Минтегра

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Мінтегра (Mintegra)

Состав:

действующее вещество: арипипразол;

1 таблетка, диспергируемая в полости рта, содержит арипипразола 10 мг или 15 мг, или 30 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 10 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния (Е 470b), оксид железа красный (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин;

таблетки по 15 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния (Е 470b), оксид железа желтый (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин;

таблетки по 30 мг: лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кроскармеллоза натрия, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния (Е 470b), оксид железа красный (Е 172), аспартам (Е 951), ароматизатор ванилин.

Лекарственная форма. Таблетки, диспергируемые в полости рта.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг — таблетки розового цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «10» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 15 мг — таблетки желтого цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «15» с одной стороны и гладкие с другой;

таблетки по 30 мг — таблетки розового цвета, круглой формы с плоской поверхностью, с тиснением «30» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Психолептические средства. Антипсихотические средства. Другие антипсихотические средства. Арипипразол. Код АТХ N05A X12.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Терапевтическое действие арипипразола при лечении шизофрении и биполярного расстройства I типа обусловлено комбинацией частичного агонизма по D2-дофаминовым и 5-HT1А-серотониновым рецепторам, а также антагонизма по 5-HT2А-серотониновым рецепторам. Арипипразол проявлял антагонистические свойства в моделях животных с дофаминергической гиперактивностью и агонистические свойства в моделях животных с дофаминергической гипоактивностью. Арипипразол обладает высокой связывающей сродством in vitro к D2- и D3-дофаминовым рецепторам, 5-HT1А- и 5-HT2А-серотониновым рецепторам, а также умеренным сродством к D4-дофаминовым рецепторам, 5-HT2С- и 5-HT7-серотониновым, α-1-адренергическим и гистаминовым Н1-рецепторам. Арипипразол также обладает умеренным сродством к сайтам обратного захвата серотонина и не имеет заметного сродства к мускариновым рецепторам. Взаимодействие с другими рецепторами, кроме подтипов дофамина и серотонина, может объяснять некоторые другие клинические эффекты арипипразола.

Арипипразол в дозах от 0,5 до 30 мг 1 раз в сутки у здоровых добровольцев в течение 2 недель показал дозозависимое снижение связывания 11С-раклоприда, лиганда D2- и D3-рецепторов дорсолатерального отдела стриатума, согласно данным позитронно-эмиссионной томографии.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые

Шизофрения

В трёх краткосрочных (от 4 до 6 недель) плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1228 взрослых пациентов с шизофренией с позитивными и негативными симптомами при приёме арипипразола отмечалось статистически значимое улучшение психических расстройств по сравнению с плацебо.

Арипипразол эффективен для поддержания клинического улучшения при продолжении терапии у взрослых пациентов, у которых наблюдался начальный ответ на лечение. В контролируемом исследовании, в котором лекарственным средством контроля был галоперидол, количество пациентов, ответивших на терапию и продолжающих реагировать на неё на 52-й неделе, было схожим в обеих группах (77 % в группе арипипразола и 73 % в группе галоперидола). Общий показатель завершения исследования был значительно выше у пациентов, принимавших арипипразол (43 %), по сравнению с пациентами, принимавшими галоперидол (30 %). Фактические баллы по шкалам оценки, включая PANSS (шкала оценки позитивных и негативных синдромов) и шкалу оценки депрессии Монтгомери – Асберга, использовавшиеся как вторичные конечные точки, продемонстрировали значительное улучшение по сравнению с галоперидолом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с хронической шизофренией, стабилизировавшейся, арипипразол значительно эффективнее снижал частоту рецидивов: на 34 % — в группе арипипразола и на 57 % — в группе плацебо.

Увеличение массы тела

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого увеличения массы тела, вызванного приёмом арипипразола. В 26-недельном контролируемом (лекарственное средство контроля — оланзапин) двойном слепом многонациональном исследовании шизофрении, включавшем 314 пациентов и в ходе которого использовали увеличение массы тела как первичную конечную точку, значительно меньше пациентов набрали не менее 7 % от исходной массы тела (то есть не менее 5,6 кг при средней исходной массе тела 80,5 кг) при приёме арипипразола (N = 18 или 13 % от пациентов, подлежащих оценке), по сравнению с оланзапином (N = 45 или 33 % от пациентов, подлежащих оценке).

Показатели липидов

В объединённом анализе липидных показателей, полученных в плацебо-контролируемых клинических исследованиях взрослых пациентов, не было выявлено клинически значимого изменения концентрации общего холестерина, триглицеридов, липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), индуцированного арипипразолом.

Пролактин

Уровень пролактина определяли в ходе всех исследований всех доз арипипразола (n = 28242). Частота возникновения гиперпролактинемии или повышенного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, принимавших арипипразол (0,3 %), была схожа с частотой, наблюдавшейся в группе плацебо (0,2 %). У пациентов, получавших арипипразол, средняя продолжительность до начала развития таких изменений составляла 42 дня, а их средняя продолжительность — 34 дня.

Частота гипопролактинемии или пониженного уровня пролактина в сыворотке крови у пациентов, принимавших арипипразол, составляла 0,4 %, а у пациентов в группе плацебо — 0,02 %. У пациентов, получавших арипипразол, средняя продолжительность до начала развития таких изменений составляла 30 дней, а их средняя продолжительность — 194 дня.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

В двух 3-недельных плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии с коррекцией дозы с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа было продемонстрировано более высокую эффективность арипипразола по сравнению с плацебо. Эффективность определялась снижением выраженности маниакальных симптомов за 3 недели лечения. В эти исследования включали пациентов независимо от наличия у них психотических симптомов и быстрого течения.

В одном 3-недельном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии с фиксированной дозой с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа арипипразол не продемонстрировал большей эффективности по сравнению с плацебо.

В двух 12-недельных исследованиях монотерапии (одно исследование было плацебо-контролируемым, а другое — с активным контролем) с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов арипипразол продемонстрировал сравнительно более высокую эффективность на 3-й неделе и сохранение эффекта, сопоставимого с литием или галоперидолом, на 12-й неделе. Количество пациентов с манией, у которых арипипразол вызвал ремиссию симптомов, можно сравнить с количеством пациентов, получавших литий или галоперидол на 12-й неделе.

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами биполярного расстройства I типа при наличии или отсутствии психотических симптомов 2-недельная монотерапия литием или вальпроатом в терапевтических дозах была частично неэффективной. Однако добавление арипипразола в качестве дополнительной терапии привело к эффективному снижению маниакальных симптомов по сравнению с монотерапией литием или вальпроатом.

В 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании с 74-недельным продолжением участвовали пациенты с маниакальным расстройством, которые до рандомизации достигли ремиссии в результате приёма арипипразола во время фазы стабилизации. В этом исследовании арипипразол был эффективнее плацебо по частоте предотвращения рецидивов биполярного расстройства (преимущественно мании), но не отличался от плацебо по предотвращению рецидивов депрессии.

В 52-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве типа I, находившихся в состоянии длительной ремиссии (общее количество баллов по шкале Янга (Y-MRS) и шкале Монтгомери – Асберга (MADRS) ≤ арипипразолу (10 мг/сутки и 30 мг/сутки), к литию или вальпроату в течение 12 недель дало лучшие результаты по сравнению с добавлением арипипразола к плацебо, по предотвращению риска рецидива биполярных эпизодов на 46 % (относительный риск (ОР)) и по снижению риска рецидива маниакальных эпизодов на 65 % (ОР — 0,35). Однако эта комбинация не превосходила эффект плацебо по предотвращению рецидива депрессии. Добавление арипипразола превосходило плацебо по вторичной конечной точке исследования — количеству баллов по шкале оценки общего клинического впечатления для тяжести заболевания при биполярном расстройстве (CGI-BP).

В ходе этого открытого исследования пациенты были разделены на группы, получавшие монотерапию литием или вальпроатом, с целью выявления пациентов, которые частично не отвечают на терапию. Пациентов стабилизировали в течение, как минимум, 12 недель, добавляя арипипразол к тем же стабилизаторам настроения. Стабилизированные пациенты были рандомизированы для продолжения терапии теми же стабилизаторами настроения с добавлением арипипразола или плацебо двойным слепым методом. В рандомизированной фазе участвовали 4 подгруппы: арипипразол + литий, арипипразол + вальпроат, плацебо + литий, плацебо + вальпроат.

Частота рецидивов любого изменения настроения определялась по методу Каплана – Майера и составляла 16 % в группе арипипразол + литий и 18 % в группе арипипразол + вальпроат, по сравнению с 45 % в группе плацебо + литий и 19 % в группе плацебо + вальпроат.

Дети

Шизофрения у подростков

В 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 302 подростков-пациентов с шизофренией (возрастом от 13 до 17 лет), имевших позитивные или негативные симптомы, арипипразол был ассоциирован со статистически значимым улучшением психотических симптомов по сравнению с плацебо. В субанализе подростков-пациентов возрастом от 15 до 17 лет, составлявших 74 % от общей зарегистрированной популяции, наблюдалось сохранение эффекта в течение 26-недельного открытого продолженного исследования.

В 60–89-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у подростков (n = 146; возраст от 13 до 17 лет) с шизофренией наблюдалась статистически значимая разница в частоте рецидивов психотических симптомов между группами арипипразола (19,39 %) и плацебо (37,50 %). Точечная оценка ОР составила 0,461 (95 % доверительный интервал (ДИ) от 0,242 до 0,879) в полной популяции. В анализе подгруппы точечная оценка частоты сердечных сокращений (ЧСС) составила 0,495 для пациентов возрастом от 13 до 14 лет по сравнению с 0,454 для пациентов возрастом от 15 до 17 лет. Однако оценка ЧСС для младшей (возрастом от 13 до 14 лет) группы была неточной, что отражало меньшее количество испытуемых в этой группе (ариписпразол: n = 29; плацебо: n = 12), а ДИ для этой группы (от 0,151 до 1,628) не позволял сделать выводы о наличии эффекта лечения. В отличие от этого, 95 % ДИ для ЧСС в старшей подгруппе (ариписпразол: n = 69; плацебо: n = 36) составил от 0,242 до 0,879, поэтому можно было сделать вывод о эффекте лечения у пациентов старшего возраста.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве типа I у детей и подростков

Арипипразол изучали в 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании с участием 296 детей и подростков (возрастом от 10 до 17 лет), соответствовавших критериям DSM-IV («Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам») для биполярного расстройства типа I с маниакальными или смешанными эпизодами с психотическими признаками или без них и имевших оценку YMRS ≥ 20 на начальном уровне. Среди пациентов, включённых в первичный анализ эффективности, 139 пациентов имели текущий сопутствующий диагноз синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ).

Арипипразол превосходил плацебо по общему показателю Y-MRS по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе и на 12-й неделе. В ретроспективном анализе улучшение по сравнению с плацебо было более выраженным у пациентов с сопутствующей патологией СДВГ по сравнению с группой без СДВГ, где не было различий от плацебо. Профилактика рецидивов не установлена.

Наиболее частыми побочными реакциями, возникшими при лечении среди пациентов, получавших 30 мг арипипразола, были экстрапирамидные расстройства (28,3 %), сонливость (27,3 %), головная боль (23,2 %) и тошнота (14,1 %). Среднее увеличение массы тела за 30-недельный интервал лечения составило 2,9 кг по сравнению с 0,98 кг у пациентов, получавших плацебо.

Раздражительность, связанная с аутичным расстройством у детей

Действие арипипразола изучали у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет в двух 8-недельных плацебо-контролируемых исследованиях [одна гибкая доза (2—15 мг/сутки) и одна фиксированная доза (5 мг/сутки, 10 мг/сутки или 15 мг/сутки)] и в одном открытом 52-недельном исследовании. В этих исследованиях дозирование начинали с 2 мг/сутки, увеличивали до 5 мг/сутки через неделю и увеличивали на 5 мг/сутки еженедельными шагами до целевой дозы. Более 75 % пациентов были возрастом до 13 лет. Арипипразол продемонстрировал статистически лучшую эффективность по сравнению с плацебо по подшкале раздражительности контрольного списка аберрантного поведения. Однако клиническая значимость этого вывода не установлена. Профиль безопасности включал увеличение массы тела и изменения уровня пролактина. Продолжительность исследования безопасности была ограничена 52 неделями. В объёмных исследованиях частоты низкого уровня пролактина в сыворотке крови у женщин (< 3 нг/мл) и мужчин (< 2 нг/мл), получавших арипипразол, составляли 27/46 (58,7 %) и 258/298 (86,6 %) соответственно. В плацебо-контролируемых исследованиях среднее увеличение массы тела составляло 0,4 кг в группе плацебо и 1,6 кг в группе приёма арипипразола.

Арипипразол также изучался в плацебо-контролируемом долгосрочном исследовании. После 13–26-недельной стабилизации на арипипразоле (от 2 до 15 мг/сутки) пациенты со стабильным ответом продолжали применять арипипразол или их переводили на плацебо на следующие 16 недель. Частота рецидивов Каплана — Майера на 16-й неделе составляла 35 % в группе применения арипипразола и 52 % в группе плацебо; коэффициент риска рецидива в течение 16 недель (ариписпразол/плацебо) составил 0,57 (статистически незначимая разница). Среднее увеличение массы тела в течение фазы стабилизации (до 26 недель) при применении арипипразола составляло 3,2 кг, а дальнейшее среднее увеличение на 2,2 кг в группе арипипразола по сравнению с 0,6 кг в группе плацебо наблюдалось во второй фазе (16 недель) исследования. Экстрапирамидные симптомы в основном наблюдались во время фазы стабилизации у 17 % пациентов, при этом тремор составлял 6,5 %.

Тики, связанные с расстройством Туретта, у детей

Эффективность арипипразола изучали у детей с расстройством Туретта (ариписпразол: n = 99, плацебо: n = 44) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 8-недельном исследовании с применением фиксированной дозы на основе массы тела в диапазоне доз от 5 до 20 мг/сутки с начальной дозой 2 мг. Пациенты были возрастом от 7 до 17 лет и имели среднюю оценку 30 баллов по Йельской глобальной шкале тяжести тиков (TTS-YGTSS) на начальном этапе. При применении арипипразола наблюдалось улучшение показателя TTS-YGTSS от исходного уровня до 8 недели на 13,35 в группе с низкими дозами (5 мг или 10 мг) и на 16,94 в группе с высокими дозами (10 мг или 20 мг) по сравнению с улучшением на 7,09 в группе плацебо.

Эффективность арипипразола у детей с синдромом Туретта (ариписпразол: n = 32, плацебо: n = 29) также оценивали в гибком диапазоне доз от 2 до 20 мг/сутки с начальной дозой 2 мг в 10-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведённом в Южной Корее. Пациенты были возрастом от 6 до 18 лет и имели средний балл 29 по TTS-YGTSS на начальном этапе. В группе арипипразола наблюдали улучшение показателя TTS-YGTSS на 14,97 от исходного уровня до 10 недели по сравнению с улучшением на 9,62 в группе плацебо.

В обоих этих краткосрочных исследованиях клиническая значимость результатов эффективности не была установлена, учитывая величину эффекта лечения по сравнению с большим эффектом плацебо и неясными эффектами по психосоциальному функционированию. Долгосрочные данные по эффективности и безопасности арипипразола при этом флуктуационном расстройстве отсутствуют.

Фармакокинетика

Всасывание

Арипипразол быстро всасывается после приёма внутрь, достигая максимальной концентрации (Cmax) в плазме крови через 3−5 часов. Арипипразол подвергается минимальному пресистемному метаболизму. Абсолютная биодоступность при пероральном приёме составляет 87 %. Приём жирной пищи не влияет на фармакокинетику арипипразола.

Распределение

Арипипразол интенсивно распределяется в тканях организма. Объём распределения составляет 4,9 л/кг, что указывает на большой экстраваскулярный распределение. В терапевтических концентрациях более 99 % арипипразола и дегидроариписпразола связываются с белками сыворотки крови, преимущественно с альбумином.

Биотрансформация

Арипипразол интенсивно метаболизируется в печени, в основном путём дегидрогенизации, гидроксилирования и N-деалкилирования. По данным исследований in vitro, дегидрирование и гидроксилирование арипипразола происходит под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а N-деалкилирование катализируется CYP3A4. Арипипразол является основным веществом лекарственного средства, находящегося в системном кровотоке. В равновесном состоянии дегидроариписпразол — его активный метаболит — составляет приблизительно 40 % площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) арипипразола в плазме крови.

Выведение

Средний период полувыведения арипипразола составляет приблизительно 75 часов при высокой метаболизирующей активности CYP2D6 и приблизительно 146 часов при низкой метаболизирующей активности CYP2D6. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, в основном он представлен печеночным клиренсом.

После однократного перорального приёма 14C-меченного арипипразола приблизительно 27 % выводилось с мочой и приблизительно 60 % — с калом. Менее 1 % арипипразола в неизменённом виде выводилось с мочой, приблизительно 18 % неизменённого арипипразола — с калом. Общий клиренс арипипразола составляет 0,7 мл/мин/кг, преимущественно благодаря выведению через печень.

Дети

Фармакокинетика арипипразола и дегидроариписпразола у пациентов в возрасте от 10 до 17 лет была аналогичной такой у взрослых после коррекции с разницей в массе тела.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Отличия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов отсутствуют, а также не наблюдается никакого влияния возраста в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с шизофренией.

Пол

Отличия между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев мужского и женского пола отсутствуют, а также не выявлено никакого влияния пола в популяционном фармакокинетическом анализе у больных шизофренией.

Курение

Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола.

Раса

Не выявлено никаких признаков расовых различий в фармакокинетике арипипразола.

Нарушение функции почек

Было выявлено, что фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроариписпразола одинаковы как у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

В исследовании однократной дозы у пациентов с различной степенью цирроза печени (классы A, B и C по шкале Чайлда — Пью) не выявлено значительного влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику арипипразола и дегидроариписпразола, однако в исследовании участвовали всего три пациента с циррозом печени класса C, что недостаточно для выводов о метаболической способности.

Клинические характеристики

Показания

Лечение шизофрении у взрослых и подростков в возрасте от 15 лет.

Лечение маниакальных эпизодов средней и тяжелой степени при биполярном расстройстве I типа, а также профилактика новых маниакальных эпизодов у взрослых, у которых ранее наблюдались маниакальные эпизоды и которые реагировали на лечение арипипразолом.

Для лечения умеренных и тяжелых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у подростков в возрасте от 13 лет в течение 12 недель.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к арипипразолу или к любому другому компоненту, входящему в состав лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Вследствие антагонизма к α1-адренергическим рецепторам арипипразол может усиливать эффект некоторых антигипертензивных лекарственных средств.

Поскольку арипипразол оказывает влияние на центральную нервную систему (ЦНС), следует соблюдать осторожность при одновременном применении алкоголя или лекарственных средств, влияющих на ЦНС, в связи с возможными перекрестными нежелательными реакциями, например, седативным эффектом (см. раздел «Побочные реакции»).

Следует с осторожностью применять арипипразол в сочетании с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, или нарушающими электролитный баланс.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на действие арипипразола

Не выявлено клинически значимого влияния блокатора гистаминовых Н2-рецепторов фамотидина, подавляющего секрецию соляной кислоты в желудке, на арипипразол, несмотря на снижение скорости всасывания арипипразола.

Арипипразол метаболизируется несколькими путями с участием ферментов CYP2D6 и CYP3A4, но не ферментов CYP1A, поэтому курильщикам корректировать дозу не требуется.

Хинидин и другие ингибиторы CYP2D6

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор изофермента CYP2D6 (хинидин) повышал AUC арипипразола на 107 %, при этом Cmax оставалась неизменной. AUC и Cmax дегидроариписпразола, активного метаболита, снижались на 32 % и 47 % соответственно. В связи с этим необходимо уменьшать дозу арипипразола примерно в 2 раза при назначении его с хинидином. Другие мощные ингибиторы CYP2D6, такие как флуоксетин и пароксетин, вероятно, оказывают аналогичное влияние, поэтому требуется аналогичное снижение дозы.

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4

В исследованиях у здоровых добровольцев мощный ингибитор CYP3A4 (кетоконазол) повышал AUC и Cmax арипипразола на 63 % и 37 % соответственно. AUC и Cmax дегидроариписпразола увеличивались на 77 % и 43 % соответственно. У лиц со сниженным метаболизмом CYP2D6 одновременный прием мощных ингибиторов CYP3A4 может привести к появлению более высоких концентраций арипипразола в плазме крови по сравнению с таковыми у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6.

В случае необходимости одновременного применения кетоконазола или других мощных ингибиторов CYP3A4 с арипипразолом потенциальные преимущества должны превышать возможные риски для пациента. При одновременном назначении арипипразола и кетоконазола дозу арипипразола необходимо снизить примерно наполовину. Другие мощные ингибиторы CYP3A4, такие как итраконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ, теоретически могут оказывать аналогичное действие, следовательно, требуется соответствующее снижение доз (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После прекращения приема ингибитора CYP2D6 или CYP3A4 дозу арипипразола необходимо повысить до уровня, применяемого до начала сопутствующей терапии.

Возможно незначительное повышение концентрации арипипразола в плазме крови при одновременном применении слабых ингибиторов CYP3A4 (например, дилтиазема) или CYP2D6 (эсциталопрама).

Карбамазепин и другие индукторы CYP3A4

При комбинированном применении карбамазепина, мощного индуктора CYP3A4, и перорального арипипразола у пациентов с шизофренией и шизоаффективным расстройством геометрические значения Cmax и AUC арипипразола были на 68 % и 73 % ниже по сравнению с соответствующими показателями при монотерапии арипипразолом в дозе 30 мг. Средние геометрические значения Cmax и AUC дегидроариписпразола при комбинированном применении с карбамазепином снижались на 69 % и 71 % по сравнению с показателями монотерапии арипипразолом.

Дозу арипипразола необходимо удвоить при его одновременном приеме с карбамазепином. Совместное применение арипипразола и других мощных индукторов CYP3A4 (таких как рифампицин, рифабутин, фенитоин, фенобарбитал, примидон, эфавиренз, невирапин и зверобой обыкновенный) теоретически имеет аналогичный эффект, поэтому требуется соответствующее повышение дозы. После прекращения приема мощных индукторов CYP3A4 дозу арипипразола следует снизить до рекомендованной.

Вальпроат и литий

При одновременном приеме вальпроата или лития с арипипразолом не было зафиксировано клинически значимых изменений концентрации арипипразола, поэтому коррекция дозы не требуется.

Потенциальное влияние арипипразола на действие других лекарственных средств

В клинических исследованиях арипипразол в дозе 10–30 мг в сутки не вызывал клинически значимых лекарственных взаимодействий, опосредованных ферментами CYP2D6 (соотношение декстрометорфана/3-метоксиморфина), CYP2C9 (варфарин), CYP2C19 (омепразол) и CYP3A4 (декстрометорфан). Кроме того, in vitro не было показано, что арипипразол и дегидроариписпразол влияют на метаболизм, опосредованный CYP1A2. Поэтому маловероятно, что арипипразол оказывает клинически значимое влияние на вещества, метаболизирующиеся этим ферментом.

При одновременном приеме арипипразола с вальпроатом, литием или ламотриджином не было зафиксировано клинически значимых изменений концентраций вальпроата, лития или ламотриджина.

Серотониновый синдром

У пациентов, принимавших арипипразол, наблюдались случаи серотонинового синдрома, особенно при одновременном применении с другими серотонинергическими лекарственными средствами, такими как селективный ингибитор обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина (ИЗСН), или с лекарственными средствами, повышающими концентрацию арипипразола (см. раздел «Побочные реакции»).

Особенности применения

При антипсихотическом лечении улучшение клинического состояния пациента может наступить через несколько дней или несколько недель. В этот период необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента.

Суицид

Суицидальное поведение характерно для пациентов с психотическими расстройствами и нарушениями настроения, и в некоторых случаях оно наблюдалось вскоре после начала антипсихотической терапии, включая лечение арипипразолом (см. раздел «Побочные реакции»). Антипсихотическая терапия должна сопровождаться тщательным наблюдением за пациентами, относящимися к группе повышенного риска.

Сердечно-сосудистые расстройства

Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность или нарушения проводимости), цереброваскулярными нарушениями, состояниями, предрасполагающими пациентов к артериальной гипотензии (обезвоживание, гиповолемия, применение антигипертензивных лекарственных средств), артериальной гипертензией, включая ускоренную или злокачественную гипертензию.

При лечении антипсихотическими лекарственными средствами отмечались случаи венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Поскольку у пациентов, принимающих нейролептики, часто наблюдаются приобретённые факторы риска ВТЭ, до и во время лечения арипипразолом необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ и принять все профилактические меры.

Удлинение интервала QT

Частота удлинения интервала QT при лечении арипипразолом была сопоставима с таковой при применении плацебо. Однако следует соблюдать осторожность при применении арипипразола у пациентов с семейным анамнезом случаев удлинения интервала QT (см. раздел «Побочные реакции»).

Поздняя дискинезия

Редко сообщалось о симптомах поздней дискинезии у пациентов, принимавших арипипразол в течение периода до 1 года. При появлении симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего арипипразол, следует рассмотреть целесообразность снижения дозы препарата или прекращения лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Указанные симптомы могут временно усугубиться или даже возникнуть после прекращения лечения.

Другие экстрапирамидные симптомы

В педиатрических клинических исследованиях арипипразола наблюдались акатизия и паркинсонизм. Если у пациента, принимающего арипипразол, появляются признаки и симптомы других экстрапирамидных симптомов, необходимо снизить дозу и тщательно контролировать состояние пациента.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

ЗНС — это комплекс симптомов, связанных с применением антипсихотических лекарственных средств, который потенциально может привести к летальному исходу. В клинических исследованиях арипипразола случаи развития ЗНС были редкими. Клиническими проявлениями ЗНС являются гиперпирексия (очень высокая температура тела), мышечная ригидность, изменённое психическое состояние и признаки нарушения вегетативной нервной системы (нерегулярный пульс или артериальное давление, тахикардия, повышенное потоотделение и сердечная аритмия). Дополнительные признаки могут включать повышение уровня креатинфосфокиназы, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Однако отмечались и отдельные случаи повышения уровня креатинфосфокиназы и рабдомиолиза, не обязательно связанные с ЗНС. При появлении у пациента симптомов ЗНС или необъяснённой очень высокой температуры тела без дополнительных клинических проявлений ЗНС приём всех нейролептических активных веществ, включая арипипразол, необходимо прекратить.

Эпилептические приступы

Наблюдались редкие случаи эпилептических приступов при лечении арипипразолом. Поэтому арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с анамнезом эпилепсии или состоянием, связанном с эпилептическими приступами.

Пациенты пожилого возраста с психозом на фоне деменции

Повышенная смертность. При применении арипипразола у пациентов пожилого возраста с психозом на фоне болезни Альцгеймера риск летального исхода повышен. Хотя причины летального исхода были различными, большинство из них имели сердечно-сосудистое (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть) или инфекционное (например, пневмония) происхождение (см. раздел «Побочные реакции»).

Цереброваскулярные побочные реакции. У пациентов пожилого возраста (средний возраст — 84 года; диапазон 78–88 лет) наблюдались цереброваскулярные побочные реакции (например, инсульт, транзиторная ишемическая атака), в том числе с летальным исходом. Также отмечалась выраженная зависимость между дозой препарата и появлением цереброваскулярных побочных реакций у пациентов, принимавших арипипразол.

Арипипразол не показан для лечения пациентов с психозом на фоне деменции.

Гипергликемия и сахарный диабет

Гипергликемия, в некоторых случаях чрезвычайно тяжёлая и связанная с кетоацидозом или гиперосмолярной комой, включая случаи со смертельным исходом, наблюдалась у пациентов, принимавших атипичные нейролептики, включая арипипразол. Факторами риска тяжёлых осложнений являются ожирение и сахарный диабет в семейном анамнезе. В исследованиях арипипразола не было выявлено значительных различий в частоте развития гипергликемических побочных реакций (включая сахарный диабет) или патологического уровня глюкозы по сравнению с таковыми при применении плацебо. На основании имеющихся данных невозможно провести точную сравнительную оценку частоты гипергликемических побочных реакций у пациентов, принимавших арипипразол, и других атипичных нейролептиков. Необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, принимающих любые нейролептики, включая арипипразол, отмечая симптомы гипергликемии (такие как полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а состояние пациентов с сахарным диабетом или факторами риска развития сахарного диабета необходимо регулярно контролировать на предмет повышения уровня глюкозы.

Гиперчувствительность

При применении арипипразола могут развиваться реакции гиперчувствительности, характеризующиеся аллергическими симптомами (см. раздел «Побочные реакции»).

Увеличение массы тела

У пациентов с шизофренией и биполярной манией часто наблюдается увеличение массы тела вследствие сопутствующих заболеваний, применения нейролептиков, вызывающих увеличение массы тела, а также вследствие нездорового образа жизни; это явление может привести к серьёзным осложнениям. В постмаркетинговых исследованиях сообщалось об увеличении массы тела у пациентов, принимавших арипипразол.

При лечении арипипразолом случаи увеличения массы тела обычно наблюдались у пациентов со значительными факторами риска, такими как наличие в анамнезе сахарного диабета, нарушений со стороны щитовидной железы, аденомы гипофиза.

В клинических исследованиях не было показано, что арипипразол вызывает клинически значимое увеличение массы тела у взрослых. В клинических исследованиях с участием подростков с биполярной манией было установлено, что арипипразол ассоциируется с увеличением массы тела после 4 недель лечения. Поэтому необходимо контролировать увеличение массы тела у подростков с биполярной манией. Если увеличение массы тела является клинически значимым, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы.

Дисфагия

Нейролептики, включая арипипразол, могут вызывать нарушение моторики пищевода и аспирацию содержимого желудка. Арипипразол следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском аспирационной пневмонии.

Патологическая склонность к азартным играм и другие расстройства контроля импульсивного поведения

Пациенты могут испытывать усиление случаев патологической склонности, особенно к азартным играм, и неспособность контролировать эти приступы во время приёма арипипразола. Также сообщалось о гиперсексуальности, непреодолимом влечении к покупкам, переедании или неконтролируемом влечении к приёму пищи и других расстройствах импульсивного и компульсивного поведения. Важно, чтобы врачи информировали пациентов о развитии новых или вышеуказанных расстройств при лечении арипипразолом. Симптомы нарушения контроля импульсов могут быть связаны с основным расстройством, однако иногда сообщалось о прекращении импульсов при снижении дозы препарата или прекращении лечения. Расстройства контроля импульсов могут нанести вред пациенту и другим людям, если они не будут выявлены. Если у пациента развивается такая склонность во время приёма арипипразола, необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении применения препарата.

Пациенты с сопутствующим синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ)

Несмотря на высокую частоту сопутствующих заболеваний биполярного расстройства I типа и СДВГ, данные о безопасности одновременного применения арипипразола и стимуляторов очень ограничены, поэтому при одновременном назначении этих лекарственных средств необходима особая осторожность.

Падения

Арипипразол может вызывать сонливость, постуральную гипотонию, двигательную и сенсорную нестабильность, что может привести к падениям. Поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с более высоким риском (пациенты пожилого возраста или истощённые пациенты) или рассмотреть возможность применения более низкой начальной дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Важная информация о вспомогательных веществах

Таблетки Мінтегра содержат лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы, непереносимость лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот лекарственный препарат.

Таблетки Мінтегра содержат 9,0 или 13,5, или 27,0 мг/дозу натрия соответственно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов, соблюдающих диету с контролем содержания натрия.

Этот лекарственный препарат содержит аспартам, который является производным фенилаланина и опасен для пациентов с фенилкетонурией.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Адекватные контролируемые исследования арипипразола с участием беременных женщин не проводились. Сообщалось о врождённых аномалиях, однако причинно-следственная связь с приёмом арипипразола не была установлена. Известные данные исследований на животных не исключают возможность негативного влияния на внутриутробное развитие. Пациентам следует сообщать врачу о наступлении беременности или намерении забеременеть во время лечения арипипразолом. В связи с недостаточной информацией о безопасности применения арипипразола в период беременности его можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для беременной превышает потенциальный риск для плода.

У новорождённых, матери которых принимали нейролептики (включая арипипразол) в течение III триместра беременности, возможны нежелательные реакции, включая экстрапирамидные симптомы и/или синдром отмены, которые могут варьировать по тяжести и продолжительности. Известны случаи возбуждения, артериальной гипертензии, артериальной гипотензии, тремора, сонливости, респираторного дистресс-синдрома или нарушений при кормлении. Следовательно, необходимо тщательно наблюдать за состоянием таких новорождённых.

Период кормления грудью

Арипипразол выделяется в грудное молоко. Необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/воздержании от терапии арипипразолом с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и преимущества терапии для женщины.

Фертильность

Согласно данным исследований репродуктивной токсичности, арипипразол не влияет на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Арипипразол оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами в связи с потенциальным влиянием на нервную систему и органы зрения и проявлением побочных реакций, таких как седативный эффект, сонливость, обморок, нечёткость зрения, диплопия (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы

Лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетку следует положить на язык, где она быстро диспергируется в слюне. Таблетку можно принимать с жидкостью или без неё. Вытащить таблетку из полости рта неповреждённой сложно. Поскольку таблетка является хрупкой, её следует принимать немедленно после вскрытия блистера. В качестве альтернативы таблетку можно диспергировать в воде и выпить полученную суспензию. Таблетки, диспергирующиеся в полости рта, могут использоваться в качестве альтернативной лекарственной формы для пациентов, имеющих трудности с глотанием.

Взрослые

Шизофрения. Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг или 15 мг 1 раз в сутки, поддерживающая доза — 15 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Арипипразол эффективен в диапазоне доз от 0 до 30 мг в сутки. Повышение эффективности при приёме суточной дозы, превышающей 15 мг, не наблюдалось, хотя отдельным пациентам может быть полезным применение повышенной дозы.

Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. Рекомендуемая начальная доза составляет 15 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи (в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения). Отдельным пациентам может быть эффективным повышение дозы. Максимальная суточная доза не должна превышать 30 мг.

Профилактика рецидивов развития новых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа. Для предотвращения рецидивов маниакальных эпизодов у пациентов, принимавших арипипразол в виде монотерапии или в составе комбинированного лечения, следует продолжать применение лекарственного средства в той же дозе. В зависимости от клинического состояния пациента возможна коррекция суточной дозы, включая её снижение.

Педиатрическая популяция

Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет: рекомендуемая доза арипипразола составляет 10 мг/сут, применяют один раз в сутки независимо от приёма пищи. Лечение следует начинать с дозы 2 мг в течение 2 дней, корректировать до 5 мг в течение следующих 2 дней, чтобы достичь рекомендованной суточной дозы 10 мг. При необходимости дальнейшее повышение дозы следует проводить с шагом 5 мг, не превышая максимальную суточную дозу 30 мг.

Арипипразол не рекомендуется применять пациентам с шизофренией в возрасте до 15 лет из-за недостаточного количества данных о безопасности и эффективности.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет. Рекомендуемая доза арипипразола составляет 10 мг/сут, применяется один раз в сутки независимо от приёма пищи. Лечение следует начинать с дозы 2 мг (с использованием перорального раствора арипипразола 1 мг/мл) в течение 2 дней, затем корректировать дозу до 5 мг в течение следующих 2 дней для достижения рекомендованной суточной дозы 10 мг. Продолжительность лечения должна быть минимально необходимой для контроля симптомов и не должна превышать 12 недель. Повышение эффективности при дозах, превышающих суточную дозу 10 мг, не наблюдалось, а суточная доза 30 мг связана со значительно более высокой частотой побочных реакций, включая явления, связанные с экстрапирамидным синдромом (ЭПС), сонливость, утомление и увеличение массы тела (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому дозы выше 10 мг/сут следует применять только в исключительных случаях и под тщательным клиническим мониторингом (см. разделы «Фармакодинамика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациенты младшего возраста имеют повышенный риск возникновения побочных реакций, связанных с применением арипипразола. Поэтому лекарственное средство Мінтегра не рекомендуется применять пациентам в возрасте до 13 лет (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

Раздражительность, связанная с аутизмом. Безопасность и эффективность лекарственного средства Мінтегра у детей и подростков в возрасте до 18 лет ещё не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Тики, связанные с синдромом Туретта. Безопасность и эффективность лекарственного средства Мінтегра у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет ещё не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделе «Фармакодинамика», однако рекомендации по дозированию предоставить невозможно.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции печени. Пациентам с лёгкой или умеренной степенью тяжести печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется. Для предоставления рекомендаций пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени имеющихся данных недостаточно. Дозу этим пациентам следует подбирать с осторожностью. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени максимальную суточную дозу 30 мг применять с осторожностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Фармакокинетические характеристики арипипразола и дегидроарипипразола одинаковы как у пациентов с тяжёлыми заболеваниями почек, так и у молодых здоровых добровольцев. Пациентам с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность арипипразола в лечении шизофрении или маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у пациентов в возрасте от 65 лет не установлены. Отличий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых добровольцев пожилого возраста и более молодых пациентов не выявлено. Также отсутствуют заметные различия в фармакокинетике у разных возрастных групп пациентов с шизофренией. Учитывая более высокую чувствительность этой группы пациентов, следует рассмотреть целесообразность применения более низких начальных доз лекарственного средства, если этому не препятствуют другие клинические факторы (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Отличий между фармакокинетикой арипипразола у здоровых мужчин и женщин не выявлено. Также не выявлено влияния пола на фармакокинетику арипипразола у пациентов с шизофренией. Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Курение. Фармакокинетическая оценка популяции не выявила клинически значимого влияния курения на фармакокинетику арипипразола. С учётом пути метаболизма арипипразола, курильщикам коррекция дозирования не требуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Коррекция дозы в связи с взаимодействиями. При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A4 или CYP2D6 с арипипразолом дозу арипипразола следует снизить. Если из схемы комбинированного лечения удаляется ингибитор CYP3A4 или CYP2D6, дозу арипипразола следует повысить (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении сильных индукторов CYP3A4 с арипипразолом дозу арипипразола следует повысить. Если из схемы комбинированного лечения удаляется индуктор CYP3A4, дозу арипипразола необходимо снизить до рекомендованной (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Лекарственное средство Мінтегра назначают для лечения шизофрении у подростков в возрасте от 15 лет и для лечения умеренных и тяжёлых маниакальных эпизодов биполярного расстройства I типа у подростков в возрасте от 13 лет в течение 12 недель (см. раздел «Способ применения и дозы»). Лечение следует начинать с дозы 2 мг (с использованием перорального раствора арипипразола 1 мг/мл).

Передозировка

Имелись сообщения о случайной или преднамеренной передозировке арипипразолом при однократном приёме до 1260 мг, что не сопровождалось летальным исходом. Клинически значимые симптомы включали летаргию, повышение артериального давления, сонливость, тахикардию, тошноту, рвоту и диарею. Кроме того, описаны случаи передозировки арипипразолом у детей (приём до 195 мг), не приведшие к летальному исходу. К потенциально опасным симптомам передозировки относятся сонливость, кратковременная потеря сознания и экстрапирамидные расстройства.

Лечение. При передозировке необходима поддерживающая терапия, обеспечение адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенация, искусственная вентиляция лёгких и симптоматическое лечение. Следует учитывать возможность одновременного приёма нескольких лекарственных средств. Немедленно следует начать мониторинг показателей работы сердца с регистрацией ЭКГ для выявления аритмий. После подтверждённой или предполагаемой передозировки арипипразолом необходимо тщательное медицинское наблюдение до исчезновения всех симптомов.

Активированный уголь (50 г), введённый через 1 час после приёма арипипразола, уменьшает AUC и уровень Cmax в крови арипипразола на 51 % и 41 % соответственно, поэтому рекомендуется его применение при передозировке.

Хотя достоверных данных о применении гемодиализа при передозировке арипипразолом нет, благоприятный эффект от этого метода маловероятен, поскольку арипипразол не выводится почками в неизменённом виде и в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Наиболее частыми побочными реакциями были акатизия и тошнота, каждая из которых наблюдалась более чем у 3 % пациентов, принимавших арипипразол перорально.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным). В рамках каждой группы частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Частоту побочных реакций при постмаркетинговом применении определить невозможно, поскольку информация о них поступает из спонтанных сообщений. Поэтому частота этих побочных реакций классифицируется как «частота неизвестна».

Со стороны органов зрения: часто — нечеткость зрения; нечасто — диплопия, светобоязнь; частота неизвестна — окулогирный криз.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — икота; частота неизвестна — аспирационная пневмония, ларингоспазм, орофарингеальный спазм.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — запор, диспепсия, тошнота, повышенное слюноотделение, рвота; частота неизвестна — панкреатит, дисфагия, диарея, дискомфорт в области живота, дискомфорт в области желудка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатит, желтуха.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частота неизвестна — недержание мочи, задержка мочи.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гиперпролактинемия, снижение уровня пролактина в крови; частота неизвестна — диабетическая гиперосмолярная кома, диабетический кетоацидоз.

Со стороны обмена веществ и метаболизма: часто — сахарный диабет; нечасто — гипергликемия; частота неизвестна — гипонатриемия, анорексия.

Со стороны нервной системы: часто — акатизия, экстрапирамидные расстройства, тремор, головная боль, седация, сонливость, головокружение; нечасто — дистония, поздняя дискинезия, синдром беспокойных ног; частота неизвестна — ЗНС, большой эпилептический припадок, серотониновый синдром, нарушения речи.

Со стороны психики: часто — бессонница, тревожность, беспокойство; нечасто — депрессия, гиперсексуальность; частота неизвестна — суицидальные попытки, суицидальные мысли и суицид, патологическая игромания, расстройства импульсного контроля, компульсивное переедание, неконтролируемое стремление к покупкам, дромомания, агрессия, ажитация, нервозность.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия; частота неизвестна — внезапная смерть неустановленной этиологии, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», удлинение интервала QT, желудочковая аритмия, остановка сердца, брадикардия.

Со стороны сосудов: нечасто — ортостатическая гипотензия; частота неизвестна — венозная тромбоэмболия (включая эмболию лёгочной артерии и тромбоз глубоких вен), артериальная гипертензия, обморок.

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — аллергические реакции (например, анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, включая отёк языка, отёк лица, зуд или крапивница).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частота неизвестна — сыпь, реакция на светочувствительность, алопеция, повышенное потоотделение, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестна — рабдомиолиз, миалгия, скованность.

Беременность, послеродовой и перинатальный период: частота неизвестна — синдром отмены лекарственных средств у новорождённых.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна — приапизм.

Общие расстройства: часто — утомление; частота неизвестна — нарушения терморегуляции (гипотермия, пирексия), боль в груди, периферические отёки.

Лабораторные показатели: частота неизвестна — повышение концентрации глюкозы в крови, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, колебания концентрации глюкозы в крови, повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), повышение аланинаминотрансферазы, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение γ-глутамилтрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, увеличение или уменьшение массы тела.

Другие данные

Побочные реакции, выявленные при лечении арипипразолом, включают повышенную летальность у пожилых пациентов с деменцией, гипергликемию и сахарный диабет (см. раздел «Особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

Шизофрения. В 52-недельном контролируемом исследовании у пациентов, получавших арипипразол, частота развития ЭПС, включая паркинсонизм, акатизию, дистонию и дискинезию, была ниже (25,7 %), чем у пациентов, получавших галоперидол (57,3 %). В длительном 26-недельном плацебо-контролируемом исследовании частота ЭПС составила 19 % среди пациентов, получавших арипипразол, и 13,1 % среди пациентов, получавших плацебо. В другом 26-недельном контролируемом исследовании частота ЭПС была 14,8 % у пациентов, принимавших арипипразол, и 15,1 % у пациентов, принимавших оланзапин.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа. В контролируемом 12-недельном исследовании частота ЭПС составила 23,5 % у пациентов, получавших арипипразол, и 53,3 % у пациентов, получавших галоперидол. В другом 12-недельном исследовании частота возникновения ЭПС составила 26,6 % у пациентов, получавших арипипразол, и 17,6 % у пациентов, получавших литий. В длительной 26-недельной фазе плацебо-контролируемого исследования частота ЭПС составила 18,2 % у пациентов, получавших арипипразол, и 15,7 % у пациентов, получавших плацебо.

Акатизия

В плацебо-контролируемых исследованиях частота акатизии у пациентов с биполярным расстройством составляла 12,1 % при лечении арипипразолом и 3,2 % в группе плацебо. У пациентов с шизофренией частота акатизии составляла 6,2 % при применении арипипразола и 3,0 % в группе плацебо.

Дистония

Эффект класса лекарственных средств: у чувствительных пациентов в первые дни лечения могут возникать симптомы дистонии — продолжительные аномальные сокращения групп мышц. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, который иногда прогрессирует до напряжения горла, затруднённое глотание, затруднённое дыхание и/или высовывание языка. Хотя эти симптомы могут проявляться при низких дозах, они возникают чаще и выраженнее при более высоких дозах антипсихотических средств первого поколения. Повышенный риск развития острой дистонии наблюдается у мужчин и пациентов младших возрастных групп.

Пролактин

В клинических испытаниях по утверждённым показаниям и в пострегистрационный период отмечались как повышение, так и снижение уровня пролактина в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем.

Лабораторные параметры

Сравнение лабораторных параметров (включая липидный спектр) у пациентов, получавших арипипразол и плацебо, не выявило потенциально клинически значимых различий. Повышение уровня КФК в большинстве случаев было преходящим и бессимптомным, наблюдалось у 3,5 % пациентов, принимавших арипипразол, в группе плацебо этот показатель составил 2,0 %.

Пациенты детского возраста

Шизофрения у подростков в возрасте от 15 лет

В краткосрочном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 302 подростков (в возрасте от 13 до 17 лет) с шизофренией частота и характер побочных реакций были схожи с таковыми у взрослых, за исключением нижеперечисленных реакций, которые чаще наблюдались у подростков, чем у взрослых, принимавших арипипразол (чаще, чем плацебо). К таким реакциям относятся сонливость/седативное действие и экстрапирамидные расстройства (очень часто), а также сухость во рту, повышенный аппетит, ортостатическая гипотензия (часто).

Профиль безопасности препарата, установленный в 26-недельном открытом исследовании, был схож с профилем безопасности, определённым в краткосрочном плацебо-контролируемом исследовании.

Профиль безопасности, определённый в длительном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании, также был аналогичным, за исключением побочных реакций, которые часто наблюдались у детей и подростков по сравнению с группой, получавшей плацебо: снижение массы тела, повышение уровня инсулина в крови, аритмия и лейкопения.

В объединённой группе подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет при экспозиции препарата до 2 лет частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 29,5 % и 48,3 % соответственно.

У подростков с шизофренией в возрасте 13–17 лет, получавших от 5 до 30 мг арипипразола в течение периода до 72 месяцев, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 25,6 % и 45,0 % соответственно.

В двух клинических исследованиях с участием подростков (в возрасте 13–17 лет) с шизофренией и биполярным расстройством, получавших арипипразол, частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 37,0 % и 59,4 % соответственно.

Маниакальные эпизоды при биполярном расстройстве I типа у подростков в возрасте от 13 лет

Частота и характер побочных реакций у подростков с биполярным расстройством I типа были схожи с таковыми у взрослых, за исключением следующих побочных реакций: очень часто (≥ 1/10) — сонливость (23,0 %), экстрапирамидные расстройства (18,4 %), акатизия (16,0 %) и утомление (11,8 %); часто (≥ 1/100, <1/10) — боль в верхней части живота, учащённое сердцебиение, увеличение массы тела, повышенный аппетит, подёргивания мышц и дискинезия.

Побочные реакции, которые, возможно, являются дозозависимыми: экстрапирамидные расстройства (частота развития при применении арипипразола в дозе 10 мг — 9,1 %, 30 мг — 28,8 %, при применении плацебо — 1,7 %); акатизия (частота развития при применении арипипразола 10 мг — 12,1 %, 30 мг — 20,3 %, плацебо — 1,7 %).

Среднее значение изменения массы тела у подростков с биполярным расстройством I типа на 12-й и 30-й неделях лечения арипипразолом составило 2,4 кг и 5,8 кг, а в группе плацебо — 0,2 кг и 2,3 кг соответственно.

У педиатрической популяции чаще наблюдались сонливость и утомление у пациентов с биполярным расстройством по сравнению с шизофренией.

У педиатрических пациентов в возрасте 10–17 лет при экспозиции препарата до 30 недель частота снижения уровня пролактина у девочек (< 3 нг/мл) и мальчиков (< 2 нг/мл) составила 28,0 % и 53,3 % соответственно.

Патологическая склонность к азартным играм и другие нарушения контроля импульсивного поведения

Пациенты, принимающие арипипразол, могут испытывать патологическую склонность к азартным играм, повышенное сексуальное влечение (гиперсексуальность), склонность к компульсивным покупкам и компульсивному перееданию.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и/или отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель

АО «Фармацевтическая фирма «Дарница».

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности

Украина, 02093, г. Киев, ул. Бориспольская, 13.

Производитель

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

P.O. Box 3012 Larissa Industrial Area, Larissa, 41004, Греция.