Мирин 100

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИРИН 50 (MYRIN® 50) МИРИН 100 (MYRIN® 100)

Состав:

Действующее вещество: thalidomide;

1 таблетка содержит талидомида 50 мг или 100 мг;

Вспомогательные вещества:

таблетки по 50 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, диоксид титана (Е 171), повидон, диоксид кремния коллоидный безводный, натрия карбоксиметилцеллюлоза, хинолиновый желтый (Е 104), глицерин;

таблетки по 100 мг: лактозы моногидрат, коповидон, тальк, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, каолин, сахароза, акация, кальция карбонат, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: круглые, куполообразные таблетки желтого цвета, покрытые оболочкой;

таблетки по 100 мг: круглые, куполообразные таблетки белого цвета, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия талидомида у пациентов с множественной миеломой весьма разнообразен и полностью не охарактеризован. Известный тератогенный эффект был обусловлен антиангиогенными свойствами талидомида в результате ингибирования фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и фактора роста фибробластов β.

У пациентов с множественной миеломой препарат оказывает иммуномодулирующее, противовоспалительное действие и проявляет потенциально противоопухолевый эффект. Механизм действия связан с подавлением ангиогенеза и образованием фактора некроза опухолей (TNF-α), снижением экспрессии адгезивных молекул поверхности отдельных клеток (ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектина), вовлеченных в миграцию лейкоцитов, стимуляцией наивных Т-клеток (вызывая пролиферацию, синтез цитокинов и цитотоксичность) и изменением соотношения хелперных и цитотоксических Т-клеток, ингибированием продукции интерлейкина-12. Действие препарата также связано с повышением уровня интерлейкина-2 и γ-интерферона, снижением фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

При применении внутрь однократной дозы талидомид медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация, составляющая 1,15–3,47 мкг/мл, достигается через 2,5–4,4 часа. Исследования показали, что талидомид в дозе 200 мг демонстрирует одночастотную фармакокинетическую модель с константой скорости всасывания первого порядка и выведения.

Слабая растворимость в желудочно-кишечном тракте может замедлить всасывание больших доз талидомида. Таким образом, скорость всасывания может быть дозозависимой.

Одновременный прием талидомида с жирной пищей приводил к незначительным изменениям площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации в плазме крови, однако пик концентрации увеличивался (примерно до 6 часов). Это связано с задержкой опорожнения желудка, вызванной жирной пищей. Пища незначительно влияет на степень всасывания талидомида в форме таблеток.

Распределение.

Объем распределения, описанный в исследованиях, составляет приблизительно 1 л/кг массы тела. Средние значения связывания с белками плазмы крови — 55 % (R-изомер) и 66 % (S-изомер).

Распределение в плазме крови составляет 0,86 и 0,95 соответственно.

Талидомид обнаруживается в сперме мужчин.

Метаболизм.

Талидомид не подвергается значительной биотрансформации в печени, а в основном подвергается неферментативному гидролизу в плазме крови с образованием нескольких метаболитов. Гидролиз в организме происходит равномерно.

Элиминация.

Средний период полувыведения талидомида составляет 5,5–7,3 часа в зависимости от применяемой суточной дозы. Незначительное количество выводится с мочой — менее 1 % от общей дозы в течение 24 часов, почечный клиренс составляет 0,08 л/ч, остальное — приблизительно 6,4–10,4 л/ч.

Большинство метаболитов, образующихся при спонтанном гидролизе, выводится с мочой. В клинических исследованиях применение талидомида у пациентов с нарушениями функции почек показало, что фармакокинетика была такой же, как и у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические характеристики.

Показания.

Множественная миелома, в случае неэффективности стандартной терапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 0,75×10⁹/л).

Наличие в анамнезе токсического эпидермального некролиза (ТЕН), синдрома Стивенса – Джонсона, эксфолиативного дерматита, поскольку талидомид может вызвать такие заболевания.

Талидомид противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют или не способны применять адекватные средства контрацепции, а также женщинам репродуктивного возраста, у которых возможно лечение менее токсичными препаратами.

Талидомид противопоказан мужчинам, которые не применяют адекватные средства контрацепции (латексный презерватив).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Талидомид усиливает седативное действие барбитуратов, алкоголя, хлорпромазина, резерпина, а также усиливает эффекты опиоидных анальгетиков, бензодиазепинов и других анксиолитиков, снотворных, антидепрессантов с седативным эффектом, нейролептиков, антигистаминных препаратов с седативным эффектом, антигипертензивных средств центрального действия, баклофена.

Увеличивается риск периферической нейропатии при одновременном применении талидомида с зальцитабином, винкристином, ставудином, диданозином.

Повышается риск тромбоза и тромбоэмболических осложнений при одновременном применении талидомида с доксорубицином.

Повторные комбинации талидомида с глюкокортикостероидами (дексаметазоном) и цитотоксическими препаратами (цисплатин, циклофосфамид, доксорубицин и этопозид) увеличивают риск тромбоза глубоких вен.

Одновременное применение талидомида с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол или норэтистерон, не приводит к изменению концентрации талидомида в крови.

У 10 здоровых женщин изучались фармакокинетические профили норэтистерона и этинилэстрадиола после введения одной дозы, содержащей 1 мг ацетата норэтистерона и 0,75 мг этинилэстрадиола. Как при комбинированном применении, так и при монотерапии талидомидом при равновесных концентрациях 200 мг в сутки результаты были схожими.

Одновременное применение индукторов цитохрома P450, таких как лопинавир, невирапин, эфавиренц, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин или карбамазепин, с гормональными контрацептивными средствами может снизить эффективность контрацептивов. Таким образом, женщинам репродуктивного возраста, которым необходимо лечение одним или несколькими из указанных средств, следует использовать два других эффективных метода контрацепции.

Особенности применения.

Перед началом лечения талидомидом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность (минимальная чувствительность 50 МЕ/мл). Тест необходимо провести за 24 часа до начала лечения. Назначать талидомид женщинам репродуктивного возраста нельзя, пока не будет получено подтверждение отрицательного результата теста на беременность.

Тесты на беременность следует проводить, если пациентка пропустила прием контрацептивного средства или если появились какие-либо нарушения менструального цикла.

О любом подозрении на эмбриональные нарушения в период лечения Мирином следует сообщить местному органу фармнадзора или представителю Заявителя/Производителя. Пациентку следует немедленно направить к врачу для дальнейшей диагностики и консультации по вопросам репродуктивной токсичности.

Специальные предостережения для ВИЧ-инфицированных пациентов.

Современные клинические исследования показали, что талидомид может привести к увеличению вирусной нагрузки у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих длительную терапию. Таким пациентам рекомендуется регулярный мониторинг. Зальцитабин, диданозин и ставудин могут увеличить риск и тяжесть периферической нейропатии вследствие усиления негативных побочных эффектов (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется клиническое наблюдение.

Необходимо применять контрацептивы как минимум за 4 недели до начала применения препарата, в течение всего периода применения, а также как минимум в течение 12 недель после завершения лечения. Следует учитывать, что ингибиторы ВИЧ-протеазы, гризеофульвин, рифампицин, рифабутин, фенитоин, карбамазепин при одновременном применении с контрацептивами снижают эффективность гормональных контрацептивов, поэтому в этих случаях при лечении талидомидом необходимо применять более надежные методы контрацепции.

Талидомид обнаруживается в сперме мужчин. Поэтому мужчинам, принимающим Мирин, необходимо всегда использовать латексные презервативы во время полового контакта с женщинами репродуктивного возраста.

Запрещается донорство крови и спермы во время лечения и в течение 12 недель после терапии талидомидом.

Во время лечения Мирином нельзя употреблять алкогольные напитки.

Талидомид может вызывать сонливость, вялость и седативный эффект. Талидомид усиливает сонливость при применении вместе с алкоголем. Пациентам не следует принимать лекарственные средства, которые могут вызвать сонливость, без предварительной консультации с врачом.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом, возникающим при лечении талидомидом (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения приема препарата. В некоторых случаях периферическая нейропатия носит необратимый характер, например, после приема больших доз в течение длительного времени. Если предполагается длительная терапия талидомидом, необходимо определить исходную нервную чувствительность и контролировать ее в течение 6 месяцев. Если такой контроль невозможен, необходимо регулярное клиническое обследование.

Пациенты должны сообщать врачу о появлении покалывания, онемения или парестезии. Кроме того, пациентов следует регулярно опрашивать о появлении симптомов периферической нейропатии (онемение, покалывание или боль в руках и ногах). Если наблюдаются симптомы периферической нейропатии, следует регистрировать эти данные.

Если нейропатия, вызванная талидомидом, подтверждена во время лечения или после его прекращения, дальнейшее применение Мирина следует ограничить. Лекарственные средства, которые, как известно, связаны с нейропатией, следует применять с осторожностью у пациентов, получающих талидомид (например, зальцитабин, диданозин и ставудин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мирин также может потенциально усугубить уже существующую нейропатию, и поэтому его не следует применять пациентам с клиническими признаками периферической нейропатии, если только ожидаемая польза не превышает потенциальный риск.

Предполагается причинная связь между талидомидом и эпилептическим приступом. Во время лечения талидомидом за пациентами с анамнезом эпилептических приступов или склонных к таким приступам необходимо тщательное клиническое наблюдение для предотвращения острых эпилептических приступов.

Венозная тромбоэмболия — основное осложнение при онкологических заболеваниях. У пациентов, получающих талидомид, повышается риск возникновения эмболии или тромбоза глубоких вен, особенно когда талидомид применяют в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном.

Пациентам с риском тромбозов и тем, кто получает талидомид в комбинации с химиотерапией и/или дексаметазоном, следует назначать низкие дозы антикоагулянтов.

При применении талидомида были зарегистрированы случаи снижения количества нейтрофилов. Лечение не следует начинать у пациентов с абсолютным количеством нейтрофилов менее 0,75×10⁹/л (см. раздел «Противопоказания»). Пациентам, склонным к нейтропении, рекомендуется дальнейший мониторинг.

Талидомид не применяют у пациентов с токсическим эпидермальным некролизом (ТЕН) как неотложную терапию при тяжелых проявлениях медикаментозных высыпаний. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с ранее выявленным ТЕН, получавших лечение талидомидом, наблюдалось увеличение уровня летальности. Описан один случай, когда талидомид вызвал ТЕН.

Препарат Мирин следует принимать только по назначению и под наблюдением врача, имеющего опыт применения талидомида.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Талидомид противопоказан в период беременности.

Известно, что талидомид вызывает тератогенный эффект в виде тяжелых врожденных дефектов и внутриутробной гибели плода. Разовая доза, принятая беременными, может вызвать тяжелые аномалии развития плода. Тяжелые аномалии развития плода наблюдались примерно у 30 % беременных, принимавших этот препарат. К ним относятся: эктромелия (амелия, фокомелия, гемимелия) верхних и/или нижних конечностей, микротия с нарушениями развития наружного слухового прохода (замаскированный или отсутствующий), поражения среднего и внутреннего уха (редко), поражения глаз (анофтальмия, микрофтальмия), врожденные пороки сердца, нарушения функции почек. Также описаны и другие нарушения, которые наблюдались реже.

Риск тяжелых врожденных дефектов, в первую очередь фокомелии или гибели плода, чрезвычайно высок в критический период беременности (с 35 до 50 дней после последней менструации). Риск возникновения потенциально тяжелых врожденных дефектов в другие периоды беременности неизвестен, но может быть значительным. Поэтому, учитывая приведенные данные, применение талидомида в любой период беременности противопоказано.

Если пациентка забеременела во время лечения талидомидом, несмотря на применение контрацептивных средств, существует высокий риск тяжелых пороков развития или гибели плода.

Если пациентка или ее партнер не приняли меры предосторожности или если у пациентки наблюдаются нарушения менструального цикла или она подозревает, что беременна, необходимо провести тест на беременность или проконсультироваться с врачом.

Если пациентка забеременела во время применения талидомида, лечение этим препаратом следует немедленно прекратить.

Пациентка или ее партнер должны обратиться к врачу для дальнейшей оценки безопасности и консультации по вопросам тератологии.

Талидомид противопоказан в период грудного вскармливания. Неизвестно, проникает ли талидомид в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентам, принимающим талидомид, следует воздерживаться от управления транспортными средствами и работы с потенциально опасными механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки назначают внутрь. Рекомендуется принимать препарат перед сном с учётом седативного эффекта лекарственного средства. Начальная доза для взрослых составляет 200 мг в сутки с увеличением дозы на 100 мг каждую неделю до максимальной суточной дозы 800 мг с учётом переносимости препарата, однако из-за токсичности средняя доза обычно остаётся ниже 400 мг в сутки. В зависимости от переносимости, токсичности и эффективности можно применять более низкие поддерживающие дозы (25–100 мг в сутки). Для достижения необходимой дозировки применяют препарат с соответствующим содержанием действующего вещества в таблетке.

Пациенты с нарушениями функции почек или печени

Нет данных по применению у пациентов с печеночной недостаточностью. Таким пациентам препарат назначают с осторожностью и под тщательным наблюдением врача из-за возможного возникновения признаков токсичности.

Клинические исследования, проведённые с участием пациентов с нарушениями функции почек, показали, что коррекция дозы таким пациентам не требуется. Однако, как и пациентам с печеночной недостаточностью, им необходимо проводить тщательный мониторинг.

Дети.

Не применяют.

Передозировка.

Высокие дозы талидомида не вызывают нарушения координации движений или угнетения дыхания, и нет данных о летальных случаях при дозах до 14,4 г.

Побочные реакции.

Периферическая нейропатия является потенциально тяжелым побочным эффектом. Обычно побочные эффекты исчезают после снижения дозы или прекращения лечения препаратом. В некоторых случаях периферическая нейропатия имеет необратимый характер, например, после приема высоких доз в течение длительного времени.

Во время лечения талидомидом возможны следующие побочные реакции:

Инфекции и инвазии: бронхит, грибковый дерматит, инфекции, кандидоз полости рта, фарингит, ринит, синусит;

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли;

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, эозинофилия, гемолитический уремический синдром, лейкопения, лимфаденопатия, нейтропения, тромбоцитопения, тромботическая микроангиопатия;

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности;

Со стороны эндокринной системы: гипотиреоз;

Метаболические нарушения: анорексия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипогликемия, задержка жидкости, повышенный аппетит;

Со стороны психики: возбуждение, спутанность сознания, депрессия, снижение либидо, бессонница, изменения настроения, нервозность;

Со стороны нервной системы: парестезия, головная боль, тремор, сонливость, головокружение, эпилепсия, гиперестезия, синдром запястного канала, нарушение координации движений, вялость, отсутствие координации, нейропатия, онемение в ногах, седативный эффект, пароксизм, обморок, вазовагальный обморок, тремор, дизестезия, цереброваскулярные события;

Со стороны органов зрения: светобоязнь, снижение зрения, потеря зрения;

Со стороны органов слуха: снижение слуха, глухота, шум в ушах, вертиго;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, венозный тромбоз, ортостатическая гипотензия, тромбоэмболические осложнения, артериальный тромбоз, стенокардия, фибрилляция желудочков, сердечно-сосудистые расстройства, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, перикардит, плевроперикардит, тромбоз глубоких вен, фибрилляция предсердий;

Со стороны дыхательной системы: бронхоспазм, одышка, заложенность носа, эмболия легочной артерии, нарушение дыхания, пневмония, интерстициальное заболевание легких, бронхопневмопатия;

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, запор, диарея, сухость во рту, метеоризм, кишечная непроходимость, тошнота, гипертрофия околоушной железы, рвота, зубная боль, сухость во рту, перфорация желудочно-кишечного тракта, перфорация дивертикулов, перитонит;

Со стороны кожи: акне, алопеция, сухость кожи, эритема, экзантема, экссудативный дерматит, поражение ногтей, лихеноидные изменения во рту, везикулярные высыпания, зуд, высыпания, макулопапулезные высыпания, макулопапулезная экзантема, буллезные кожные реакции, включая синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, фотосенсибилизация, повышенное потоотделение, отек кожи, острый генерализованный экзантематозный пустулез, крапивница, гиперемия, уртикарные высыпания, фотосенсибилизация;

Со стороны костно-мышечной системы: асептический некроз, боль в спине, боль в костях, судороги ног, мышечная слабость, миалгия, боль в шее, ригидность мышц шеи;

Со стороны мочевыделительной системы: альбуминурия, гематурия, почечная недостаточность, преходящая олигурия, недержание мочи;

Со стороны репродуктивной системы: импотенция, снижение функции яичников, нарушение менструального цикла, вторичная аменорея;

Врожденные, семейные и генетические нарушения: тератогенность (например, врожденные дефекты, фокомелия);

Со стороны системы крови: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфопения, панцитопения;

Общие нарушения: астения, боль в области груди, озноб, отек нижних конечностей, отек лица, утомляемость, лихорадка, недомогание, боль, периферические отеки, тахифилаксия, слабость, бактериальный менингит;

Лабораторные показатели: ложноположительный тест функции печени, повышение активности печеночных ферментов, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, увеличение массы тела, повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня триглицеридов, увеличение концентрации вируса иммунодефицита в крови, отклонения от нормы показателей функции печени.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 15–30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛИПОМЕД АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

4144, Арлесхайм, ул. Фабрикматтенвег, 4, Швейцария.