Mirin 100

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Mirin 50 (MYRIN® 50) Mirin 100 (MYRIN® 100)

Skład:

substancja czynna: thalidomide;

1 tabletka zawiera 50 mg lub 100 mg talidomidu;

substancje pomocnicze:

tabletki 50 mg: laktoza jednowodna, kopowidon, talk, stearynian magnezu, celuloza mikryształowa, kaolin, sacharoza, akacja, węglan wapnia, dwutlenek tytanu (E 171), powidon, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, karboksymetyloceluloza sodowa, żółty chinolinowy (E 104), gliceryna;

tabletki 100 mg: laktoza jednowodna, kopowidon, talk, stearynian magnezu, celuloza mikryształowa, kaolin, sacharoza, akacja, węglan wapnia, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 50 mg: tabletki okrągłe, kopułkowate, żółte, powlekane;

tabletki 100 mg: tabletki okrągłe, kopułkowate, białe, powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki immunosupresyjne. Kod ATC L04A X02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania talidomidu u pacjentów z szylakiem mnogim jest bardzo różnorodny i nie został w pełni scharakteryzowany. Znany efekt teratogenny był spowodowany właściwościami przeciwangiogennymi talidomidu, wynikającymi z hamowania czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i fibroblastów β.

U pacjentów ze szylakiem mnogim lek wykazuje działanie immunomodulujące, przeciwzapalne oraz potencjalnie przeciwnowotworowe. Mechanizm działania związany jest z hamowaniem angiogenezy i produkcji czynnika martwicy nowotworów (TNF-α), obniżeniem modulacji cząsteczek adhezyjnych powierzchni komórek (ICAM-1, VCAM-1 i selektyny E), zaangażowanych w migrację leukocytów, stymulacją pierwotnych komórek T (powodującą ich proliferację, syntezę cytokin i cytotoksyczność) oraz zmianą stosunku komórek pomocniczych T do komórek cytotoksycznych T, hamowaniem produkcji interleukiny-12. Działanie leku związane jest również z podwyższeniem poziomu interleukiny-2 i γ-interferonu, oraz obniżeniem fagocytozy przez granulocyty obojętnochłonne.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie.

Po podaniu doustnym pojedynczej dawki talidomid wchłania się powoli z przewodu pokarmowego. Maksymalna stężenie, wynoszące 1,15–3,47 μg/ml, osiągane jest po 2,5–4,4 godziny. Badania wykazały, że talidomid w dawce 200 mg wykazuje kinetykę farmakokinetyczną jednokomorową z pierwszego rzędu stałą szybkości wchłaniania i eliminacji.

Słabe rozpuszczalność w przewodzie pokarmowym może zmniejszyć szybkość wchłaniania większych dawek talidomidu. W związku z tym szybkość wchłaniania może zależeć od dawki.

Jednoczesne podawanie talidomidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu prowadziło do nieistotnych zmian pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia w osoczu, jednak szczyt stężenia był wydłużony (około 6 godzin). Jest to związane z opóźnionym opróżnieniem żołądka spowodowanym tłustym posiłkiem. Pokarm nieznacznie wpływa na stopień wchłaniania talidomidu w postaci tabletek.

Rozkład.

Objętość rozkładu opisana w badaniach wynosi około 1 l/kg masy ciała. Średnia wartość wiązania z białkami osocza krwi to 55 % (izomer R) i 66 % (izomer S).

Rozkład w osoczu krwi wynosi odpowiednio 0,86 i 0,95.

Talidomid wykrywany jest w nasieniu mężczyzn.

Metybolizm.

Talidomid nie ulega istotnej biotransformacji w wątrobie, a większej części podlega nielenzymatycznemu hydrolizie w osoczu krwi z utworzeniem wielu metabolitów. Hydroliza w organizmie zachodzi jednostajnie.

Eliminacja.

Średni okres półtrwania talidomidu wynosi 5,5–7,3 godziny, w zależności od zastosowanej dawki dobowej. Niewielka ilość jest wydalana z moczem, co stanowi mniej niż 1 % dawki całkowitej, w ciągu 24 godzin z kliresem nerkowym wynoszącym 0,08 l/h, reszta – około 6,4–10,4 l/h.

Większość metabolitów powstających w wyniku hydrolizy spontanicznej jest wydalana z moczem. W badaniach klinicznych stosowanie talidomidu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek farmakokinetyka była taka sama, jak u pacjentów z normalną funkcją nerek.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Rak szpikowy, w przypadku nieskuteczności standardowej terapii.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na składniki leku.

Silna neutropenia (liczba neutrofili < 0,75×10⁹/l).

Wywiad chorób takich jak toksyczny epidermalny nekroza (TEN), zespół Stevensa – Johnsona, odłupaniowe zapalenie skóry, ponieważ talidomid może wywołać takie schorzenia.

Talidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują lub nie są w stanie stosować odpowiednich środków zapobiegających ciąży, a także u kobiet w wieku rozrodczym, u których możliwe jest leczenie mniej toksycznymi lekami.

Talidomid jest przeciwwskazany mężczyznom, którzy nie stosują odpowiednich środków antykoncepcyjnych (prezerwatywa lateksowa).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Talidomid nasila działanie sedytywne barbituranów, alkoholu, chloropromazyny, rezerpiny, nasila również działanie opioidowych środków przeciwbólowych, benzodiazepin i innych środków przeciwlękowych, nasennych, antydepresyjnych o działaniu sedytywnym, neuroleptyków, leków przeciwhistaminowych o działaniu sedytywnym, leków przeciwhypertensyjnych o działaniu centralnym, baklofenu.

Zwiększa się ryzyko neuropatii obwodowej przy jednoczesnym stosowaniu talidomidu z zalcitabiną, winchrystyną, stavudyną, didanozyną.

Zwiększa się ryzyko zakrzepicy i powikłań zakrzepowo-embolicznych przy jednoczesnym stosowaniu talidomidu z doksorubicyną.

Powtarzające się kombinacje talidomidu z glikokortykosteroidami (dexametazon) i lekami cytotoksycznymi (cisplatyna, cyklofosfamid, doksorubicyna i etopozyd) zwiększają ryzyko zakrzepicy żył głębokich.

Jednoczesne stosowanie talidomidu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynilostradiol lub noretynodron nie prowadzi do zmiany stężenia talidomidu we krwi.

U 10 zdrowych kobiet badano profile farmakokinetyczne noretynodronu i etynilostradiolu po podaniu jednej dawki zawierającej 1 mg octanu noretynodronu i 0,75 mg etynilostradiolu. Wyniki były podobne zarówno przy stosowaniu łącznie, jak i monoterapii talidomidem przy stężeniach równowagowych 200 mg na dobę.

Jednoczesne stosowanie środków indukujących cytochrom P450, takich jak lopinawir, nevirapina, efawirenz, griesofulwina, ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina lub karbamazepina, z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi może zmniejszyć skuteczność środków antykoncepcyjnych. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym, które muszą być leczone jednym lub kilkoma z wymienionych leków, powinny stosować dwie inne skuteczne metody antykoncepcji.

Szczególne środki ostrożności.

Przed rozpoczęciem leczenia talidomidem kobiety w wieku rozrodczym powinny wykonać test ciążowy (minimalna czułość 50 j.m./ml). Test należy wykonać w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia. Nie wolno przepisywać talidomidu kobietom w wieku rozrodczym, dopóki nie uzyskano potwierdzenia negatywnego wyniku testu ciążowego.

Testy ciążowe należy wykonywać, jeśli pacjentka przegapiła przyjmowanie środka antykoncepcyjnego lub jeśli wystąpiły jakiekolwiek zaburzenia cyklu menstruacyjnego.

O każdym podejrzeniu zaburzeń embrionalnych w czasie leczenia Mirinem należy powiadomić lokalny organ nadzoru farmaceutycznego lub przedstawiciela Wnioskodawcy/Wytwórcy. Pacjentkę należy niezwłocznie skierować do lekarza w celu dalszej diagnostyki i konsultacji dotyczącej problemów toksyczności rozrodczej.

Specjalne ostrzeżenia dla pacjentów zakażonych HIV.

Nowoczesne badania kliniczne wykazały, że talidomid może prowadzić do zwiększenia obciążenia wirusowego u pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują długotrwałą terapię. Takim pacjentom zaleca się regularny monitoring. Zalcitabina, didanosyna i stavudyna mogą zwiększać ryzyko i ciężkość neuropatii obwodowej poprzez nasilenie negatywnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się obserwację kliniczną.

Należy stosować środki antykoncepcyjne co najmniej przez 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania leku, przez cały okres jego stosowania oraz co najmniej przez 12 tygodni po zakończeniu leczenia. Należy pamiętać, że inhibitory proteazy HIV, griseofulwina, ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina i karbamazepina, przy jednoczesnym stosowaniu ze środkami antykoncepcyjnymi, zmniejszają skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego w tych przypadkach podczas leczenia talidomidem należy stosować bardziej niezawodne metody antykoncepcji.

Talidomid występuje w nasieniu mężczyzn. Dlatego mężczyźni przyjmujący Mirin powinni zawsze używać lateksowych prezerwatyw podczas stosunku z kobietami w wieku rozrodczym.

Zabronione jest dawstwo krwi i nasienia podczas leczenia oraz przez 12 tygodni po zakończeniu terapii talidomidem.

W czasie leczenia Mirinem nie wolno spożywać napojów alkoholowych.

Talidomid może powodować senność, osłabienie i działanie sedytywne. Talidomid nasila senność przy jednoczesnym stosowaniu z alkoholem. Pacjenci nie powinni przyjmować leków, które mogą powodować senność, bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem.

Neuropatia obwodowa jest potencjalnie ciężkim działaniem niepożądanych występującym podczas leczenia talidomidem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zazwyczaj działania niepożądane ustępują po zmniejszeniu dawki lub zaprzestaniu przyjmowania leku. W niektórych przypadkach neuropatia obwodowa ma charakter nieodwracalny, np. po przyjmowaniu dużych dawek przez dłuższy czas. Jeśli przewidziano długotrwałą terapię talidomidem, należy określić wyjściową czułość nerwową i monitorować ją przez 6 miesięcy. Jeśli taki monitoring nie jest możliwy, konieczna jest regularna kontrola kliniczna.

Pacjenci powinni powiadomić lekarza o wystąpieniu uczucia mrowienia, zdrętwienia lub parestezji. Ponadto pacjentów należy regularnie przesłuchiwać o wystąpieniu objawów neuropatii obwodowej (zdrętwienie, mrowienie lub ból w rękach i nogach). Jeśli występują objawy neuropatii obwodowej, należy rejestrować te dane.

Jeśli neuropatia wywołana talidomidem zostanie potwierdzona podczas leczenia lub po jego zakończeniu, należy ograniczyć dalsze stosowanie Mirinu. Leki, które wiadomo, że są związane z neuropatią, należy stosować z ostrożnością u pacjentów leczonych talidomidem (np. zalcitabina, didanosyna i stavudyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Mirin może również potencjalnie nasilać istniejącą neuropatię i dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z objawami klinicznymi neuropatii obwodowej, chyba że oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Przypuszcza się związek przyczynowy między talidomidem a napadem epileptycznym. W czasie leczenia talidomidem pacjentów z wywiadem napadów epileptycznych lub skłonnych do takich napadów należy dokładnie monitorować klinicznie w celu zapobiegania ostrym napadom epileptycznym.

Zatorowość żylna to powikłanie główne na tle chorób nowotworowych. U pacjentów przyjmujących talidomid zwiększa się ryzyko wystąpienia zatorów lub zakrzepicy żył głębokich, szczególnie gdy talidomid stosuje się w połączeniu z chemioterapią i/lub deksametazonem.

Pacjentom z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy oraz tym, którzy otrzymują talidomid w połączeniu z chemioterapią i/lub deksametazonem, należy przepisać niskie dawki leków przeciwzakrzepowych.

W czasie stosowania talidomidu odnotowano przypadki obniżenia liczby neutrofili. Nie należy rozpoczynać leczenia u chorych z absolutną liczbą neutrofili poniżej 0,75×10⁹/l (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Pacjentom skłonnym do neutropenii zaleca się dalszy monitoring.

Talidomidu nie stosuje się u pacjentów z toksycznym zespolem martwicy epidermy (TEN) jako terapii ratunkowej w ciężkich przejawach wysypek lekowych. W badaniach z użyciem placebo u pacjentów z wcześniejszym TEN leczonych talidomidem zwiększała się śmiertelność. Opisano jeden przypadek, w którym talidomid spowodował TEN.

Lek Mirin należy przyjmować wyłącznie na pisemne zlecenie i pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu talidomidu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Talidomid jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Wiadomo, że talidomid wywołuje działanie teratogenne w postaci ciężkich wad wrodzonych i śmierci płodu wewnątrzmacicznej. Jednorazowa dawka przyjęta przez ciężarną może spowodować ciężkie wady rozwojowe płodu. Ciężkie wady rozwojowe płodu obserwowano u około 30% ciężarnych przyjmujących ten lek. Do nich należą: ektromelia (amelia, fokomelia, hemimelia) kończyn górnych i/lub dolnych, mikrotia z zaburzeniami rozwoju zewnętrznego kanału słuchowego (maskowana lub brakująca), uszkodzenia ucha środkowego i wewnętrznego (rzadko), uszkodzenia oczu (anoftalmia, mikroftalmia), wady wrodzone serca, zaburzenia funkcji nerek. Opisano również inne rzadziej występujące zaburzenia.

Ryzyko ciężkich wad wrodzonych, przede wszystkim fokomelii lub śmierci płodu, jest niezwykle wysokie w okresie krytycznym ciąży (od 35 do 50 dni po ostatniej menstruacji). Ryzyko potencjalnie ciężkich wad wrodzonych w innych okresach ciąży jest nieznane, ale może być znaczące. Dlatego, biorąc pod uwagę powyższe dane, stosowanie talidomidu w dowolnym okresie ciąży jest przeciwwskazane.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia talidomidem, mimo stosowania środków antykoncepcyjnych, istnieje wysokie ryzyko ciężkich wad rozwojowych lub śmierci płodu.

Jeśli pacjentka lub jej partner nie podjęli środków zapobiegawczych lub jeśli u pacjentki występują zaburzenia cyklu menstruacyjnego lub podejrzewa ona ciążę, należy wykonać test ciążowy lub skonsultować się z lekarzem.

Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania talidomidu, leczenie tym lekiem należy natychmiast przerwać.

Pacjentka lub jej partner powinni udać się do lekarza w celu dalszej oceny bezpieczeństwa i konsultacji w zakresie problemów teratologii.

Talidomid jest przeciwwskazany w czasie karmienia piersią. Nie wiadomo, czy talidomid przechodzi do mleka matki.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentom przyjmującym talidomid należy wstrzymać się od prowadzenia pojazdów oraz pracy z potencjalnie niebezpiecznymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki przeznaczone są do stosowania doustnego. Ze względu na działanie sedytywne leku zaleca się przyjmowanie go przed snem. Początkowa dawka dla dorosłych wynosi 200 mg na dobę, zwiększając dawkę o 100 mg co tydzień do maksymalnej dawki dobowej 800 mg, w zależności od tolerancji leku, jednak ze względu na toksyczność średnio dawka zwykle pozostaje poniżej 400 mg na dobę. W zależności od tolerancji, toksyczności oraz skuteczności można stosować niższe dawki utrzymujące (25–100 mg na dobę). W celu osiągnięcia odpowiedniego dawkowania stosuje się lek o odpowiedniej zawartości substancji czynnej w tabletce.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek lub wątroby

Brak danych dotyczących stosowania u chorych z niewydolnością wątroby. Takim pacjentom lek należy stosować z ostrożnością i pod ścisłym nadzorem lekarza ze względu na możliwość wystąpienia objawów toksyczności.

Badania kliniczne przeprowadzone u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wykazały, że nie ma potrzeby zmiany dawki u tych pacjentów. Jednak tak jak u chorych z niewydolnością wątroby, wymagany jest u nich ścisły monitoring.

Dzieci.

Nie stosować.

Przedawkowanie.

Wysokie dawki talidomidu nie powodują zaburzeń koordynacji ruchów ani stłumienia oddychania i nie ma danych na temat przypadków śmiertelnych przy dawkach do 14,4 g.

Efekty uboczne.

Neuropatia obwodowa jest potencjalnie ciężkim efektem ubocznym. Zazwyczaj efekty uboczne ustępują po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. W niektórych przypadkach neuropatia obwodowa może mieć charakter nieodwracalny, na przykład po przyjmowaniu dużych dawek przez dłuższy czas.

Podczas leczenia talidomidem możliwe są następujące efekty uboczne:

Zakażenia i inwazje: zapalenie oskrzeli, grzybice skóry, infekcje, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, zapalenie nosa, zapalenie zatok;

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbiele i polipy): zespół lizy guza;

Ze strony układu krwi i układu chłonnego: anemia, eozynofilia, zespół hemolityczno-mocznicowy, leukopenia, chłoniakowatość, neutropenia, trombocytopenia, zakrzepowa mikroangiopatia;

Ze strony układu odpornościowego: reakcje nadwrażliwości;

Ze strony układu endokrynnego: niedoczynność tarczycy;

Zaburzenia metaboliczne: anoreksja, hiperglikemia, hiperlipidemia, hipoglikemia, zatrzymanie płynów, zwiększony apetyt;

Ze strony psychiki: pobudzenie, dezorientacja, depresja, zmniejszone libido, bezsenność, zaburzenia nastroju, niepokój;

Ze strony układu nerwowego: parestezje, ból głowy, drżenie, senność, zawroty głowy, padaczka, hiperestezja, zespół cieśni nadgarstka, zaburzenia koordynacji ruchowej, osłabienie, brak koordynacji, neuropatia, mrowienie w nogach, działanie uspokajające, paroksyzm, omdlenie, omdlenie wazowaginalne, drżenie, dizestezje, zdarzenia mózgowonaczyniowe;

Ze strony narządów wzroku: światłowstręt, osłabienie wzroku, utrata wzroku;

Ze strony narządów słuchu: osłabienie słuchu, głuchota, szumy w uszach, zawroty głowy;

Ze strony układu sercowo-naczyniowego: bradykardia, tachykardia, arytmie, zakrzepica żylna, ortostatyczna hipotensja, powikłania zakrzepowo-emboliczne, zakrzepica tętnicza, dławica piersiowa, migotanie komór, zaburzenia sercowo-naczyniowe, przewlekła niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, kołatanie serca, zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia i opłucnej, zakrzepica żył głębokich, migotanie przedsionków;

Ze strony układu oddechowego: skurcz oskrzeli, duszność, zatkany nos, zakrzepica płucna, zaburzenia oddychania, zapalenie płuc, choroba płuc międzyistotowa, choroba oskrzelowo-płucna;

Ze strony przewodu pokarmowego: ból brzucha, zaparcia, biegunka, suchość w ustach, wzdęcia, niedrożność jelit, nudności, hipertrofia gruczołów ślinowych, wymioty, ból zębów, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja zatok jelitowych, zapalenie otrzewnej;

Ze strony skóry: trądzik, łysienie, suchość skóry, zaczerwienienie, egzantema, zapalenie skóry z odłamywaniem się nabłonka, zmiany paznokci, zmiany rumieniowo-płaskie w jamie ustnej, pęcherzyki, świąd, wysypka, wysypka plamisto-płaską, egzantema plamisto-płaską, reakcje skórne pęcherzykowe, w tym zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz, fotosensybilizacja, nadmierne pocenie się, obrzęk skóry, ostra ogólnoustrojowa pustulka egzantematyczna, pokrzywka, zaczerwienienie, wypryski, fotosensybilizacja;

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: martwica bezprzywódcza, ból pleców, ból kości, skurcze nóg, osłabienie mięśni, mialgia, ból szyi, sztywność mięśni szyi;

Ze strony układu moczowego: albuminuria, hematuria, niewydolność nerek, przemijające oliguria, nietrzymanie moczu;

Ze strony układu rozrodczego: impotencja, zmniejszenie czynności jajników, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, wtórna amenoreja;

Wady wrodzone, rodzinne i genetyczne: teratogenność (np. wady wrodzone, fokomelia);

Ze strony układu krwiotwórczego: zakrzepowe małopłytkowe zapalenie naczyń, limfopenia, pancytopenia;

Zaburzenia ogólne: osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, obrzęk kończyn dolnych, obrzęk twarzy, zmęczenie, gorączka, niedomaganie, ból, obrzęki obwodowe, tachyfilaksja, słabość, bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych;

Wskaźniki laboratoryjne: fałszywie dodatni test funkcji wątroby, podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu asparaginianowej aminotransferazy, przyrost masy ciała, podwyższenie poziomu amylazy we krwi, podwyższenie poziomu trójglicerydów, zwiększenie stężenia wirusa HIV we krwi, odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 15 do 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletek w blistrze; 3 blistery w pudełku kartonowym.

Kategoria receptury.

Na receptę.

Producent.

LIPOMED AG.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

4144, Arlesheim, ul. Fabrikmatte 4, Szwajcaria.