstrucción del intestino delgado, íleo)*, molestias abdominales, úlceras orales*, enteritis*, gastritis*, hemorragia gingival, enfermedad por reflujo gastroesofágico*, colitis (incluyendo causada por Clostridium difficile)*, colitis isquémica#, inflamación del tracto gastrointestinal*, disfagia, síndrome del intestino irritable, otros trastornos gastrointestinales, lengua saburral, trastorno de la motilidad gastrointestinal*, enfermedades de glándulas salivales*
	Raro	Pancreatitis aguda, peritonitis*, edema lingual*, ascitis, esofagitis, queilitis, incontinencia fecal, atonía del esfínter anal, fecaloma*, úlceras y perforaciones gastrointestinales*, hiperplasia gingival, megacolon, secreciones rectales, formación de ampollas en orofaringe*, dolor en labios, periodontitis, fisura anal, alteración del ritmo de defecación, proctalgia, defecación anormal
Trastornos hepatobiliares	Frecuente	Alteración de los niveles de enzimas hepáticas*
	No frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos), hepatitis*, colestasis
	Raro	Insuficiencia hepática, hepatomegalia, síndrome de Budd-Chiari, hepatitis por citomegalovirus, hemorragia hepática, litiasis biliar
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupciones cutáneas*, prurito*, eritema, sequedad de la piel
	No frecuente	Eritema multiforme, urticaria, dermatosis neutrofílica febril aguda, erupciones cutáneas tóxicas, necrólisis epidérmica tóxica#, síndrome de Stevens-Johnson#, dermatitis*, enfermedades del cabello*, petequias, equimosis, irritación cutánea, púrpura, endurecimiento de la piel*, psoriasis, hiperhidrosis, sudoración nocturna, úlceras por presión#, acné*, ampollas*, alteración de la pigmentación de la piel*
	Raro	Reacciones cutáneas, infiltración linfocítica de Jessner, síndrome de eritrodiseestesia palmar-plantar, hemorragia subcutánea, livedo reticularis, induración de la piel, pápulas, reacciones de fotosensibilidad, seborrea, sudor frío, otros trastornos cutáneos, eritrosis, úlceras cutáneas, enfermedades de las uñas
Trastornos del sistema músculo-esquelético	Muy frecuente	Dolor músculo-esquelético*
	Frecuente	Calambres musculares*, dolor en extremidades, debilidad muscular
	No frecuente	Contracciones musculares, hinchazón articular, artritis*, rigidez articular, miopatías*, sensación de pesadez
	Raro	Rabdomiólisis, disfunción de la articulación temporomandibular, fístula, derrame articular, dolor en la mandíbula, enfermedades óseas, infecciones e inflamaciones del sistema músculo-esquelético y tejidos conectivos*, quiste sinovial
Trastornos renales y del sistema urinario	Frecuente	Insuficiencia renal*
	No frecuente	Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica*, infecciones del tracto urinario*, signos y síntomas de trastornos del tracto urinario*, hematuria*, retención urinaria, trastornos de la micción*, proteinuria, azotemia, oliguria*, polaquiuria
	Raro	Irritación de la vejiga urinaria
Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias	No frecuente	Hemorragia vaginal, dolor genital*, disfunción eréctil
	Raro	Trastornos testiculares*, prostatitis, trastornos de las glándulas mamarias en mujeres, sensibilidad de los epidídimos, inflamación de los epidídimos, dolor pélvico, úlceras vulvares
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Raro	Aplasia, malformaciones del tracto gastrointestinal, ictiosis
Complicaciones generales y reacciones en el sitio de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Hinchazones (incluyendo periféricas), escalofríos, dolor*, fiebre*
	No frecuente	Alteración del estado físico general*, edema facial*, reacciones en el sitio de inyección*, enfermedades de membranas mucosas*, dolor en el pecho, alteración de la marcha, sensación de frío, extravasación*, complicaciones relacionadas con la colocación del catéter*, sensación de sed*, molestias en el pecho, sensación de cambio de temperatura corporal*, dolor relacionado con la inyección*
	Raro	Resultado letal (incluyendo muerte súbita), insuficiencia multiorgánica, hemorragias en el sitio de administración*, hernia (incluyendo hiatal)*, empeoramiento de la cicatrización*, inflamación, flebitis en el sitio de inyección*, dolor, úlcera, irritación, dolor no cardiaco en el esternón, dolor en el sitio de inserción del catéter, sensación de cuerpo extraño
Alteraciones en pruebas de laboratorio	Frecuente	Disminución de peso corporal
	No frecuente	Hiperbilirrubinemia*, desviación de los niveles de proteínas de la norma*, aumento de peso corporal, alteración en el análisis de sangre*, aumento del nivel de proteína C-reactiva
	Raro	Alteración de los gases sanguíneos respecto a la norma*, alteración en el electrocardiograma (incluyendo prolongación del intervalo QT)*, desviación del índice de normalización internacional (INR)*, aumento de la acidez gástrica, aumento del grado de agregación plaquetaria, aumento del nivel de troponina I, identificación de virus en reacciones serológicas*, alteración en el análisis de orina*
Complicaciones procedimentales	No frecuente	Caídas, confusión mental
	Raro	Reacciones transfusionales, fracturas*, temblor*, lesión facial, lesión articular*, quemaduras, rotura de la piel, dolor procedimental, lesiones por radiación*
Procedimientos quirúrgicos y médicos	Raro	Activación de macrófagos

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

De fuentes poscomercialización.

ª Deterioro del estado del paciente: término general definido como pérdida de peso superior al 5 %, disminución del apetito, mala nutrición e inactividad física, frecuentemente asociado con deshidratación, depresión, disfunción inmunitaria y niveles bajos de colesterol. El deterioro del estado del paciente no es una enfermedad o síndrome específico; más bien, representa manifestaciones inespecíficas de un estado físico, cognitivo o psicosocial subyacente.

Linfoma del manto.

El perfil de seguridad del bortezomib en 240 pacientes con linfoma del manto que recibieron bortezomib a una dosis de 1,3 mg/m² en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (VcR-CAP), y en 242 pacientes que recibieron rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona (R-CHOP), fue en general similar al perfil de seguridad observado en pacientes con mieloma múltiple; las principales diferencias se indican a continuación. Las reacciones adversas adicionales observadas con el uso de bortezomib en terapia combinada (VcR-CAP) incluyeron infección por el virus de la hepatitis B (< 1 %) e isquemia miocárdica (1,3 %). La frecuencia similar de estos eventos en ambos grupos de tratamiento sugiere que estas reacciones adversas no están relacionadas únicamente con el bortezomib. El uso de bortezomib en pacientes con linfoma del manto se asoció con una frecuencia ≥ 5 % mayor de reacciones adversas hematológicas (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), casos de neuropatía sensitiva periférica, hipertensión arterial, fiebre, neumonía, estomatitis y trastornos del cabello, en comparación con su uso en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas con frecuencia ≥ 1 %, con una frecuencia similar o mayor en el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, que posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con los medicamentos incluidos en la terapia combinada VcR-CAP, se muestran en la Tabla 8. También se incluyen las reacciones adversas observadas en el grupo tratado con VcR-CAP que, según la evaluación de los investigadores, posiblemente o probablemente estuvieron relacionadas con bortezomib, basándose en la experiencia de uso durante estudios en pacientes con mieloma múltiple.

Las reacciones adversas se agrupan por órganos y sistemas y por frecuencia de aparición. La frecuencia se definió como: muy frecuente (>1/10), frecuente (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), muy raro (<1/10000) y no conocido (no puede determinarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad.

Tabla 8

Sistemas de órganos	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Neumonía*
	Frecuente	Sepsis (incluyendo shock séptico)*, herpes zóster (incluyendo formas diseminadas y con complicaciones oculares), infección por virus del herpes*, infecciones bacterianas*, infecciones de las vías respiratorias altas/bajas*, infección fúngica*, herpes simple*
	Poco frecuente	Hepatitis B, infecciones*, bronconeumonía
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Muy frecuente	Trombocitopenia*, neutropenia febril, neutropenia*, leucopenia*, anemia*, linfopenia*
	Poco frecuente	Pancitopenia*
Del sistema inmunitario	Frecuente	Hipersensibilidad*
	Poco frecuente	Reacción anafiláctica
Alteraciones metabólicas	Muy frecuente	Pérdida de apetito
	Frecuente	Hipokalemia*, alteraciones del nivel de glucosa en sangre*, hiponatremia*, diabetes mellitus*, retención de líquidos
	Poco frecuente	Síndrome de lisis tumoral
Del estado psíquico	Frecuente	Trastornos del sueño*
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensorial periférica, disestesia*, neuralgia*
	Frecuente	Neuropatías*, neuropatía motora*, pérdida de conciencia (incluyendo síncope), encefalopatía*, vértigo*, disgeusia*, neuropatía autonómica, neuropatía periférica sensoriomotora
	Poco frecuente	Alteraciones del sistema nervioso autónomo
De los órganos de la visión	Frecuente	Alteraciones visuales*
De los órganos del oído y del aparato vestibular	Frecuente	Disacusia (incluyendo tinnitus)*
	Poco frecuente	Vértigo*, disminución de la audición (hasta la sordera)
Del corazón	Frecuente	Fibrilación cardíaca (incluyendo auricular), arritmia*, insuficiencia cardíaca (incluyendo ventrículos izquierdo y derecho)*, isquemia miocárdica, disfunción ventricular*
	Poco frecuente	Alteraciones cardiovasculares (incluyendo shock cardiogénico)
Del sistema vascular	Frecuente	Hipertensión*, hipotensión*, hipotensión ortostática
Del sistema respiratorio	Frecuente	Disnea*, tos*, hipo
	Poco frecuente	Síndrome de dificultad respiratoria aguda, embolia pulmonar, neumonitis, hipertensión pulmonar, edema pulmonar (incluyendo agudo)
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas y vómitos*, diarrea*, estomatitis*, estreñimiento
	Frecuente	Hemorragia gastrointestinal (incluyendo mucosas)*, distensión abdominal, dispepsia, dolor orofaríngeo*, gastritis*, úlceras en la cavidad oral*, molestias abdominales, disfagia, inflamación del tracto gastrointestinal*, dolor abdominal (incluyendo gastrointestinal y dolor en el área del bazo)*, enfermedades de la cavidad oral*
	Poco frecuente	Colitis (incluyendo la provocada por Clostridium difficile)*
Del sistema hepatobiliar	Frecuente	Hepatotoxicidad (incluyendo trastornos hepáticos)
	Poco frecuente	Insuficiencia hepática
De la piel y de los tejidos subcutáneos	Muy frecuente	Enfermedades del cabello*
	Frecuente	Prurito*, dermatitis*, erupción cutánea*
Del aparato musculoesquelético	Frecuente	Espasmos musculares*, dolor musculoesquelético*, dolor en las extremidades
De los riñones y del sistema urinario	Frecuente	Infecciones del tracto urinario*
Complicaciones generales y reacciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Pirexia*, fatiga, astenia
	Frecuente	Edemas (incluyendo periféricos), escalofríos, reacciones en el lugar de inyección*, fiebre*
Cambios en los parámetros de laboratorio	Frecuente	Hiperbilirrubinemia*, desviaciones de los niveles de proteínas respecto a la normalidad*, pérdida de peso, aumento de peso

* Agrupación de más de un término de MedDRA.

Descripción de reacciones adversas individuales.

Reactivación del virus Herpes zoster

Mieloma múltiple.

La profilaxis antiviral se administró al 26 % de los pacientes que recibieron la combinación de bortezomib con melfalano y prednisona. El herpes zóster se observó en el 17 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3 % de los pacientes que sí recibieron tratamiento antiviral.

Linfoma de células del manto.

La profilaxis antiviral se administró al 57 % de los pacientes que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP. El herpes zóster se observó en el 10,7 % de los pacientes que no recibieron tratamiento antiviral, en comparación con el 3,6 % de los pacientes que sí lo recibieron.

Reactivación e infección por el virus de la hepatitis B (VHB)

Linfoma de células del manto.

Se notificaron casos de infección por hepatitis B con desenlace letal en el 0,8 % de los pacientes (n=2) en el grupo que recibió tratamiento según el régimen R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona), y en el 0,4 % de los pacientes (n=1) que recibieron bortezomib como parte del tratamiento combinado según el régimen VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona). La frecuencia general de casos de hepatitis B fue similar en ambos grupos de tratamiento (0,8 % en el grupo VcR-CAP frente al 1,2 % en el grupo R-CHOP).

Neuropatía periférica durante el tratamiento combinado

Mieloma múltiple.

Durante los estudios en los que bortezomib se administró como tratamiento de inducción en combinación con dexametasona (estudio IFM-2005-01) y con dexametasona-talidomida (estudio MMY-3010), se observó neuropatía periférica (ver tabla 9).

Frecuencia de aparición de neuropatía periférica (NP) durante el tratamiento de inducción según grados de toxicidad y necesidad de interrupción del tratamiento por NP

Tabla 9

Indicadores de neuropatía periférica	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	3	15	12	45
≥ Grado II de NP	1	10	2	31
≥ Grado III de NP	˂1	5	0	5
Interrupción del tratamiento por NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorrubicina, dexametasona; VcDx – bortezomib, dexametasona; TDx – talidomida, dexametasona; VcTDx – bortezomib, talidomida, dexametasona.

La neuropatía periférica incluye neuropatía periférica, neuropatía motora periférica, neuropatía sensorial periférica y polineuropatía.

Linfoma de células del manto.

La frecuencia de casos de neuropatía periférica observados durante el estudio de uso de bortezomib en combinación con rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona se muestra en la tabla 10.

Frecuencia de casos de neuropatía periférica (NP) en el estudio de uso de bortezomib en pacientes con linfoma de células del manto, según grado de toxicidad y necesidad de interrumpir el tratamiento por NP.

Tabla 10

Indicadores de neuropatía periférica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frecuencia de NP (%)
Todos los grados de NP	30	29
≥ Grado II de NP	18	9
≥ Grado III de NP	8	4
Interrupción del tratamiento debido a NP (%)	2	˂1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina y prednisona; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona.

La neuropatía periférica incluye: neuropatía sensorial periférica, neuropatía periférica, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitivomotora periférica.

Pacientes de edad avanzada con linfoma de células del manto

En el grupo tratado con el régimen VcR-CAP, el 42,9 % de los pacientes tenía entre 65 y 74 años, y el 10,4 % tenía ≥ 75 años. Aunque los pacientes de 75 años o más toleraron peor el tratamiento con ambos regímenes, la frecuencia de reacciones adversas graves fue del 68 % en el grupo VcR-CAP frente al 48 % en el grupo R-CHOP.

Diferencias conocidas en el perfil de seguridad del bortezomib cuando se administra por vía intravenosa y subcutánea

En un estudio de fase III, en pacientes que recibieron bortezomib por vía subcutánea, la frecuencia de reacciones adversas de grado III de toxicidad o superior relacionadas con el tratamiento fue un 13 % menor en comparación con los pacientes que recibieron bortezomib por vía intravenosa, y también fue un 5 % menor la frecuencia de interrupción del tratamiento con bortezomib. La frecuencia general de diarrea, dolor abdominal inferior, dolor abdominal, estados asténicos, infecciones de las vías respiratorias superiores y neuropatías periféricas fue un 12-15 % menor en el grupo de administración subcutánea en comparación con el grupo de administración intravenosa. Asimismo, la frecuencia de neuropatías periféricas de grado III o superior fue un 10 % menor, y la frecuencia de interrupción del tratamiento debido a neuropatía periférica fue un 8 % menor.

En el 6 % de los pacientes se produjeron reacciones en el lugar de inyección subcutánea, principalmente enrojecimiento. En promedio, los síntomas desaparecieron en 6 días, y fue necesaria la modificación de la dosis en 2 pacientes. Dos pacientes (1 %) presentaron reacciones graves: 1 caso de prurito y 1 caso de enrojecimiento.

La frecuencia de eventos fatales durante el tratamiento fue del 5 % en el grupo de administración subcutánea y del 7 % en el grupo de administración intravenosa. La frecuencia de mortalidad por progresión de la enfermedad fue del 18 % en el grupo de administración subcutánea y del 9 % en el grupo de administración intravenosa.

Tratamiento de reinducción en pacientes con recidiva de mieloma múltiple

En un estudio sobre el uso de bortezomib como tratamiento de reinducción, que incluyó a 130 pacientes con recidiva de mieloma múltiple que previamente habían respondido al menos parcialmente a un tratamiento que incluía bortezomib, las reacciones adversas de todos los grados de gravedad que ocurrieron en al menos el 25 % de los pacientes incluyeron principalmente trombocitopenia (55 %), neuropatía (40 %), anemia (37 %), diarrea (35 %) y estreñimiento (28 %). La neuropatía periférica de todos los grados de gravedad y la neuropatía periférica ≥ grado III se observaron en el 40 % y el 8,5 % de los pacientes, respectivamente.

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original, en un lugar protegido de la luz, a temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

La solución reconstituida mantiene la estabilidad físico-química durante 8 horas a una temperatura de 25 °C, cuando se conserva en el frasco original y/o en la jeringa. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente, excepto cuando la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente, la responsabilidad sobre el tiempo y las condiciones de conservación recae en el usuario.

Incompatibilidades. No hay datos disponibles.

Envase.

1 vial con liofilizado por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

RELAISANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

PLANT 6, R-282, TTC AREA MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Titular del medicamento.

M.BIOTECH LimiteD

Dirección del titular.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom