Mirin 100

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MIRIN 50 (MYRIN® 50) MIRIN 100 (MYRIN® 100)

Composición:

Principio activo: talidomida;

1 tableta contiene talidomida 50 mg o 100 mg;

Sustancias auxiliares:

Tabletas de 50 mg: lactosa monohidrato, copovidona, talco, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, caolín, sacarosa, acacia, carbonato de calcio, dióxido de titanio (E 171), povidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, carboximetilcelulosa sódica, amarillo quinoleína (E 104), glicerina;

Tabletas de 100 mg: lactosa monohidrato, copovidona, talco, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, caolín, sacarosa, acacia, carbonato de calcio, dióxido de titanio (E 171).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales:

Tabletas de 50 mg: tabletas redondas, en forma de cúpula, de color amarillo, recubiertas con película;

Tabletas de 100 mg: tabletas redondas, en forma de cúpula, de color blanco, recubiertas con película.

Grupo farmacoterapéutico.
Inmunosupresores. Código ATC L04A X02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El mecanismo de acción de la talidomida en pacientes con mieloma múltiple es muy diverso y no completamente caracterizado. El efecto teratogénico conocido fue causado por las propiedades antiangiogénicas de la talidomida, resultado de la inhibición del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de los fibroblastos β.

En pacientes con mieloma múltiple, el medicamento ejerce un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio, y muestra un efecto potencialmente neoplásico. El mecanismo de acción está relacionado con la supresión de la angiogénesis y la producción del factor de necrosis tumoral (TNF-α), la reducción de la modulación de moléculas de adhesión en la superficie celular (ICAM-1, VCAM-1 y selectina E) implicadas en la migración de leucocitos, la estimulación de linfocitos T primarios (provocando proliferación, síntesis de citoquinas y citotoxicidad) y el desequilibrio en la proporción entre linfocitos T auxiliares y linfocitos T citotóxicos, así como la inhibición de la producción de interleucina-12. La acción del medicamento también está asociada con el aumento de los niveles de interleucina-2 e interferón γ, y con la disminución del fagocitosis de los leucocitos polimorfonucleares.

Farmacocinética

Absorción

Tras la administración oral de una dosis única, la talidomida se absorbe lentamente desde el tracto gastrointestinal. La concentración máxima, que oscila entre 1,15 y 3,47 µg/ml, se alcanza entre 2,5 y 4,4 horas. Los estudios han demostrado que la talidomida en una dosis de 200 mg presenta un modelo farmacocinético de un solo compartimento con constantes de velocidad de absorción y eliminación de primer orden.

La baja solubilidad en el tracto gastrointestinal puede reducir la velocidad de absorción de dosis elevadas de talidomida. Por lo tanto, la velocidad de absorción puede ser dependiente de la dosis.

La administración concomitante de talidomida con una comida rica en grasas produce cambios insignificantes en el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) y en la concentración máxima en plasma, aunque el pico de concentración se retrasa (aproximadamente 6 horas). Esto se asocia con el retraso del vaciamiento gástrico provocado por los alimentos grasos. La comida influye mínimamente en el grado de absorción de la talidomida en forma de comprimidos.

Reparto

El volumen de distribución descrito en los estudios es de aproximadamente 1 l/kg de peso corporal. El porcentaje medio de unión a las proteínas plasmáticas es del 55 % para el isómero R y del 66 % para el isómero S.

La relación de distribución en plasma es de 0,86 y 0,95 respectivamente.

La talidomida se detecta en el semen de hombres.

Metabolismo

La talidomida no sufre una biotransformación significativa en el hígado, sino que se somete principalmente a hidrólisis no enzimática en plasma, formando varios metabolitos. La hidrólisis en el organismo ocurre de manera uniforme.

Eliminación

El periodo medio de semivida de la talidomida es de 5,5 a 7,3 horas, dependiendo de la dosis diaria administrada. Se excreta una cantidad insignificante por orina, menos del 1 % de la dosis total en 24 horas, con un aclaramiento renal de 0,08 l/h; el resto del aclaramiento plasmático es de aproximadamente 6,4-10,4 l/h.

La mayoría de los metabolitos derivados de la hidrólisis espontánea se excretan por orina. En estudios clínicos con pacientes con alteraciones de la función renal, la farmacocinética de la talidomida fue similar a la observada en pacientes con función renal normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Mieloma múltiple, en caso de ineficacia de la terapia estándar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad a los componentes del medicamento.

Neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,75×10⁹/l).

Antecedentes de necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson o dermatitis exfoliativa, ya que talidomida puede provocar estas enfermedades.

La talidomida está contraindicada en mujeres en edad fértil que no utilicen o no puedan utilizar métodos anticonceptivos adecuados, así como en mujeres en edad fértil en las que pueda emplearse un tratamiento con medicamentos menos tóxicos.

La talidomida está contraindicada en hombres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados (preservativo de látex).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La talidomida potencia el efecto sedante de los barbitúricos, el alcohol, la clorpromacina y la reserpina, así como también potencia los efectos de los analgésicos opiáceos, benzodiazepinas y otros ansiolíticos, hipnóticos, antidepresivos con efecto sedante, neurolépticos, antihistamínicos con efecto sedante, antihipertensivos de acción central y el baclofeno.

Aumenta el riesgo de neuropatía periférica cuando se administra conjuntamente con zalcitabina, vincristina, estavudina y didanosina.

Aumenta el riesgo de trombosis y complicaciones tromboembólicas cuando se administra conjuntamente con doxorrubicina.

Combinaciones repetidas de talidomida con glucocorticoides (dexametasona) y agentes citotóxicos (cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina y etopósido) incrementan el riesgo de trombosis venosa profunda.

La administración simultánea de talidomida con anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol o noretindrona no conduce a cambios en la concentración sanguínea de talidomida.

En 10 mujeres sanas se estudiaron los perfiles farmacocinéticos de noretindrona y etinilestradiol tras la administración de una dosis única que contenía 1 mg de acetato de noretindrona y 0,75 mg de etinilestradiol. Tanto con la administración combinada como con la monoterapia con talidomida a concentraciones de equilibrio de 200 mg por día, los resultados fueron similares.

La administración simultánea de agentes inductores del citocromo P450, tales como lopinavir, nevirapina, efavirenz, griseofulvina, rifampicina, rifabutina, fenitoína o carbamazepina, junto con anticonceptivos hormonales, puede reducir la eficacia de los métodos anticonceptivos. Por tanto, las mujeres en edad fértil que deban recibir tratamiento con uno o varios de estos medicamentos deben utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces diferentes.

Características de uso.

Antes de iniciar el tratamiento con talidomida, las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo (sensibilidad mínima de 50 UI/ml). Esta prueba debe realizarse dentro de las 24 horas previas al inicio del tratamiento. No se debe administrar talidomida a mujeres en edad fértil hasta que se haya confirmado un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Las pruebas de embarazo deben realizarse si la paciente olvida tomar el método anticonceptivo o si aparecen alteraciones en el ciclo menstrual.

Cualquier sospecha de alteraciones embriónicas durante el tratamiento con Mirin debe notificarse inmediatamente a la autoridad sanitaria local o al representante del Solicitante/Producto. La paciente debe ser derivada urgentemente al médico para un diagnóstico adicional y asesoramiento sobre toxicidad reproductiva.

Precauciones especiales para pacientes infectados con VIH.

Estudios clínicos recientes han demostrado que la talidomida puede provocar un aumento de la carga viral en pacientes infectados con VIH que reciben tratamiento prolongado. A estos pacientes se les recomienda un monitoreo regular. La zalcitabina, la didanosina y la estavudina pueden aumentar el riesgo y la gravedad de la neuropatía periférica debido al potencial sinérgico de efectos adversos negativos (véase la sección «Reacciones adversas»). Se recomienda vigilancia clínica.

Debe utilizarse un método anticonceptivo durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento, durante todo el período de tratamiento y al menos durante 12 semanas después de finalizarlo. Debe tenerse en cuenta que los inhibidores de la proteasa del VIH, la griseofulvina, la rifampicina, el rifabutín, la fenitoína y la carbamazepina pueden reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales cuando se administran simultáneamente, por lo que en estos casos se deben utilizar métodos anticonceptivos más fiables durante el tratamiento con talidomida.

La talidomida se encuentra en el semen de los hombres. Por lo tanto, los hombres que toman Mirin deben utilizar siempre condones de látex durante las relaciones sexuales con mujeres en edad fértil.

Está prohibida la donación de sangre y semen durante el tratamiento y durante 12 semanas después de finalizar la terapia con talidomida.

Durante el tratamiento con Mirin no se deben consumir bebidas alcohólicas.

La talidomida puede causar somnolencia, letargo y efecto sedante. El alcohol potencia el efecto sedante de la talidomida. Los pacientes no deben tomar medicamentos que puedan causar somnolencia sin consultar previamente con su médico.

La neuropatía periférica es un efecto adverso potencialmente grave que puede ocurrir durante el tratamiento con talidomida (véase la sección «Reacciones adversas»). Generalmente, los efectos adversos desaparecen tras reducir la dosis o suspender el medicamento. En algunos casos, la neuropatía periférica puede ser irreversible, especialmente tras la administración de dosis altas durante un período prolongado. Si se prevé un tratamiento prolongado con talidomida, se debe determinar la sensibilidad nerviosa basal y realizar un seguimiento durante 6 meses. Si esto no es posible, se debe realizar un examen clínico regular.

Los pacientes deben informar al médico si experimentan hormigueo, entumecimiento o parestesias. Además, los pacientes deben ser interrogados regularmente sobre la aparición de síntomas de neuropatía periférica (entumecimiento, hormigueo o dolor en manos y pies). Si aparecen síntomas de neuropatía periférica, estos deben registrarse.

Si se confirma una neuropatía inducida por talidomida durante o después del tratamiento, debe evitarse el uso posterior de Mirin. Los medicamentos que se sabe están asociados con neuropatía deben usarse con precaución en pacientes que reciben talidomida (por ejemplo, zalcitabina, didanosina y estavudina) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Mirin también puede empeorar una neuropatía preexistente, por lo que no debe administrarse a pacientes con signos clínicos de neuropatía periférica, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Se sospecha una relación causal entre la talidomida y las convulsiones epilépticas. Durante el tratamiento con talidomida, los pacientes con antecedentes de convulsiones epilépticas o predisposición a ellas deben ser vigilados cuidadosamente para prevenir crisis epilépticas agudas.

La tromboembolia venosa es una complicación importante en pacientes con enfermedades oncológicas. En pacientes que reciben talidomida, el riesgo de trombosis venosa profunda o embolia está aumentado, especialmente cuando la talidomida se administra en combinación con quimioterapia y/o dexametasona.

A los pacientes con riesgo de trombosis y a aquellos que reciben talidomida en combinación con quimioterapia y/o dexametasona se les debe prescribir dosis bajas de anticoagulantes.

Durante el uso de talidomida se han registrado casos de disminución del número de neutrófilos. No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos inferior a 0,75×10⁹/l (véase la sección «Contraindicaciones»). Se recomienda un monitoreo adicional en pacientes propensos a la neutropenia.

La talidomida no debe administrarse a pacientes con necrólisis epidérmica tóxica (NET) como tratamiento de emergencia para manifestaciones graves de reacciones cutáneas medicamentosas. En estudios controlados con placebo, los pacientes con NET previa que recibieron talidomida mostraron un aumento de la mortalidad. Se ha descrito un caso en el que la talidomida provocó NET.

El medicamento Mirin debe tomarse únicamente bajo prescripción y supervisión médica por un profesional con experiencia en el uso de talidomida.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

La talidomida está contraindicada durante el embarazo.

Se sabe que la talidomida produce un efecto teratogénico que se manifiesta en graves malformaciones congénitas y muerte fetal intrauterina. Una sola dosis administrada durante el embarazo puede provocar anomalías graves en el desarrollo fetal. Aproximadamente el 30 % de las mujeres embarazadas que tomaron este medicamento presentaron anomalías graves del feto. Entre ellas se incluyen: ectromelia (amelia, focomelia, hemimelia) en extremidades superiores y/o inferiores, microtia con alteraciones en el desarrollo del conducto auditivo externo (ausente u oculto), afectación del oído medio e interno (rara), afectación ocular (anoftalmia, microftalmia), malformaciones cardíacas congénitas y alteraciones funcionales renales. También se han descrito otras alteraciones menos frecuentes.

El riesgo de malformaciones congénitas graves, especialmente focomelia o muerte fetal, es extremadamente alto durante el período crítico del embarazo (entre los 35 y 50 días después del último período menstrual). El riesgo de malformaciones congénitas potencialmente graves en otros períodos del embarazo es desconocido, pero podría ser significativo. Por lo tanto, debido a estos datos, el uso de talidomida en cualquier momento del embarazo está contraindicado.

Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con talidomida, a pesar del uso de métodos anticonceptivos, existe un alto riesgo de malformaciones graves o muerte fetal.

Si la paciente o su pareja no han tomado medidas preventivas o si la paciente presenta alteraciones en su ciclo menstrual o sospecha de embarazo, debe realizarse una prueba de embarazo o consultar al médico.

Si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con talidomida, el tratamiento con este medicamento debe suspenderse inmediatamente.

La paciente o su pareja deben consultar al médico para una evaluación adicional de seguridad y asesoramiento sobre teratología.

La talidomida está contraindicada durante la lactancia. No se sabe si la talidomida se excreta en la leche materna.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes que toman talidomida deben abstenerse de conducir vehículos o manejar maquinaria potencialmente peligrosa.

Vía de administración y dosis.

Los comprimidos se administran por vía oral. Se recomienda tomar el medicamento antes de acostarse debido al efecto sedante del fármaco. La dosis inicial para adultos es de 200 mg al día, aumentando la dosis en 100 mg cada semana hasta una dosis diaria máxima de 800 mg, según la tolerancia al medicamento. Sin embargo, debido a su toxicidad, la dosis media generalmente se mantiene por debajo de 400 mg al día. Dependiendo de la tolerancia, toxicidad y eficacia, pueden utilizarse dosis de mantenimiento más bajas (25-100 mg al día). Para alcanzar la dosificación requerida, se utiliza el medicamento con el contenido correspondiente de sustancia activa en el comprimido.

Pacientes con alteraciones de la función renal o hepática

No existen datos sobre la administración en pacientes con insuficiencia hepática. En estos pacientes, el medicamento debe administrarse con precaución y bajo estricta supervisión médica debido al riesgo de aparición de signos de toxicidad.

Estudios clínicos realizados en pacientes con alteraciones de la función renal han demostrado que no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes. No obstante, al igual que en los pacientes con insuficiencia hepática, es necesario realizar un monitoreo cuidadoso.

Niños

No se utiliza.

Sobredosis

Dosis elevadas de talidomida no provocan alteraciones en la coordinación motora ni depresión respiratoria, y no se han registrado casos letales con dosis de hasta 14,4 g.

Reacciones adversas.

La neuropatía periférica es un efecto adverso potencialmente grave. Por lo general, los efectos adversos desaparecen tras la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con el medicamento. En algunos casos, la neuropatía periférica puede ser irreversible, por ejemplo, tras la administración de dosis elevadas durante un período prolongado.

Durante el tratamiento con talidomida pueden presentarse las siguientes reacciones adversas:

Infecciones e infestaciones: bronquitis, dermatitis fúngica, infecciones, candidiasis oral, faringitis, rinitis, sinusitis;

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos): síndrome de lisis tumoral;

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático: anemia, eosinofilia, síndrome hemolítico urémico, leucopenia, linfadenopatía, neutropenia, trombocitopenia, angiopatía microangiopática trombótica;

Alteraciones del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad;

Alteraciones del sistema endocrino: hipotiroidismo;

Alteraciones del metabolismo y nutrición: anorexia, hiperglucemia, hiperlipidemia, hipoglucemia, retención de líquidos, aumento del apetito;

Alteraciones del estado psíquico: excitación, confusión, depresión, disminución del libido, insomnio, alteraciones del estado de ánimo, nerviosismo;

Alteraciones del sistema nervioso: parestesia, cefalea, temblor, somnolencia, mareo, epilepsia, hiperalgesia, síndrome del túnel carpiano, alteración de la coordinación motora, letargo, falta de coordinación, neuropatía, entumecimiento en las piernas, efecto sedante, paroxismo, pérdida de conciencia, síncope, síncope vagal, temblor, disestesia, eventos cerebrovasculares;

Alteraciones oculares: fotofobia, disminución de la visión, pérdida de la visión;

Alteraciones del oído y laberinto: disminución de la audición, sordera, acúfenos, vértigo;

Alteraciones del sistema cardiocirculatorio: bradicardia, taquicardia, arritmias, trombosis venosa, hipotensión ortostática, complicaciones tromboembólicas, trombosis arterial, angina de pecho, fibrilación ventricular, trastornos cardiovasculares, insuficiencia cardíaca crónica, infarto de miocardio, palpitaciones, pericarditis, pleuropericarditis, trombosis de venas profundas, fibrilación auricular;

Alteraciones del sistema respiratorio, torácico y mediastínico: broncoespasmo, disnea, congestión nasal, embolia pulmonar, trastornos respiratorios, neumonía, enfermedad pulmonar intersticial, bronconeumopatía;

Alteraciones gastrointestinales: dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, flatulencia, obstrucción intestinal, náuseas, hiperplasia de glándulas parótidas, vómitos, dolor dental, sequedad de boca, perforación gastrointestinal, perforación de divertículos, peritonitis;

Alteraciones de la piel y tejidos blandos: acné, alopecia, sequedad de la piel, eritema, exantema, dermatitis exfoliativa, alteraciones ungueales, cambios liquenoides orales, erupciones vesiculares, prurito, erupciones cutáneas, erupciones maculopapulosas, exantema maculopapuloso, reacciones cutáneas ampollares, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, fotosensibilización, sudoración excesiva, edema de la piel, pustulosis exantemática generalizada aguda, urticaria, hiperemia, urticaria, fotosensibilización;

Alteraciones del sistema osteomuscular y del tejido conectivo: necrosis avascular, dolor de espalda, dolor óseo, calambres en las piernas, debilidad muscular, mialgia, dolor de cuello, rigidez de los músculos del cuello;

Alteraciones del sistema urinario: albuminuria, hematuria, insuficiencia renal, oliguria transitoria, incontinencia urinaria;

Alteraciones del sistema reproductivo y de las mamas: impotencia, disminución de la función ovárica, alteraciones del ciclo menstrual, amenorrea secundaria;

Alteraciones congénitas, familiares y genéticas: teratogenicidad (por ejemplo, defectos congénitos, focomelia);

Alteraciones hematológicas: púrpura trombocitopénica trombótica, linfopenia, pancitopenia;

Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración: astenia, dolor en el pecho, escalofríos, edema de extremidades inferiores, edema facial, fatiga, fiebre, malestar general, dolor, edemas periféricos, taquifilaxia, debilidad, meningitis bacteriana;

Alteraciones en pruebas de laboratorio: prueba falsa positiva de función hepática, aumento de la actividad de enzimas hepáticas, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento de peso, aumento del nivel de amilasa en sangre, aumento del nivel de triglicéridos, aumento de la concentración del virus de inmunodeficiencia en sangre, alteraciones en los parámetros de función hepática.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura de 15-30 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos en blíster; 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

LIPOMED AG.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

4144, Arlesheim, calle Fabrikmatte 4, Suiza.