ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MOZETROX (MOZETROX)

Composizione:

Principio attivo: bortezomib;

1 flaconcino contiene 1,0 mg o 3,5 mg di bortezomib;

Eccipiente: mannitolo (E 421).

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata o massa di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Codice ATC L01X X32.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Bortezomib è un inibitore del proteasoma che inibisce l'attività simile alla chimotripsina del proteasoma 26S nelle cellule dei mammiferi. Il proteasoma 26S è un complesso proteico di grandi dimensioni coinvolto nella degradazione delle proteine principali. Questo percorso svolge un ruolo fondamentale nella regolazione del turnover di proteine specifiche, mantenendo così l'omeostasi all'interno della cellula. L'inibizione del proteasoma 26S porta all'inibizione della proteolisi e a una cascata di reazioni che determinano l'apoptosi.

Bortezomib è altamente selettivo nei confronti del proteasoma. Alla concentrazione di 10 µM, bortezomib non inibisce nessuno dei numerosi recettori e proteasi testati ed è più di 1500 volte più selettivo per il proteasoma rispetto ad altri enzimi. La cinetica di inibizione del proteasoma è stata calcolata in vitro; bortezomib dissocia dal proteasoma con un t½ di 20 minuti, dimostrando così che l'inibizione del proteasoma da parte di bortezomib è reversibile. Inibendo il proteasoma, bortezomib agisce sulle cellule tumorali attraverso molteplici meccanismi, inclusi ma non limitati alla modulazione di proteine regolatrici che controllano il ciclo cellulare e all'attivazione del fattore nucleare NF-kB. L'inibizione del proteasoma porta all'arresto del ciclo cellulare e all'apoptosi. NF-kB è un fattore di trascrizione la cui attivazione è necessaria per molti aspetti dello sviluppo del tumore, inclusi crescita e sopravvivenza cellulare, angiogenesi, interazione cellula-cellula e metastasi. Nel mieloma, bortezomib influenza la capacità delle cellule mielomatose di interagire con il microambiente del midollo osseo.

Gli studi sperimentali hanno dimostrato che bortezomib è citotossico nei confronti di molti tipi di cellule tumorali e che le cellule tumorali sono più sensibili all'apoptosi indotta da bortezomib rispetto alle cellule normali. In vivo, bortezomib determina un rallentamento della crescita di molte neoplasie umane sperimentali, compreso il mieloma multiplo.

I dati degli studi sull'effetto di bortezomib in vitro, ex vivo e nei modelli animali indicano che aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Questi effetti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che avevano contemporaneamente una malattia osteolitica in stadio avanzato e che assumevano bortezomib.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di dosi da 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² in 11 pazienti con mieloma multiplo e clearance della creatinina superiore a 50 ml/min, la concentrazione plasmatica media massima della prima dose di bortezomib è stata rispettivamente di 57 e 112 ng/ml. Con le dosi successive, la concentrazione plasmatica media massima di bortezomib è stata compresa tra 67 e 106 ng/ml per la dose da 1,0 mg/m² e tra 89 e 120 ng/ml per la dose da 1,3 mg/m².

Dopo somministrazione endovenosa in bolo o sottocutanea alla dose di 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo (n=14 nel gruppo endovenoso e n=17 nel gruppo sottocutaneo), l'esposizione sistemica totale dopo somministrazione ripetuta (AUClast) è risultata equivalente per la via sottocutanea e quella endovenosa. La Cmax dopo somministrazione sottocutanea (20,4 ng/ml) è risultata inferiore rispetto a quella dopo somministrazione endovenosa (223 ng/ml). Il rapporto geometrico medio dell'AUClast è stato 0,99 e l'intervallo di confidenza al 90% è stato compreso tra 80,18 e 122,80%.

Distribuzione. Il volume di distribuzione medio (Vd) di bortezomib varia tra 1659 e 3294 litri dopo somministrazione singola o ripetuta di 1,0 mg/m² o 1,3 mg/m² in pazienti con mieloma multiplo. Ciò indica una marcata distribuzione di bortezomib nei tessuti periferici. Alle concentrazioni di bortezomib comprese tra 0,01 e 1,0 µg/ml, il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è dell'83%. La frazione di bortezomib legata alle proteine del plasma non dipende dalla concentrazione.

Metabolismo. In vitro, il metabolismo di bortezomib avviene principalmente tramite gli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2. Il principale percorso metabolico è la deboronazione, che porta alla formazione di due metaboliti, successivamente idrossilati in altri metaboliti. I metaboliti deboronati di bortezomib sono inattivi come inibitori del proteasoma 26S.

Eliminazione. Il tempo medio di emieliminazione (T½) di bortezomib dopo somministrazione ripetuta varia da 40 a 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose rispetto alle dosi successive. La clearance totale media è stata di 102 e 112 l/ora dopo la prima dose di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente, e compresa tra 15 e 32 l/ora e tra 18 e 32 l/ora dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m² rispettivamente.

Popolazioni speciali.

Disfunzione epatica. L'effetto della disfunzione epatica sulla farmacocinetica di bortezomib è stato valutato in uno studio di Fase I durante il primo ciclo di trattamento, coinvolgendo 60 pazienti prevalentemente con tumori solidi e con vari gradi di disfunzione epatica; le dosi di bortezomib sono state variate da 0,5 a 1,3 mg/m².

Un lieve grado di disfunzione epatica non ha modificato l'AUC di bortezomib rispetto a quella osservata con funzionalità epatica normale. I valori medi dell'AUC di bortezomib sono aumentati di circa il 60% nei pazienti con disfunzione epatica di grado moderato e grave. Per questi pazienti si raccomanda un aggiustamento della dose e un rigoroso monitoraggio durante il trattamento.

Disfunzione renale. Studi farmacocinetici sono stati condotti in pazienti con diversa funzionalità renale, suddivisi in base al valore di clearance della creatinina (CrCL) nei seguenti gruppi: normale (CrCL ≥ 60 ml/min/1,73m², n=12), lieve compromissione (CrCL=40–59 ml/min/1,73m², n=10), compromissione moderata (CrCL=20–39 ml/min/1,73m², n=9) e grave (CrCL<20 ml/min/1,73m², n=3). Sono stati inclusi nello studio anche pazienti in dialisi che hanno ricevuto la dose dopo la dialisi (n=8). Ai pazienti è stata somministrata una dose endovenosa di bortezomib da 0,7 a 1,3 mg/m² due volte alla settimana. L'effetto di bortezomib (dose standardizzata di AUC e Cmax) è risultato comparabile in tutti i gruppi.

Età. I parametri farmacocinetici di bortezomib sono stati determinati dopo somministrazione di bortezomib due volte alla settimana mediante iniezioni endovenose in bolo alla dose di 1,3 mg/m² in 104 pazienti pediatrici (2–16 anni) affetti da leucemia linfoblastica acuta o leucemia mieloide acuta. Secondo i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione, i valori di clearance di bortezomib aumentano con l'aumentare della superficie corporea. La clearance media geometrica (%CV) era di 7,79 (25%) l/ora/m², il volume di distribuzione allo stato stazionario era di 834 (39%) l/m² e il tempo di emieliminazione era di 100 (44%) ore. Dopo correzione per la superficie corporea, altri parametri demografici come età, peso corporeo e sesso non hanno avuto un impatto clinicamente rilevante sui valori di clearance di bortezomib. I valori di clearance di bortezomib nei bambini, corretti per superficie corporea, sono risultati comparabili a quelli negli adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con melfalan e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e per i quali non è possibile effettuare una chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia di prima linea).

Trattamento del mieloma multiplo in fase di progressione come monoterapia, oppure in combinazione con doxorubicina liposomiale peghilata o desametasone, in pazienti che hanno ricevuto almeno un ciclo di terapia e che hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche oppure che non sono candidati al trapianto (terapia di seconda linea).

Trattamento del mieloma multiplo, in combinazione con desametasone oppure con desametasone e talidomide, in pazienti precedentemente non trattati e candidati a chemioterapia ad alto dosaggio con trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva).

Trattamento del linfoma a cellule della mantella, in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone, in pazienti precedentemente non trattati e non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al bortezomib, al boro o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Malattie polmonari infiltrative diffuse acute e malattie pericardiche acute.

Nel caso di utilizzo del medicinale Mozetrox in combinazione con altri medicinali, si rimanda al foglio illustrativo di tali medicinali per ulteriori controindicazioni.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Avvertenze generali. Mozetrox è un agente citotossico. Pertanto, si deve prestare attenzione durante la sua ricostituzione e somministrazione. Si raccomanda l'uso di guanti e abbigliamento protettivo per evitare il contatto con la pelle.

Si devono seguire rigorosamente le appropriate tecniche di asepsi durante le manipolazioni con il medicinale Mozetrox, poiché il prodotto non contiene conservanti.

Sono stati riportati casi di esiti letali a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il bortezomib 1 mg deve essere somministrato solo per via endovenosa; il bortezomib 3,5 mg per via endovenosa o sottocutanea. IL BORTEZOMIB NON DEVE ESSERE SOMMINISTRATO PER VIA INTRATECALE.

Istruzioni per la preparazione della soluzione. La ricostituzione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Per la somministrazione endovenosa, prima dell’uso, il contenuto della fiala deve essere ricostituito con 1 ml (per la dose da 1 mg) e con 3,5 ml (per la dose da 3,5 mg) di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione. La dissoluzione della polvere liofilizzata avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Per la somministrazione sottocutanea, prima dell’uso, il contenuto di ogni fiala (3,5 mg) deve essere ricostituito con 1,4 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione. La dissoluzione avviene in meno di 2 minuti. Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ottenuta deve essere limpida e incolore, con pH compreso tra 4 e 7. La soluzione preparata deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso per verificare l’assenza di particelle e di variazioni di colore. Se sono presenti particelle o se il colore è alterato, la soluzione non deve essere utilizzata.

Procedura corretta di smaltimento. Uso singolo. Il medicinale non utilizzato o gli scarti devono essere smaltiti in conformità alle normative locali.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno dimostrato che il bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 – 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Poiché il CYP2D6 ha un ruolo minimo nel metabolismo del bortezomib, non si prevedono variazioni nella distribuzione sistemica del farmaco nei metabolizzatori lenti di questo enzima.

Uno studio sull’interazione farmacologica che ha valutato l’effetto del chetocanazolo, un potente inibitore del CYP3A4, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 35 % (IC90 % [1,032 a 1,772]) basato sui dati di 12 pazienti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che ricevono bortezomib in concomitanza con potenti inibitori del CYP3A4 (come chetocanazolo, ritonavir).

Uno studio sull’effetto dell’omeprazolo, un potente inibitore del CYP2C19, sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) non ha evidenziato un effetto significativo sulla farmacocinetica del bortezomib in 17 pazienti arruolati nello studio.

Uno studio sull’effetto della rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, condotto su 6 pazienti, ha evidenziato una riduzione media dell’AUC del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) del 45 %. Pertanto, l’uso concomitante di bortezomib con potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital ed estratto di erba di San Giovanni) non è raccomandato, poiché l’efficacia del bortezomib potrebbe essere ridotta.

Nello stesso studio, il desametasone, un debole induttore del CYP3A4, non ha modificato in modo significativo la farmacocinetica del bortezomib, sulla base dei dati ottenuti da 7 pazienti.

Uno studio sull’interazione farmacologica e sull’effetto di melfalan e prednisone sulla farmacocinetica del bortezomib (dopo somministrazione endovenosa) in 21 pazienti ha mostrato un aumento medio dell’AUC del bortezomib del 17 %, un valore non clinicamente rilevante.

Durante gli studi clinici, in pazienti con diabete mellito in trattamento con ipoglicemizzanti orali, sono stati riportati casi di ipo- e iperglicemia. Nei pazienti che assumono farmaci antidiabetici orali, durante il trattamento con il medicinale Mozetrox è necessario monitorare i livelli glicemici e adeguare la dose dei farmaci antidiabetici.

Caratteristiche di impiego.

Se Mozetrox viene utilizzato in combinazione con altri medicinali, prima dell'inizio del trattamento è necessario consultare il foglio illustrativo di tali medicinali. Se si utilizza talidomide, è necessario prestare particolare attenzione alla diagnosi di gravidanza e ai metodi contraccettivi.

Applicazione intratecale. Sono stati riportati casi di morte a seguito di somministrazione intratecale accidentale di bortezomib. Il bortezomib 1 mg deve essere somministrato solo per via endovenosa; 3,5 mg – per via endovenosa o sottocutanea. NON SOMMINISTRARE BORTEZOMIB PER VIA INTRATECALE.

Complicazioni gastrointestinali. Il trattamento con bortezomib può molto spesso causare tossicità gastrointestinale, inclusi nausea, diarrea, costipazione e vomito. Sono stati riportati casi di ostruzione intestinale (frequenza definita come non comune); pertanto i pazienti con costipazione devono essere sottoposti a monitoraggio medico.

Complicazioni ematologiche. Molto spesso durante la terapia con bortezomib si osserva tossicità ematologica (trombocitopenia, neutropenia e anemia). Negli studi clinici sul bortezomib in pazienti con mieloma multiplo recidivante e nell’impiego del bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (schema terapeutico VcR-CAP) in pazienti con linfoma a cellule del mantello non precedentemente trattati, una delle reazioni ematologiche tossiche più comuni è stata la trombocitopenia reversibile. Il numero di piastrine di solito raggiungeva il valore minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Non è stata osservata trombocitopenia cumulativa. In media, il conteggio minimo di piastrine osservato era circa il 40% del valore iniziale negli studi con bortezomib come monoterapia in pazienti con mieloma multiplo e il 50% negli studi con bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello. In pazienti con mieloma progressivo, la gravità della trombocitopenia era correlata al numero di piastrine prima del trattamento: con un livello iniziale di piastrine < 75.000/µL, nel 90% dei 21 pazienti il numero di piastrine era ≤ 25.000/µL durante lo studio, di cui nel 14% < 10.000/µL; mentre con un livello iniziale di piastrine > 75.000/µL, solo nel 14% dei 309 pazienti il numero di piastrine era ≤ 25.000/µL.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la trombocitopenia di grado ≥ 3 si è verificata più frequentemente nel gruppo che riceveva bortezomib (VcR-CAP) rispetto al gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone). La frequenza complessiva di emorragie di qualsiasi grado di gravità, così come di emorragie di grado almeno 3, è risultata simile in entrambi i gruppi. Nel gruppo trattato con lo schema VcR-CAP, il 22,5% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di piastrine rispetto al 2,9% nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP.

Sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali e intracraniche associate all’uso di bortezomib. Pertanto, il numero di piastrine deve essere monitorato prima di ogni dose di bortezomib. La terapia con Mozetrox deve essere sospesa se il numero di piastrine scende al di sotto di 25.000/µL nel caso di monoterapia o al di sotto o uguale a 30.000/µL quando utilizzato in combinazione con melfalan e prednisone. È necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento con Mozetrox, specialmente in caso di trombocitopenia moderata o grave e in presenza di fattori di rischio emorragico.

Durante il trattamento con Mozetrox è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo con formula leucocitaria e conteggio delle piastrine. Si deve considerare la possibilità di trasfusione di piastrine se clinicamente indicato.

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello sono stati osservati casi di neutropenia reversibile tra un ciclo e l’altro, senza neutropenia cumulativa. Il numero di leucociti di solito raggiungeva il valore minimo all’11° giorno di ogni ciclo di trattamento con bortezomib e tornava al livello iniziale prima dell’inizio di un nuovo ciclo. Nello studio sul bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, il fattore stimolante le colonie è stato somministrato al 78% dei pazienti nel gruppo VcR-CAP e al 61% nel gruppo R-CHOP. Poiché i pazienti con neutropenia hanno un rischio aumentato di sviluppare infezioni, devono essere monitorati per sintomi infettivi e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche. Per il trattamento della tossicità ematologica si deve considerare l’uso del fattore stimolante le colonie dei granulociti. Se l’inizio di un nuovo ciclo di trattamento è stato ritardato più volte, si deve considerare l’uso profilattico del fattore stimolante le colonie dei granulociti.

Reattività di Herpes zoster. Si deve considerare la necessità di profilassi antivirale nei pazienti in trattamento con Mozetrox. Negli studi di fase III in pazienti con mieloma multiplo non trattato precedentemente, la frequenza complessiva di riattivazione del virus Herpes zoster (herpes zoster) è risultata più alta nel gruppo che riceveva bortezomib + melfalan + prednisone (14%) rispetto al gruppo che riceveva melfalan + prednisone (4%).

Nei pazienti con linfoma a cellule del mantello, la frequenza di herpes zoster è stata del 6,7% nel gruppo VcR-CAP e dell’1,2% nel gruppo R-CHOP.

Reattività e infezione da virus dell’epatite B (HBV). Prima dell’inizio del trattamento con rituximab in combinazione con Mozetrox, si deve effettuare un test per l’HBV nei pazienti con fattori di rischio. I portatori di HBV e i pazienti con anamnesi di epatite B devono essere attentamente monitorati per segni clinici e alterazioni dei parametri di laboratorio durante e dopo il trattamento combinato con rituximab e Mozetrox. Si deve considerare la profilassi antivirale.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). Molto raramente sono stati riportati casi di infezione da virus John Cunningham (JCV) che ha causato PML con esito fatale in pazienti trattati con bortezomib. I pazienti con diagnosi di PML avevano ricevuto terapia immunosoppressiva in anamnesi o contemporaneamente al bortezomib. La maggior parte dei casi di PML è stata diagnosticata entro i primi 12 mesi dall’inizio del trattamento con bortezomib. I pazienti devono essere monitorati regolarmente per l’insorgenza di nuovi sintomi neurologici o il peggioramento di sintomi preesistenti che potrebbero indicare PML, da considerare nella diagnosi differenziale delle malattie del sistema nervoso centrale (SNC). In caso di sospetto di PML, il paziente deve essere indirizzato a un medico esperto nella gestione della leucoencefalopatia multifocale progressiva e devono essere effettuati gli opportuni accertamenti diagnostici. Se la diagnosi di PML viene confermata, il trattamento con Mozetrox deve essere interrotto.

Neuropatia periferica. Il trattamento con bortezomib è molto spesso associato a neuropatia periferica, prevalentemente sensoriale. Tuttavia sono stati riportati casi di neuropatia motoria grave, con o senza neuropatia periferica sensoriale. Generalmente, la frequenza di insorgenza della neuropatia periferica raggiunge il massimo al quinto ciclo di trattamento con bortezomib.

Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti per sintomi di neuropatia, come sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, disagio, dolore neuropatico o debolezza.

Negli studi di fase III che hanno confrontato la somministrazione endovenosa con quella sottocutanea di bortezomib, la frequenza di neuropatia periferica di grado II è stata del 24% nel gruppo sottocutaneo e del 41% nel gruppo endovenoso. La neuropatia periferica di grado III si è verificata nel 6% dei pazienti nel gruppo sottocutaneo e nel 16% nel gruppo endovenoso.

In caso di insorgenza o peggioramento della neuropatia periferica, i pazienti devono sottoporsi a una valutazione neurologica; potrebbe essere necessaria una modifica della dose, del regime di somministrazione o un passaggio alla via sottocutanea. La neuropatia deve essere trattata con misure di supporto.

È necessario un monitoraggio regolare per sintomi di neuropatia indotta dal trattamento e una valutazione neurologica in pazienti trattati con Mozetrox in combinazione con medicinali associati a neuropatia (come talidomide); si deve considerare la necessità di ridurre la dose o interrompere il trattamento.

Oltre alla neuropatia periferica, è possibile un effetto della neuropatia autonomica su alcune reazioni avverse, come ipotensione ortostatica e costipazione acuta con ostruzione intestinale. Le informazioni sulla neuropatia autonomica e il suo impatto su queste reazioni avverse sono limitate.

Convulsioni. In pazienti con anamnesi di convulsioni o epilessia sono stati riportati raramente episodi di convulsioni. È necessaria particolare cautela nel trattamento di pazienti con fattori di rischio per convulsioni.

Ipotensione. La terapia con bortezomib è spesso associata a ipotensione posturale/ortostatica. Nella maggior parte dei casi è di grado lieve o moderato e si verifica durante tutto il trattamento. I pazienti che sviluppano ipotensione ortostatica con bortezomib (endovenoso) non presentavano sintomi di ipotensione ortostatica prima del trattamento. La maggior parte dei pazienti richiede trattamento per l’ipotensione ortostatica; un numero minore ha avuto episodi di perdita di coscienza. L’ipotensione ortostatica/posturale non è stata chiaramente correlata all’infusione bolus di bortezomib; il meccanismo alla base non è noto. Potrebbe essere correlato alla neuropatia autonomica. La neuropatia autonomica può essere indotta dal bortezomib o il bortezomib può peggiorare una condizione preesistente, inclusa la neuropatia diabetica o amiloidea. Si deve usare cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di perdita di coscienza, in terapia con farmaci ipotensivi o in caso di disidratazione dovuta a diarrea o vomito. In caso di ipotensione ortostatica si raccomanda idratazione, somministrazione di glucocorticoidi e/o simpaticomimetici; se necessario, si deve ridurre la dose dei farmaci ipotensivi. I pazienti devono essere istruiti a consultare il medico in caso di vertigini, sensazione di svenimento o perdita di coscienza.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Sono stati riportati casi di PRES in pazienti trattati con bortezomib. La PRES è un disturbo neurologico reversibile raro, i cui sintomi includono convulsioni, ipertensione arteriosa, cefalea, letargia, confusione mentale, cecità e altri disturbi neurologici e visivi. Per confermare la diagnosi è necessario effettuare uno screening cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). In caso di PRES, il trattamento con bortezomib deve essere interrotto.

Scompenso cardiaco. Sono stati riportati casi di insorgenza o peggioramento di scompenso cardiaco congestizio preesistente e/o riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro con l’uso di bortezomib. Il ritenzione di liquidi può favorire l’insorgenza di segni e sintomi di scompenso cardiaco. I pazienti con fattori di rischio o con malattia cardiaca devono essere sottoposti a monitoraggio.

ECG. Sono stati osservati singoli casi di prolungamento dell’intervallo QT negli studi clinici; la causa non è stata identificata.

Disturbi polmonari. Nei pazienti trattati con bortezomib sono stati raramente osservati casi di malattie polmonari infiltrative diffuse acute di eziologia sconosciuta, come polmonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Alcuni di questi casi hanno avuto esito fatale. Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda un esame radiografico per ottenere informazioni sullo stato iniziale dei polmoni e per confronto in caso di potenziale danno polmonare indotto dal trattamento.

In caso di insorgenza di nuovi sintomi polmonari o peggioramento di sintomi esistenti (come tosse, dispnea), si deve effettuare rapidamente una diagnosi e adottare le opportune misure terapeutiche. Si devono valutare attentamente i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con Mozetrox.

Negli studi clinici, due pazienti (su due) trattati con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) mediante infusione continua per 24 ore in combinazione con daunorubicina e bortezomib per leucemia mieloide acuta recidivante sono deceduti per ARDS all’inizio del ciclo di trattamento. Pertanto, questo specifico regime di somministrazione con alte dosi di citarabina (2 g/m² al giorno) mediante infusione continua per 24 ore non è raccomandato.

Disturbi renali. Nei pazienti con mieloma multiplo si osservano spesso disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti.

Disturbi epatici. Il bortezomib è metabolizzato dagli enzimi epatici. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, la concentrazione di bortezomib può aumentare; a questi pazienti si deve somministrare una dose ridotta e si deve monitorare attentamente la tossicità.

Reazioni epatiche. Sono stati raramente riportati casi di insufficienza epatica acuta in pazienti trattati con bortezomib in combinazione con altri farmaci e in pazienti con gravi condizioni mediche concomitanti. Sono stati inoltre riportati casi di aumento degli enzimi epatici, iperbilirubinemia ed epatite, che si sono risolti dopo l’interruzione di bortezomib.

Sindrome da lisi tumorale. Poiché il bortezomib è un agente citotossico in grado di uccidere rapidamente le cellule plasmatiche tumorali, esiste il rischio di complicanze legate alla sindrome da lisi tumorale. I pazienti con massa tumorale elevata prima dell’inizio del trattamento sono i più a rischio. Si raccomanda un attento monitoraggio di questi pazienti e l’adozione delle misure necessarie.

Avvertenze per l’uso concomitante di altri medicinali. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico quando il bortezomib viene somministrato in combinazione con potenti inibitori del CYP3A4. Si deve usare cautela quando il bortezomib viene somministrato in combinazione con substrati del CYP3A4 o del CYP2C9.

Prima dell’inizio del trattamento, si devono correggere eventuali alterazioni della funzionalità epatica e si deve usare cautela nei pazienti che assumono ipoglicemizzanti orali.

Reazioni potenzialmente mediate da complessi immunitari. Reazioni mediate da complessi immunitari, come malattia da siero, poliartrite con eruzione cutanea e glomerulonefrite proliferativa, sono state osservate raramente. Il bortezomib deve essere interrotto in caso di reazioni gravi.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione in uomini e donne

Uomini e donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull’uso di Mozetrox in donne in gravidanza. Le proprietà teratogeniche del bortezomib non sono state completamente studiate.

Negli studi preclinici, il bortezomib alle dosi massime tollerate non ha avuto effetti sullo sviluppo embrionale di ratti e conigli durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi pre- e post-natali sugli animali. Mozetrox non è raccomandato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui lo stato clinico della donna richieda il trattamento con Mozetrox. Se Mozetrox viene somministrato durante la gravidanza o se la gravidanza insorge durante il trattamento, il paziente deve essere informato del potenziale effetto dannoso sul feto.

Il talidomide è un medicinale con noto effetto teratogeno nell’uomo, che provoca gravi malformazioni congenite potenzialmente letali. Il talidomide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile. I pazienti che assumono Mozetrox in combinazione con talidomide devono seguire le indicazioni per la prevenzione della gravidanza. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo del talidomide.

Allattamento

Non è noto se Mozetrox passi nel latte materno, ma per prevenire effetti avversi gravi nel neonato, non è raccomandato l’allattamento al seno durante il trattamento con Mozetrox.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Mozetrox sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Il bortezomib ha un effetto moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. L’uso di bortezomib è molto spesso associato a stanchezza, spesso a vertigini, ipotensione ortostatica/posturale o disturbi visivi, raramente a svenimenti. Pertanto, i pazienti devono prestare attenzione quando guidano veicoli a motore o usano macchinari e devono evitare tali attività in caso di comparsa di questi sintomi.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nella gestione di pazienti affetti da patologie oncologiche, anche se Mozetrox può essere somministrato da un operatore sanitario esperto nell’uso di agenti antineoplastici. La preparazione della soluzione deve essere effettuata esclusivamente da personale medico qualificato.

Mieloma multiplo progressivo (pazienti che hanno ricevuto almeno una linea di terapia)

Monoterapia

La dose raccomandata di bortezomib per adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, somministrata per via endovenosa o sottocutanea due volte alla settimana per due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di tre settimane costituisce un ciclo di trattamento. In caso di risposta clinica completa, si raccomandano altri due cicli aggiuntivi di trattamento. Ai pazienti con risposta parziale al trattamento ma senza remissione completa, si raccomanda di continuare la terapia con Mozetrox, per un massimo di 8 cicli. Tra somministrazioni consecutive di Mozetrox devono trascorrere almeno 72 ore.

Raccomandazioni per l’adeguamento della dose e la ripresa della somministrazione di Mozetrox in monoterapia

In caso di insorgenza di qualsiasi effetto tossico non ematologico di grado III o tossicità ematologica di grado IV, ad eccezione delle neuropatie, il trattamento con Mozetrox deve essere sospeso. Dopo la scomparsa dei sintomi di tossicità, il trattamento con Mozetrox può essere ripreso a una dose ridotta del 25% (ridurre la dose da 1,3 mg/m² a 1 mg/m²; ridurre la dose da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono o ricompaiono durante la somministrazione della dose ridotta, si deve considerare la possibilità di interrompere definitivamente Mozetrox, a meno che i benefici non superino chiaramente i rischi.

Dolore neuropatico e/o neuropatia periferica

In caso di insorgenza di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica, la dose del farmaco deve essere modificata (vedere tabella 1). Mozetrox deve essere somministrato ai pazienti con anamnesi di neuropatia grave solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 1

Raccomandata* modifica della dose in caso di insorgenza di neuropatia indotta da Mozetrox

Gravità della neuropatia	Modifica della dose e della frequenza di somministrazione
Grado I (asintomatica; riduzione dei riflessi tendinei profondi o pararestesia) senza dolore o perdita di funzione	La dose e lo schema di somministrazione non richiedono aggiustamenti
Grado I con dolore o Grado II (sintomi di moderata gravità; limitazione delle attività quotidiane strumentali)**	Ridurre la dose a 1 mg/m² oppure cambiare lo schema di trattamento con Mozetrox a 1,3 mg/m² una volta alla settimana
Grado II con dolore o Grado III (sintomi gravi; limitazione dell’autocura quotidiana)***	Sospendere il trattamento con Mozetrox fino alla scomparsa dei sintomi di tossicità. Successivamente riprendere il trattamento riducendo la dose a 0,7 mg/m² una volta alla settimana.
Grado IV (conseguenze potenzialmente letali; richiede intervento immediato) e/o neuropatia autonomica grave	Interrompere definitivamente il trattamento con Mozetrox

* Sulla base delle modifiche della dose negli studi di Fase II e III nel mieloma multiplo e nel periodo post-marketing.

** L'attività strumentale della vita quotidiana comprende la preparazione dei pasti, fare acquisti, usare il telefono, ecc.

*** L'autocura quotidiana comprende il bagno, vestirsi/svestirsi, mangiare, usare il bagno, assumere farmaci, stare in piedi fuori dal letto, ecc.

Terapia combinata con doxorubicina liposomiale pegilata.

La dose raccomandata di bortezomib negli adulti è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Mozetrox devono intercorrere almeno 72 ore.

La doxorubicina liposomiale pegilata deve essere somministrata alla dose di 30 mg/m² nel giorno 4 del ciclo di trattamento con Mozetrox, mediante infusione endovenosa della durata di 1 ora, dopo l'iniezione di Mozetrox.

Si raccomanda di proseguire fino a 8 cicli di questa terapia combinata, se la malattia non progredisce e i pazienti tollerano bene il trattamento. I pazienti che raggiungono una remissione completa possono continuare il trattamento per almeno altri 2 cicli dopo aver raggiunto la risposta completa, anche qualora ciò richieda più di 8 cicli di trattamento. I pazienti nei quali i livelli di paraproteina continuano a diminuire dopo 8 cicli possono inoltre continuare il trattamento finché il trattamento è tollerato e si osserva una risposta al trattamento.

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m² di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Mozetrox devono intercorrere almeno 72 ore.

Il desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 20 mg nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 del ciclo di trattamento con Mozetrox.

I pazienti nei quali si osserva una risposta al trattamento o stabilizzazione della malattia dopo quattro cicli possono continuare il trattamento con questa combinazione per un massimo di altri quattro cicli aggiuntivi. Per ulteriori informazioni sul desametasone, consultare il foglio illustrativo di questo medicinale.

Raccomandazioni per l'adeguamento della dose della terapia combinata nei pazienti con mieloma multiplo in fase di progressione.

Vedere le raccomandazioni per l'adeguamento della dose di Mozetrox in monoterapia, riportate sopra.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti non candidati al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Terapia combinata con melphalan e prednisone.

Mozetrox (bortezomib) deve essere somministrato per via endovenosa o sottocutanea in combinazione con melphalan e prednisone per via orale per un totale di nove cicli di trattamento della durata di 6 settimane ciascuno (vedere Tabella 2). Nei cicli 1-4, Mozetrox deve essere somministrato due volte alla settimana (giorni 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 e 32). Nei cicli 5-9, Mozetrox deve essere somministrato una volta alla settimana (giorni 1, 8, 22 e 29). Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Mozetrox devono intercorrere almeno 72 ore.

Melphalan e prednisone devono essere somministrati per via orale nei giorni 1, 2, 3 e 4 della prima settimana di ogni ciclo.

Regime di dosaggio raccomandato per Mozetrox in associazione con melphalan e prednisone

Tabella 2

Mozetrox 2 volte a settimana (1-4 cicli)
Settimana	1								2				3	4		5			6
Mozetrox (1,3 mg/m²)	1 giorno	--		--		4 giorno			8° giorno		11° giorno		Pausa	22° giorno	25° giorno	29° giorno		32° giorno	Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno	2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		--		Pausa	--	--	--		--	Pausa
Mozetrox 1 volta a settimana (5-9 cicli)
Settimana	1									2		3		4			5		6
Mozetrox (1,3 mg/m²)	1° giorno		--		--			--		8° giorno		Pausa		22° giorno			29° giorno		Pausa
M (9 mg/m²) P (60 mg/m²)	1° giorno		2° giorno		3° giorno			4° giorno		--		Pausa		--			--		Pausa

M − melfalan, P − prednisone.

Raccomandazioni per la correzione del dosaggio e il ripristino della terapia combinata con melfalan e prednisone.

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di trattamento:

il conteggio delle piastrine deve essere ≥ 70×109/l e il conteggio assoluto dei neutrofili deve essere ≥ 1,0×109/l,
la tossicità non ematologica deve essere tornata al grado I o al livello iniziale.

Adeguamento della dose durante i cicli successivi di terapia con Mozetrox in combinazione con melfalan e prednisone

Tabella 3

Tossicità	Modifica della dose o interruzione del trattamento
Tossicità ematologica durante il ciclo: se si è verificata neutropenia o trombocitopenia di grado IV prolungata, o trombocitopenia con emorragia nel ciclo precedente	Valutare una riduzione della dose di melfalan del 25% nel ciclo successivo
se il numero di piastrine ≤ 30×10⁹/l o il numero assoluto di neutrofili ≤ 0,75×10⁹/l nel giorno di somministrazione del farmaco Mozetrox (escluso il giorno 1)	Sospendere la somministrazione della dose del farmaco Mozetrox
se sono state saltate più dosi del farmaco Mozetrox durante il ciclo (≥ 3 dosi durante la somministrazione due volte alla settimana o ≥ 2 dosi durante la somministrazione una volta alla settimana)	La dose del farmaco Mozetrox deve essere ridotta di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²)
Tossicità non ematologica ≥ grado III	Il trattamento con Mozetrox deve essere sospeso fino a quando i sintomi non si attenuano al livello basale o al grado I di gravità. Successivamente, Mozetrox può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Nel caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica dipendente da Mozetrox, si deve sospendere e/o modificare la dose del farmaco Mozetrox come indicato nella tabella 1.

Per ulteriori informazioni su melfalano e prednisone, vedere il foglio illustrativo di questi medicinali.

Mieloma multiplo non trattato in pazienti candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (terapia induttiva)

Terapia combinata con desametasone.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 10 giorni (giorni 12-21). Questo periodo di 3 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Mozetrox devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Mozetrox.

Devono essere effettuati 4 cicli di trattamento con questa combinazione.

Terapia combinata con desametasone e talidomide.

La dose raccomandata di bortezomib è di 1,3 mg/m2 di superficie corporea, per via endovenosa o sottocutanea, 2 volte alla settimana per 2 settimane (giorni 1, 4, 8 e 11), seguita da una pausa di 17 giorni (giorni 12-28). Questo periodo di 4 settimane costituisce un ciclo di trattamento. Tra le somministrazioni consecutive del medicinale Mozetrox devono intercorrere almeno 72 ore.

Desametasone deve essere somministrato per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10 e 11 del ciclo di trattamento con Mozetrox.

Talidomide deve essere somministrato per via orale alla dose di 50 mg al giorno nei giorni 1-14 del ciclo; in caso di tollerabilità adeguata, la dose deve essere aumentata a 100 mg al giorno nei giorni 15-28 del ciclo; successivamente, a partire dal secondo ciclo, la dose può essere aumentata fino a 200 mg al giorno (vedere tabella 4).

Devono essere effettuati 4 cicli di trattamento. Ai pazienti che mostrano almeno una risposta parziale al trattamento si raccomanda di effettuare ulteriori 2 cicli di terapia.

Regime posologico raccomandato del medicinale Mozetrox in combinazione con desametasone e talidomide nei pazienti con mieloma multiplo non trattato, candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche

Tabella 4

Mozetrox +Dx	Cicli 1–4
	Settimana	1		2		3
	Mozetrox (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4		Giorno 8, 11		Pausa
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4		Giorno 8, 9, 10, 11		-
Mozetrox + Dx+T	Ciclo 1
	Settimana	1	2		3		4
	Mozetrox (1,3 mg/m2)	Giorno 1, 4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (50 mg)	Ogni giorno	Ogni giorno		-		-
	T (100 mg)a	-	-		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-
	Cicli 2–4b
	Mozetrox (1,3 mg/m2)	Giorno 1,4	Giorno 8, 11		Pausa		Pausa
	T (200 mg)a	Ogni giorno	Ogni giorno		Ogni giorno		Ogni giorno
	Dx (40 mg)	Giorno 1, 2, 3, 4	Giorno 8, 9, 10, 11		-		-

Dx – desametasone; T – talidomide.

a A dose of talidomide may be increased to 100 mg from week 3 of cycle 1 if the 50 mg dose is tolerated, and to 200 mg if the 100 mg dose is tolerated.

b Patients who achieve a partial response after 4 cycles of treatment may continue up to a maximum of 6 cycles of treatment.

Dosing recommendations for patients eligible for transplantation.

For dose adjustments in case of neuropathy, refer to the dose adjustment recommendations for Mozetrox used as monotherapy.

If Mozetrox is used concomitantly with other chemotherapeutic agents, refer to the respective product information for dose adjustment recommendations in case of toxicity.

Untreated mantle cell lymphoma

Combination therapy with rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin and prednisone (VcR-CAP regimen)

The recommended dose of bortezomib is 1.3 mg/m² body surface area administered intravenously or subcutaneously twice weekly for 2 weeks (days 1, 4, 8 and 11), followed by a 10-day treatment break (days 12–21). This 3-week period constitutes one treatment cycle. At least 72 hours must elapse between consecutive doses of Mozetrox. A total of 6 treatment cycles should be administered. Patients who first demonstrate a response to treatment during cycle 6 are recommended to receive 2 additional treatment cycles.

Medications administered by intravenous infusion on day 1 of each 3-week Mozetrox treatment cycle: rituximab 375 mg/m², cyclophosphamide 750 mg/m², doxorubicin 50 mg/m².

Prednisone should be administered orally at a dose of 100 mg/m² on days 1, 2, 3, 4 and 5 of each Mozetrox treatment cycle.

Dose adjustment recommendations for patients with untreated mantle cell lymphoma

Prior to initiation of a new treatment cycle:

platelet count must be ≥ 100,000 cells/µL and absolute neutrophil count must be ≥ 1,500 cells/µL,
platelet count must be ≥ 75,000 cells/µL in patients with bone marrow infiltration or splenic sequestration,
hemoglobin level must be ≥ 8 g/dL,
non-hematological toxicity must have resolved to grade 1 or baseline level.

Treatment with Mozetrox should be withheld in the event of any non-hematological toxicity ≥ grade III (except neuropathy) related to Mozetrox administration, or in case of hematological toxicity ≥ grade III. Refer to Table 5 for dose adjustment recommendations.

Granulocyte colony-stimulating factors may be used to manage hematological toxicity. If initiation of a new treatment cycle has been delayed multiple times, consider prophylactic use of granulocyte colony-stimulating factor. Platelet transfusion should be considered for management of thrombocytopenia.

Dose adjustment during therapy for patients with untreated mantle cell lymphoma

Table 5

Tossicità	Modifica della dose o sospensione del trattamento
Tossicità ematologica
Neutropenia di grado ≥ III associata a febbre, neutropenia di grado IV che persiste per più di 7 giorni, conta piastrinica ˂ 10000 cell/μl.	È necessario sospendere il trattamento con il medicinale Mozetrox fino a un massimo di 2 settimane, finché il conteggio assoluto dei neutrofili non si ripristini a ≥ 750 cell/μl e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/μl. Se dopo tale periodo la tossicità non diminuisce (i parametri ematici non tornano ai valori indicati sopra), si deve interrompere l'uso del medicinale Mozetrox. Se la tossicità migliora (il conteggio assoluto dei neutrofili si ripristina a ≥ 750 cell/μl e la conta piastrinica a ≥ 25000 cell/μl), il trattamento con Mozetrox può essere ripreso riducendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).
Se la conta piastrinica è ˂ 25000 cell/μl o il conteggio assoluto dei neutrofili è ˂ 750 cell/μl nel giorno di somministrazione del medicinale Mozetrox (ad eccezione del giorno 1 di ogni ciclo di trattamento).	Rimandare la somministrazione della dose di Mozetrox.
Tossicità non ematologica di grado ≥ III, correlata all'uso del medicinale Mozetrox.	Il trattamento con Mozetrox deve essere sospeso fino alla riduzione dei sintomi a grado II di gravità o inferiore. Successivamente, Mozetrox può essere ripreso con una riduzione della dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² oppure da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Per il dolore neuropatico e/o la neuropatia periferica dipendente da Mozetrox, si raccomanda di sospendere e/o modificare la dose di Mozetrox come indicato nella tabella 1.

Se Mozetrox viene utilizzato in associazione con altri agenti chemioterapici, si rimanda alle istruzioni per l'uso di tali medicinali per informazioni sulla correzione della dose di questi agenti in caso di insorgenza di tossicità.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani.

Attualmente non sono disponibili dati che indichino la necessità di una correzione della dose per pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Non sono stati condotti studi sull'uso di Mozetrox in pazienti anziani con mieloma multiplo non trattato, candidati a terapia chemioterapica ad alta dose con trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Pertanto, non possono essere fornite raccomandazioni sulla correzione della dose per questo gruppo di pazienti.

Nello studio sull'uso di Mozetrox in pazienti con linfoma a cellule del mantello non trattato, il 42,9% dei pazienti aveva un'età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% aveva un'età pari o superiore a 75 anni. I pazienti di età pari o superiore a 75 anni hanno tollerato peggio il trattamento in entrambi i gruppi (regimi VcR-CAP e R-CHOP).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Nei pazienti con lieve compromissione della funzionalità epatica non è necessaria alcuna correzione della dose. Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, il trattamento con Mozetrox deve essere iniziato con una dose di 0,7 mg/m² durante il primo ciclo di trattamento, con successivo aumento graduale fino a 1,0 mg/m² o riduzione fino a 0,5 mg/m², a seconda della tollerabilità del farmaco da parte del paziente.

Raccomandazioni per la modifica della dose iniziale di Mozetrox nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Tabella 6

Grado di compromissione della funzione epatica*	Livello di bilirubina	Livelli di AST	Adattamento della dose iniziale
Leggero	≤ 1,0 x ULN	> ULN	Non necessario
Leggero	> 1,0 x - 1,5 x ULN	Qualsiasi	Non necessario
Moderato	> 1,5 x - 3 x ULN	Qualsiasi	Ridurre la dose del medicinale Mozetrox a 0,7 mg/m² nel primo ciclo di trattamento. Aumentare successivamente la dose a 1,0 mg/m² o ridurla a 0,5 mg/m² in base alla tollerabilità del medicinale.
Grave	> 3 x ULN	Qualsiasi

AST – aspartato aminotransferasi; LSN – limite superiore della norma.

* Sulla base della classificazione della National Cancer Institute Working Group per la disfunzione epatica (lieve, moderata e grave).

Pazienti con compromissione renale.

L’insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina > 20 ml/min/1,73 m²) non influenza la farmacocinetica del bortezomib, pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose in questo gruppo di pazienti. Non è noto se l’insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 20 ml/min/1,73 m²) influisca sulla farmacocinetica del bortezomib. Poiché la dialisi può ridurre la concentrazione di bortezomib, il medicinale deve essere somministrato dopo la procedura di dialisi.

Modalità di somministrazione.

1 mg di liofilizzato per soluzione per iniezioni è destinato alla somministrazione endovenosa.

3,5 mg di liofilizzato per soluzione per iniezioni è destinato alla somministrazione endovenosa o sottocutanea.

L’amministrazione accidentale intratecale del medicinale ha causato esito letale.

Somministrazione endovenosa

Il soluzione deve essere somministrata immediatamente dopo la ricostituzione mediante iniezione endovenosa bolus della durata di 3-5 secondi attraverso un catetere venoso periferico o centrale, seguita da un lavaggio con soluzione fisiologica (0,9 % sodio cloruro per iniezioni). Tra le somministrazioni di dosi consecutive di bortezomib devono trascorrere almeno 72 ore.

Iniezioni sottocutanee

La soluzione ricostituita di bortezomib (3,5 mg) deve essere somministrata per via sottocutanea nell’area della coscia (sinistra o destra) o dell’addome (parte sinistra o destra). La soluzione deve essere iniettata per via sottocutanea con un angolo compreso tra 45° e 90°. I siti di iniezione devono essere alternati per ciascuna somministrazione successiva.

In caso di reazioni locali nel sito dell’iniezione sottocutanea di bortezomib, si raccomanda di somministrare una soluzione meno concentrata di bortezomib (ricostituire bortezomib 3,5 mg a una concentrazione di 1 mg/ml invece di 2,5 mg/ml) oppure passare a iniezioni endovenose.

Pediatria.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Mozetrox nei bambini (età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono insufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.

Sovradosaggio.

Negli pazienti, un superamento della dose raccomandata di oltre il doppio è stato associato a ipotensione arteriosa acuta e trombocitopenia con esito letale.

Non esiste un antidoto specifico per il bortezomib. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un attento monitoraggio dei parametri emodinamici (terapia di infusione, farmaci vasopressori e/o inotropi) e della temperatura corporea.

Effetti indesiderati.

Tra gli effetti indesiderati gravi durante il trattamento con Mozetrox, sono state segnalate raramente arresto cardiaco, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), disturbi polmonari infiltrativi diffusi acuti e raramente neuropatia autonomica. Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con Mozetrox sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, debolezza, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), cefalea, pararestesia, riduzione dell'appetito, dispnea, eruzioni cutanee, herpes zoster e mialgia.

Mieloma multiplo.

Gli effetti indesiderati riportati nella tabella 7 sono considerati possibilmente correlati all'uso di bortezomib. Tali effetti indesiderati si basano su dati aggregati ottenuti da 5476 pazienti, dei quali 3996 hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m². In generale, bortezomib è stato somministrato per il trattamento del mieloma multiplo a 3974 pazienti.

Gli effetti indesiderati sono raggruppati per sistemi e organi e per frequenza di comparsa. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità. Sono inclusi anche effetti indesiderati non osservati durante gli studi clinici ma segnalati nel periodo post-marketing.

Tabella 7

Sistemi organici	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Comune	Herpes zoster (inclusi forme disseminate e con complicanze oculari), pneumonite, herpes semplice, infezione da funghi*
	Non comune	Infezioni, infezioni batteriche, infezioni virali, sepsi (incluso shock settico), broncopolmonite, infezione da herpesvirus, meningoencefalite erpetica#, batteriemia (inclusa stafilococcica), orzaiolo, influenza, flemmone, infezioni correlate al dispositivo di somministrazione, infezioni cutanee, infezioni dell'orecchio, infezione stafilococcica, infezione dentale
	Raro	Meningite (inclusa quella batterica), infezione virale da Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)	Raro	Neoplasia maligna, leucemia plasmocitaria, carcinoma a cellule renali, crescita tumorale, micosi fungoide, neoplasia benigna*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia, neutropenia, anemia*
	Comune	Leucopenia, linfopenia
	Non comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile, coagulopatia, leucocitosi*, linfoadenopatia, anemia emolitica#
	Raro	Sindrome da coagulazione intravasale disseminata, trombocitosi*, sindrome da iperviscosità, trombopatia, purpura trombocitopenica, altre malattie del sangue e degli organi ematopoietici, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitaria
Patologie del sistema immunitario	Non comune	Angioedema#, ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Raro	Shock anafilattico, amiloidosi, reazioni di tipo III mediato da immunocomplessi
Patologie del sistema endocrino	Non comune	Sindrome di Cushing, ipertiroidismo, alterazione della secrezione dell'ormone antidiuretico
Patologie del sistema endocrino	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell'appetito
	Comune	Disidratazione, ipokaliemia, iponatriemia, alterazione dei livelli glicemici, ipocalcemia, alterazione dei livelli enzimatici*
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, peggioramento delle condizioni del pazienteª, ipomagnesiemia, ipofosfatemie, iperkaliemia, ipercalcemia, ipernatriemia, alterazione dei livelli di acido urico, diabete mellito, ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia, acidosi, alterazione dell'equilibrio elettrolitico, ipervolemia, ipocloremia, ipovolemia, iperclorèmia, iperfosfatemia*, disturbi metabolici, carenza di vitamina del gruppo B, carenza di vitamina B12, gotta, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol
Patologie psichiatriche	Comune	Disturbi dell'umore, disturbo d'ansia, disturbi del sonno*
	Non comune	Disturbo psichico, allucinazioni, disturbo psicotico, confusione mentale, eccitazione
	Raro	Pensieri suicidi*, disturbo dell'adattamento, delirio, riduzione del libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie, neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia*
	Comune	Neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), capogiri, disgeusia, letargia, cefalea
	Non comune	Tremore, neuropatia periferica sensorio-motoria, discinesia, alterazione della coordinazione e dell'equilibrio, perdita di memoria (senza demenza), encefalopatia, sindrome encefalopatica posteriore reversibile#, neurotossicità, disturbi convulsivi, neuralgia post-erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbi dell'attenzione, alterazione dei riflessi*, parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale, emorragia intracranica (inclusa subaracnoidea), edema cerebrale, attacco ischemico transitorio, coma, alterazione del sistema nervoso autonomo, neuropatia autonomica, paralisi del nervo cranico, paralisi, paresi*, presincope, sindrome da lesione del tronco encefalico, alterazione cerebrovascolare, lesione delle radici nervose, iperattività psicomotoria, compressione del midollo spinale, altri disturbi cognitivi, disfunzioni motorie, altri disturbi del sistema nervoso, radicolite, salivazione, ipotonia
Patologie dell'occhio	Comune	Edema oculare, alterazione della vista, congiuntivite*
	Non comune	Emorragie oculari, infezioni delle palpebre, infiammazione oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare*, dolore oculare, aumento della lacrimazione, secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, altre malattie dell'occhio (e delle palpebre), dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia del nervo ottico#, vari gradi di peggioramento della vista (fino alla cecità)
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini*
	Non comune	Disacusia (inclusa tinnito), ipoacusia (fino alla sordità), disagio all'orecchio
	Raro	Emorragia auricolare, nevrite vestibolare, altre malattie dell'orecchio
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco#, shock cardiopolmonare, fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), aritmia, tachicardia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite (incluso essudato pericardico), cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia
Patologie cardiache	Raro	Flutter atriale, infarto miocardico, blocco atrioventricolare, alterazioni cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), flutter-fibrillazione, angina instabile, alterazioni delle valvole cardiache*, insufficienza dell'arteria coronaria, arresto del nodo senoatriale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione
	Non comune	Alterazione della circolazione cerebrale#, trombosi venosa profonda, emorragia, tromboflebite (inclusa quella superficiale), collasso vascolare (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma (incluso paranefritico), alterazione della circolazione periferica, vasculite, iperemia (inclusa oculare)
	Raro	Embolia delle arterie periferiche, edema linfatico, pallore, eritromelalgia, dilatazione dei vasi, decolorazione dei vasi, insufficienza venosa
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Comune	Dispnea, epistassi, infezioni delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse*
	Non comune	Embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (incluso acuto), emorragia alveolare polmonare#, broncospasmo, broncopneumopatia cronica ostruttiva, ipossiemia, peggioramento della pervietà delle vie respiratorie, ipossia, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante
	Raro	Insufficienza polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, pneumotorace, collasso del polmone, ipertensione polmonare, emottisi, iperventilazione polmonare, ortopnea, pneumonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, disturbi bronchiali, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, secchezza alla gola, aumento della secrezione delle vie respiratorie superiori, irritazione della gola, sindrome da tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea e vomito, diarrea, costipazione
	Comune	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), dispepsia, stomatite, meteorismo, dolore orofaringeo, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nella regione della milza), malattie della bocca*, flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa cronica), vomito di sangue, gonfiore delle labbra, ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione dell'intestino tenue, ileo), disagio addominale, ulcere orali, enterite, gastrite, emorragia gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, colite (inclusa da Clostridium difficile), colite ischemica#, infiammazione del tratto gastrointestinale, disfagia, sindrome dell'intestino irritabile, altri disturbi gastrointestinali, lingua patinata, alterazione della motilità gastrointestinale, malattie delle ghiandole salivari*
	Raro	Pancreatite acuta, peritonite, gonfiore della lingua, ascite, esofagite, cheilite, incontinenza fecale, atonia dello sfintere anale, fecaloma, ulcere e perforazioni gastrointestinali, iperplasia gengivale, megacolon, secrezioni rettali, formazione di vescicole in orofaringe*, dolore alle labbra, parodontite, ragade anale, alterazione del ritmo delle evacuazioni, proctalgia, evacuazioni anomale
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli degli enzimi epatici*
	Non comune	Epatotossicità (inclusi disturbi epatici), epatite*, colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, epatite da citomegalovirus, emorragia epatica, calcolosi biliare
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea, prurito, eritema, secchezza cutanea
	Non comune	Eritema multiforme, orticaria, dermatosi neutrofila acuta febbrile, eruzioni cutanee tossiche, necrolisi epidermica tossica#, sindrome di Stevens-Johnson#, dermatite, malattie dei capelli, petecchie, ecchimosi, irritazione cutanea, purpura, indurimento cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, piaghe da decubito#, acne, vesciche, alterazione della pigmentazione cutanea
	Raro	Reazioni cutanee, infiltrazione linfocitaria di Jessner, sindrome da eritrodismestesia palmare-piantare, emorragia sottocutanea, livedo reticolare, indurimento cutaneo, papule, reazioni di fotosensibilità, seborrea, sudore freddo, altri disturbi cutanei, eritrosi, ulcere cutanee, malattie delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico*
	Comune	Crampi muscolari*, dolore agli arti, debolezza muscolare
	Non comune	Scosse muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatie, sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, disfunzione dell'articolazione temporo-mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, malattie ossee, infezioni e infiammazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo*, cisti sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza renale*
	Non comune	Insufficienza renale acuta, insufficienza renale cronica, infezioni delle vie urinarie, segni e sintomi di disturbi delle vie urinarie, ematuria, ritenzione urinaria, disturbi della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, polakiuria
	Raro	Irritazione della vescica urinaria
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Non comune	Sanguinamento vaginale, dolore genitale*, disfunzione erettile
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Raro	Disturbi testicolari*, prostatite, disturbi della mammella nelle donne, sensibilità delle appendici testicolari, infiammazione delle appendici testicolari, dolore pelvico, ulcere della vulva
Malattie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, malformazioni del tratto gastrointestinale, ichthyosis
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia*, affaticamento, astenia
	Comune	Edema (incluso periferico), brividi, dolore, febbre
	Non comune	Alterazione delle condizioni generali di salute, edema facciale, reazioni nel sito di iniezione, malattie delle mucose, dolore al torace, alterazione della deambulazione, sensazione di freddo, extravasazione, complicanze legate all'inserimento del catetere, sensazione di sete, disagio toracico, sensazione di variazione della temperatura corporea, dolore correlato all'iniezione*
	Raro	Esito letale (incluso improvviso), insufficienza multiorgano, emorragie nel sito di somministrazione, ernia (inclusa iatale), peggioramento della cicatrizzazione, infiammazione, flebite nel sito di iniezione, dolore, ulcera, irritazione, dolore non cardiaco retrosternale, dolore nel sito di inserimento del catetere, sensazione di corpo estraneo
Alterazioni degli esami di laboratorio	Comune	Diminuzione del peso corporeo
	Non comune	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, aumento del peso corporeo, alterazione dell'analisi del sangue*, aumento del livello della proteina C-reattiva
	Raro	Deviazione dalla norma dei gas ematici, deviazione dalla norma dell'elettrocardiogramma (inclusa prolungamento dell'intervallo QT), deviazione dalla norma del rapporto internazionale normalizzato, aumento dell'acidità gastrica, aumento del grado di aggregazione piastrinica, aumento del livello della troponina I, identificazione di virus in reazioni sierologiche, deviazione nell'analisi delle urine*
Complicazioni procedurali	Non comune	Cadute, confusione mentale
Complicazioni procedurali	Raro	Reazioni trasfusionali, fratture, tremore, lesioni al volto, lesioni articolari, ustioni, lacerazione cutanea, dolore procedurale, lesioni da radiazioni
Procedure chirurgiche e mediche	Raro	Attivazione dei macrofagi

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA.

Da fonti post-marketing.

ª Peggioramento delle condizioni del paziente – termine generale definito come perdita di peso superiore al 5%, riduzione dell'appetito, scarsa alimentazione e mancanza di attività fisica, spesso associato a disidratazione, depressione, disfunzione immunitaria e bassi livelli di colesterolo. Il peggioramento delle condizioni del paziente non è una malattia o sindrome distinta; più probabilmente, rappresenta manifestazioni aspecifiche di uno stato fisico, mentale o psicosociale sottostante.

Linfoma a cellule del mantello.

Il profilo di sicurezza dell'uso di bortezomib in 240 pazienti con linfoma a cellule del mantello che hanno ricevuto bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP), e in 242 pazienti che hanno ricevuto rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CHOP), è stato in generale simile al profilo di sicurezza nei pazienti con mieloma multiplo; le principali differenze sono riportate di seguito. Le reazioni avverse aggiuntive osservate con l'uso di bortezomib nella terapia combinata (VcR-CAP) sono state infezione da virus dell'epatite B (< 1%) e ischemia miocardica (1,3%). La frequenza simile di questi eventi in entrambi i gruppi di trattamento suggerisce che tali reazioni avverse non siano legate esclusivamente al bortezomib. L'uso di bortezomib nei pazienti con linfoma a cellule del mantello è stato associato a una maggiore incidenza (≥ 5%) di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione arteriosa, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli, rispetto all'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse con frequenza ≥ 1%, con incidenza simile o superiore nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, che potrebbero o molto probabilmente erano correlate ai medicinali somministrati nel regime combinato VcR-CAP, sono riportate nella Tabella 8. Sono inoltre riportate le reazioni avverse osservate nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP e giudicate dallo sperimentatore come possibili o probabili correlate al bortezomib, basandosi sull'esperienza d'uso nei pazienti con mieloma multiplo.

Le reazioni avverse sono raggruppate per sistemi e organi e per frequenza di insorgenza. La frequenza è definita come: molto comune (>1/10), comune (≥ 1/100 a <1/10), non comune (≥ 1/1000 a <1/100), raro (≥ 1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere determinato dai dati disponibili). All'interno di ogni gruppo, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 8

Sistemi di organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	Pneumonia*
	Frequente	Setticemia (incluso shock settico), herpes zoster (incluso disseminato e con complicanze oculari), infezione da herpesvirus, infezioni batteriche, infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori, infezione fungina, herpes simplex*
	Non frequente	Epatite B, infezioni*, broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	Trombocitopenia, neutropenia febbrile, neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non frequente	Pancitopenia*
Patologie del sistema immunitario	Frequente	Ipersensibilità*
Patologie del sistema immunitario	Non frequente	Reazione anafilattica
Disturbi metabolici	Molto frequente	Diminuzione dell'appetito
	Frequente	Ipokaliemia, alterazione del livello di glucosio nel sangue, iponatriemia, diabete mellito, ritenzione idrica
	Non frequente	Sindrome da lisi tumorale
Patologie psichiatriche	Frequente	Disturbi del sonno*
Patologie del sistema nervoso	Molto frequente	Neuropatia sensoriale periferica, disestesia, neuralgia
	Frequente	Neuropatie, neuropatia motoria, perdita di coscienza (incluso sincope), encefalopatia, neuropatia periferica sensitivo-motoria, capogiri, disgeusia*, neuropatia autonomica
	Non frequente	Disturbi del sistema nervoso autonomo
Patologie dell'occhio	Frequente	Disturbi della vista*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Frequente	Discalculia (incluso tinnito)*
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Non frequente	Vertigine*, ipoacusia (fino alla sordità)
Patologie cardiache	Frequente	Fibrillazione cardiaca (inclusa atriale), aritmia, insufficienza cardiaca (inclusa del ventricolo sinistro e destro), ischemia miocardica, disfunzione ventricolare*
Patologie cardiache	Non frequente	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Frequente	Iperensione, ipotensione, ipotensione ortostatica
Patologie del sistema respiratorio	Frequente	Dispnea, tosse, singhiozzo
Patologie del sistema respiratorio	Non frequente	Sindrome da distress respiratorio acuto, embolia polmonare, pneumonite, ipertensione polmonare, edema polmonare (incluso acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto frequente	Nausea e vomito, diarrea, stomatite*, costipazione
	Frequente	Emorragia gastrointestinale (inclusa delle mucose), meteorismo, dispepsia, dolore orofaringeo, gastrite, ulcere orali, disagio addominale, disfagia, infiammazione del tratto gastrointestinale, dolore addominale (incluso gastrointestinale e nell'area della milza), malattie della bocca*
	Non frequente	Colite (inclusa da Clostridium difficile )*
Patologie epatobiliari	Frequente	Epato tossicità (inclusi disturbi epatici)
Patologie epatobiliari	Non frequente	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto frequente	Malattie dei capelli*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Frequente	Prurito, dermatite, eruzioni cutanee*
Patologie del sistema muscoloscheletrico	Frequente	Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Frequente	Infezioni delle vie urinarie*
Complicazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione	Molto frequente	Piressia*, affaticamento, astenia
	Frequente	Edemi (inclusi periferici), brividi, reazioni nel sito di iniezione, febbre
Alterazioni degli esami di laboratorio	Frequente	Iperbilirubinemia, deviazione dei livelli proteici dalla norma, perdita di peso, aumento di peso

* Raggruppamento di più termini MedDRA.

Descrizione delle singole reazioni avverse.

Reattivazione del virus Herpes zoster

Mieloma multiplo.

Il 26% dei pazienti trattati con la combinazione di bortezomib, melfalan e prednisone ha ricevuto profilassi antivirale. L'herpes zoster è stato osservato nel 17% dei pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% dei pazienti che avevano ricevuto profilassi antivirale.

Linfoma a cellule del mantello.

Il 57% dei pazienti trattati con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP ha ricevuto profilassi antivirale. L'herpes zoster è stato osservato nell'10,7% dei pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3,6% dei pazienti che avevano ricevuto profilassi antivirale.

Reattivazione e infezione da virus dell'epatite B (HBV)

Linfoma a cellule del mantello.

Sono stati riportati casi di infezione da epatite B con esito fatale nello 0,8% dei pazienti (n=2) nel gruppo trattato con lo schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone) e nello 0,4% dei pazienti (n=1) nel gruppo trattato con bortezomib in terapia combinata secondo lo schema VcR-CAP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone). La frequenza complessiva di casi di epatite B è risultata simile nei due gruppi di trattamento (0,8% nel gruppo VcR-CAP rispetto all'1,2% nel gruppo R-CHOP).

Neuropatia periferica durante il trattamento combinato

Mieloma multiplo.

Negli studi in cui il bortezomib è stato utilizzato come trattamento induttivo in combinazione con desametasone (studio IFM-2005-01) e con desametasone-talidomide (studio MMY-3010), è stata osservata neuropatia periferica (vedere tabella 9).

Frequenza di insorgenza della neuropatia periferica (PN) durante il trattamento induttivo, per grado di tossicità e necessità di interruzione del trattamento a causa della PN

Tabella 9

Indici di neuropatia periferica	IFM-2005-01		MMY-3010
Indici di neuropatia periferica	VDDx (N=239)	VcDx (N=239)	TDx (N=126)	VcTDx (N=130)
Frequenza NP (%)
Tutti i gradi di NP	3	15	12	45
≥ Grado II di NP	1	10	2	31
≥ Grado III di NP	˂1	5	0	5
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	˂1	2	1	5

VDDx – vincristina, doxorubicina, desametasone; VcDx – bortezomib, desametasone; TDx – talidomide, desametasone; VcTDx – bortezomib, talidomide, desametasone.

La neuropatia periferica comprende neuropatia periferica, neuropatia motoria periferica, neuropatia sensoriale periferica e polineuropatia.

Linfoma a cellule del mantello.

La frequenza dei casi di neuropatia periferica osservati durante lo studio sull'uso di bortezomib in combinazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone è riportata nella tabella 10.

Frequenza dei casi di neuropatia periferica (NP) nello studio sull'uso di bortezomib in pazienti con linfoma a cellule del mantello, in base al grado di tossicità e alla necessità di interrompere il trattamento a causa della NP.

Tabella 10

Indici di neuropatia periferica	VcR-CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Frequenza di NP (%)
Tutti i gradi di NP	30	29
≥ Grado II di NP	18	9
≥ Grado III di NP	8	4
Sospensione del trattamento a causa di NP (%)	2	<1

VcR-CAP – bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP – rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone.

La neuropatia periferica comprende: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia periferica sensomotoria.

Pazienti anziani con linfoma a cellule della mantella

Nel gruppo trattato con il regime VcR-CAP, il 42,9% dei pazienti aveva un’età compresa tra 65 e 74 anni e il 10,4% era ≥ 75 anni. Sebbene i pazienti di età pari o superiore a 75 anni tollerassero peggio entrambi i regimi terapeutici, la frequenza di reazioni avverse gravi è stata del 68% nel gruppo VcR-CAP rispetto al 48% nel gruppo R-CHOP.

Differenze note nel profilo di sicurezza del bortezomib con somministrazione endovenosa e sottocutanea

Durante uno studio di Fase III, nei pazienti ai quali il bortezomib era stato somministrato per via sottocutanea, la frequenza di reazioni avverse di grado di tossicità III o superiore indotte dal trattamento è risultata inferiore del 13% rispetto ai pazienti trattati con bortezomib endovenoso, e la frequenza di interruzione del trattamento con bortezomib è risultata inferiore del 5%. La frequenza complessiva di diarrea, dolore addominale inferiore, dolore addominale, stati astenici, infezioni delle vie respiratorie superiori e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12-15% nel gruppo con somministrazione sottocutanea rispetto al gruppo con somministrazione endovenosa. Inoltre, la frequenza di neuropatie periferiche di grado III o superiore è risultata inferiore del 10% e la frequenza di interruzione della terapia a causa di neuropatia periferica è risultata inferiore dell’8%.

Nel 6% dei pazienti si sono verificate reazioni nel sito di somministrazione sottocutanea, prevalentemente arrossamento. In media, i sintomi si sono risolti entro 6 giorni; la modifica della dose è stata necessaria in 2 pazienti. In due pazienti (1%) si sono verificate reazioni gravi: un caso di prurito e un caso di arrossamento.

La frequenza di eventi fatali durante il trattamento è stata del 5% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 7% nel gruppo con somministrazione endovenosa. La frequenza di mortalità dovuta alla progressione della malattia è stata del 18% nel gruppo con somministrazione sottocutanea e del 9% nel gruppo con somministrazione endovenosa.

Trattamento ripetuto in pazienti con mieloma multiplo recidivante

In uno studio sul bortezomib come trattamento ripetuto, che ha coinvolto 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante che in precedenza avevano mostrato almeno una risposta parziale al trattamento contenente bortezomib, le reazioni avverse di qualsiasi grado di gravità verificatesi in almeno il 25% dei pazienti includevano prevalentemente trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). La neuropatia periferica di qualsiasi grado di gravità e la neuropatia periferica di grado ≥ III si sono verificate rispettivamente nel 40% e nell’8,5% dei pazienti.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita mantiene la stabilità fisico-chimica per 8 ore a una temperatura di 25 °C, se conservata nel flacone e/o nella siringa originali. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente, salvo nei casi in cui la ricostituzione sia stata effettuata in condizioni asettiche. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, l’utente è responsabile delle condizioni e del tempo di conservazione.

Incompatibilità. Dati non disponibili.

Confezione.

1 flacone con liofilizzato in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RELAISCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

RELIANCE LIFE SCIENCES PRIVATE LIMITED

Indirizzo del produttore e sede operativa.

PLANT 6, R-282, TTC AREA OF MIDC, DHIRUBHAI AMBANI LIFE SCIENCES CENTRE, THANE BELAPUR ROAD, NAVI MUMBAI, MAHARASHTRA 400701, INDIA

Richiedente.

M.BIOTECH LimiteD

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom