Mintegra

INSTRUKCJA dotyczāca stosowania leku Mintegra (Mintegra)

Skład:

substancja czynna: aripiprazol;

1 tabletka do rozpraszania w jamie ustnej zawiera aripiprazolu 10 mg lub 15 mg lub 30 mg;

substancje pomocnicze:

tabletki 10 mg: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu (E 470b), tlenek żelaza czerwony (E 172), aspartam (E 951), aromatyzator waniliowy;

tabletki 15 mg: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu (E 470b), tlenek żelaza żółty (E 172), aspartam (E 951), aromatyzator waniliowy;

tabletki 30 mg: laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa (E 460), sodowa sól kroskarboksymetlocelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu (E 470b), tlenek żelaza czerwony (E 172), aspartam (E 951), aromatyzator waniliowy.

Postać farmaceutyczna. Tabletki do rozpraszania w jamie ustnej.

Główne właściwości fizykochemiczne:

tabletki 10 mg – tabletki w kolorze różowym, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, z oznaczeniem tłoczonym „10” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 15 mg – tabletki w kolorze żółtym, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, z oznaczeniem tłoczonym „15” po jednej stronie i gładkie po drugiej;

tabletki 30 mg – tabletki w kolorze różowym, o kształcie okrągłym, z płaską powierzchnią, z oznaczeniem tłoczonym „30” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki psychotropowe. Środki przeciwpsychotyczne. Inne leki przeciwpsychotyczne. Aripiprazol. Kod ATC N05A X12.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Mechanizm działania

Działanie terapeutyczne aripiprazolu w leczeniu schizofrenii i zaburzenia dwubiegunowego typu I wynika z kombinacji częściowego agonizmu wobec receptorów D2-dopaminowych i HT1A-serotoniny oraz antagonizmu wobec receptorów serotoniny 5-HT2A. Aripiprazol wykazywał właściwości antagonistyczne w modelach zwierzęcych nadmiernego działania dopaminergicznego oraz właściwości agonistyczne w modelach zwierzęcych niedostatecznego działania dopaminergicznego. Aripiprazol wykazuje wysoką powinowactwo wiązania in vitro do receptorów D2- i D3-dopaminowych, receptorów serotoniny 5-HT1A i 5-HT2A oraz umiarkowane powinowactwo do receptorów D4-dopaminowych, receptorów serotoniny 5-HT2C i 5-HT7, receptorów α-1-adrenergicznych oraz receptorów histaminowych H1. Aripiprazol wykazuje również umiarkowane powinowactwo do miejsc ponownego wychwytu serotoniny i nie wykazuje istotnego powinowactwa do receptorów muskarynowych. Oddziaływanie z innymi receptorami oprócz podtypów dopaminy i serotoniny może wyjaśniać niektóre inne efekty kliniczne aripiprazolu.

Aripiprazol w dawkach od 0,5 do 30 mg raz na dobę u zdrowych ochotników przez 2 tygodnie wykazywał zależne od dawki zmniejszenie wiązania 11C-rakloprydu, ligandu receptorów D2 i D3 w dorso-lateralnym odcinku prążkowia, zgodnie z danymi tomografii emisyjnej pozytonowej.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Dorosli

Schizofrenia

W trzech krótkoterminowych (od 4 do 6 tygodni) badaniach kontrolowanych placebo, w których wzięło udział 1228 dorosłych pacjentów z objawami pozytywnymi i negatywnymi schizofrenii, aripiprazol wykazywał istotną statystycznie poprawę zaburzeń psychicznych w porównaniu do placebo.

Aripiprazol jest skuteczny w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas kontynuacji terapii u dorosłych pacjentów, u których zaobserwowano wstępny efekt leczenia. W badaniu kontrolowanym, w którym środkiem kontrolnym był haloperidol, liczba pacjentów odpowiadających na leczenie i kontynuujących reagować na nie w 52. tygodniu była podobna w obu grupach (77 % w grupie aripiprazolu i 73 % w grupie haloperidolu). Ogólny wskaźnik zakończenia badania był istotnie wyższy u pacjentów przyjmujących aripiprazol (43 %) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi haloperidol (30 %). Rzeczywiste wyniki w skalach oceny, w tym skali PANSS (Skala Oceny Objawów Pozytywnych i Negatywnych) oraz skali oceny depresji Montgomery’ego-Asberga, wykorzystywane jako wtórne punkty końcowe, wykazały istotną poprawę w porównaniu z haloperidolem.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z przewlekłą, ustabilizowaną schizofrenią aripiprazol istotnie skuteczniej zmniejszał częstość nawrotów: 34 % w grupie aripiprazolu i 57 % w grupie placebo.

Zaburzenia przyrostu masy ciała

W badaniach klinicznych nie stwierdzono klinicznie istotnego przyrostu masy ciała spowodowanego przez aripiprazol. W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym (środek kontrolny – olanzapina), wieloośrodkowym, podwójnie ślepych, obejmującym 314 pacjentów z schizofrenią, w którym przyrost masy ciała był głównym punktem końcowym, istotnie mniejsza liczba pacjentów zwiększyła masę ciała o co najmniej 7 % od masy początkowej (czyli co najmniej 5,6 kg przy średniej początkowej masie ciała 80,5 kg) przy stosowaniu aripiprazolu (N = 18 lub 13 % pacjentów podlegających ocenie) w porównaniu z olanzapiną (N = 45 lub 33 % pacjentów podlegających ocenie).

Wskaźniki lipidowe

W analizie połączonej wskaźników lipidowych uzyskanych w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian stężenia cholesterolu ogólnego, trójglicerydów, lipoprotein o wysokiej gęstości (HDL) i lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) wywołanych przez aripiprazol.

Prolaktyna

Poziom prolaktyny oznaczano we wszystkich badaniach wszystkich dawek aripiprazolu (n = 28242). Częstość występowania hiperprolaktynemii lub podwyższonego poziomu prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów stosujących aripiprazol (0,3 %) była podobna do częstości obserwowanej w grupie placebo (0,2 %). U pacjentów przyjmujących aripiprazol średnia długość czasu do początku takich zmian wynosiła 42 dni, a ich średnia długość – 34 dni.

Częstość hipoprolaktynemii lub obniżonego poziomu prolaktyny w surowicy krwi u pacjentów stosujących aripiprazol wynosiła 0,4 %, a u pacjentów w grupie placebo – 0,02 %. U pacjentów przyjmujących aripiprazol średnia długość czasu do początku takich zmian wynosiła 30 dni, a ich średnia długość – 194 dni.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I

W dwóch 3-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z korektą dawki, obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi zaburzenia dwubiegunowego typu I, wykazano wyższą skuteczność aripiprazolu w porównaniu do placebo. Skuteczność oceniano jako zmniejszenie nasilenia objawów maniakalnych w ciągu 3 tygodni leczenia. Do tych badań włączano pacjentów niezależnie od obecności u nich objawów psychicznych i szybkiego cyklu przebiegu.

W jednym 3-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z ustaloną dawką, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi zaburzenia dwubiegunowego typu I, aripiprazol nie wykazał większej skuteczności w porównaniu do placebo.

W dwóch 12-tygodniowych badaniach monoterapii (jedno badanie było kontrolowane placebo, drugie – z aktywną kontrolą), obejmujących pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi zaburzenia dwubiegunowego typu I z obecnością lub brakiem objawów psychicznych, aripiprazol wykazał porównywalnie wyższą skuteczność w 3. tygodniu oraz utrzymanie efektu porównywalnego z litem lub haloperidolem w 12. tygodniu. Liczba pacjentów z manią, u których aripiprazol wywołał remisję objawów, była porównywalna z liczbą pacjentów otrzymujących lit lub haloperidol w 12. tygodniu.

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi zaburzenia dwubiegunowego typu I z obecnością lub brakiem objawów psychicznych, 2-tygodniowa monoterapia litem lub walproatem w dawkach terapeutycznych była częściowo nieskuteczna. Jednak dodanie aripiprazolu jako terapii wspomagającej skutecznie zmniejszyło objawy maniakalne w porównaniu z monoterapią litem lub walproatem.

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo z 74-tygodniowym przedłużeniem wzięli udział pacjenci z zaburzeniem maniakalnym, którzy przed randomizacją osiągnęli remisję w wyniku przyjmowania aripiprazolu w fazie stabilizacji. W tym badaniu aripiprazol był skuteczniejszy niż placebo pod względem zapobiegania nawrotom zaburzenia dwubiegunowego (głównie manii), ale nie różnił się od placebo pod względem zapobiegania nawrotom depresji.

W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi zaburzenia dwubiegunowego typu I, którzy przebywali w stanie długotrwałej remisji (łączna liczba punktów według skali Younga (Y-MRS) i skali Montgomery’ego-Asberga (MADRS) ≤ aripiprazolu (10 mg/dobę i 30 mg/dobę), do litu lub walproatu przez 12 tygodni dało lepsze wyniki w porównaniu z dodaniem aripiprazolu do placebo, z zapobieganiem ryzyku nawrotu epizodów dwubiegunowych o 46 % (względne ryzyko (WR)) oraz ze zmniejszeniem ryzyka nawrotu epizodów maniakalnych o 65 % (WR – 0,35). Jednak ta kombinacja nie przewyższała efektu placebo pod względem zapobiegania nawrotom depresji. Dodanie aripiprazolu przewyższało placebo pod względem wtórnego punktu badania – liczby punktów według skali oceny ogólnego wrażenia klinicznego dla ciężkości zaburzenia dwubiegunowego (CGI-BP).

W trakcie tego badania otwartego pacjenci byli dzieleni na grupy otrzymujące monoterapię litem lub walproatem, w celu wykrycia pacjentów częściowo nieodpowiadających na leczenie. Pacjentów stabilizowano przez co najmniej 12 tygodni, dodając aripiprazol do tych samych stabilizatorów nastroju. Stabilizowanych pacjentów randomizowano do kontynuacji terapii tymi samymi stabilizatorami nastroju z dodatkiem aripiprazolu lub placebo metodą podwójnie ślepej. W fazie randomizacyjnej wzięły udział 4 podgrupy: aripiprazol + lit, aripiprazol + walproat, placebo + lit, placebo + walproat.

Częstość nawrotów jakichkolwiek zaburzeń nastroju określano metodą Kaplana-Meiera i wynosiła 16 % w grupie aripiprazol + lit oraz 18 % w grupie aripiprazol + walproat, w porównaniu do 45 % w grupie placebo + lit oraz 19 % w grupie placebo + walproat.

Dzieci

Schizofrenia u nastolatków

W 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 302 nastolatków z schizofrenią (w wieku od 13 do 17 lat) z objawami pozytywnymi lub negatywnymi, aripiprazol był skojarzony z istotną statystycznie poprawą objawów psychicznych w porównaniu do placebo. W subanalizie nastolatków w wieku od 15 do 17 lat, którzy stanowili 74 % ogólnej zarejestrowanej populacji, obserwowano utrzymanie efektu w 26-tygodniowym otwartym badaniu przedłużonym.

W 60–89-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu u nastolatków (n = 146; wiek od 13 do 17 lat) ze schizofrenią zaobserwowano istotną statystycznie różnicę w częstości nawrotów objawów psychicznych między grupami aripiprazolu (19,39 %) i placebo (37,50 %). Punktowa ocena WR wynosiła 0,461 (95 % przedział ufności (PU) od 0,242 do 0,879) w pełnej populacji. W analizie podgrupy punktowa ocena częstości nawrotów (CZN) wynosiła 0,495 dla pacjentów w wieku od 13 do 14 lat w porównaniu do 0,454 dla pacjentów w wieku od 15 do 17 lat. Jednak ocena CZN dla młodszej grupy (w wieku od 13 do 14 lat) była nieprecyzyjna, co odzwierciedlało mniejszą liczbę badanych w tej grupie (aripiprazol: n = 29; placebo: n = 12), a PU dla tej grupy (od 0,151 do 1,628) nie pozwalał na wyciągnięcie wniosków o obecności efektu leczenia. W przeciwieństwie do tego, 95 % PU dla CZN w starszej podgrupie (aripiprazol: n = 69; placebo: n = 36) wynosił od 0,242 do 0,879, dlatego można było wyciągnąć wniosek o efekcie leczenia u pacjentów starszego wieku.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci i nastolatków

Aripiprazol badano w 30-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, w którym wzięło udział 296 dzieci i nastolatków (w wieku od 10 do 17 lat), spełniających kryteria DSM-IV („Podręcznik diagnostyczny i statystyczny zaburzeń psychicznych”) dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z epizodami maniakalnymi lub mieszanymi z objawami psychicznymi lub bez nich i z oceną YMRS ≥ 20 na poziomie wyjściowym. Wśród pacjentów włączonych do pierwotnej analizy skuteczności, 139 pacjentów miało aktualny współistniejący diagnozę zespołu niedostatecznej uwagi i nadaktywności (ADHD).

Aripiprazol przewyższał placebo pod względem ogólnego wyniku Y-MRS w porównaniu z poziomem wyjściowym w 4. tygodniu i w 12. tygodniu. W analizie retrospektywnej poprawa w porównaniu do placebo była bardziej wyraźna u pacjentów z współistniejącym ADHD w porównaniu z grupą bez ADHD, gdzie nie było różnic od placebo. Zapobieganie nawrotom nie zostało potwierdzone.

Najczęstsze reakcje niepożądane występujące podczas leczenia u pacjentów przyjmujących 30 mg aripiprazolu to zaburzenia pozapiramidowe (28,3 %), senność (27,3 %), ból głowy (23,2 %) i nudności (14,1 %). Średnie zwiększenie masy ciała w ciągu 30-tygodniowego okresu leczenia wynosiło 2,9 kg w porównaniu z 0,98 kg u pacjentów przyjmujących placebo.

Złośliwość związana z zaburzeniem autystycznym u dzieci

Działanie aripiprazolu badano u pacjentów w wieku od 6 do 17 lat w dwóch 8-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo [jedna dawka dostosowana (2–15 mg/dobę) i jedno z ustaloną dawką (5 mg/dobę, 10 mg/dobę lub 15 mg/dobę)] oraz w jednym otwartym 52-tygodniowym badaniu. W tych badaniach dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/dobę, zwiększając do 5 mg/dobę po tygodniu i zwiększając o 5 mg/dobę tygodniowymi krokami do dawki docelowej. Ponad 75 % pacjentów miało poniżej 13 roku życia. Aripiprazol wykazał statystycznie lepszą skuteczność w porównaniu do placebo pod względem podskali drażliwości w kwestionariuszu zachowania aberracyjnego. Jednak znaczenie kliniczne tego wniosku nie zostało ustalone. Profil bezpieczeństwa obejmował zwiększenie masy ciała i zmiany poziomu prolaktyny. Czas trwania badania bezpieczeństwa był ograniczony do 52 tygodni. W badaniach objętościowych częstości niskiego poziomu prolaktyny w surowicy krwi u kobiet (< 3 ng/ml) i mężczyzn (< 2 ng/ml) przyjmujących aripiprazol wynosiły odpowiednio 27/46 (58,7 %) i 258/298 (86,6 %). W badaniach kontrolowanych placebo średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 0,4 kg w grupie placebo i 1,6 kg w grupie przyjmującej aripiprazol.

Aripiprazol badano również w długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo. Po 13–26-tygodniowej stabilizacji aripiprazolem (2–15 mg/dobę) pacjenci z ustabilizowaną odpowiedzią kontynuowali stosowanie aripiprazolu lub byli przełączani na placebo na kolejne 16 tygodni. Częstość nawrotów Kaplana-Meiera w 16. tygodniu wynosiła 35 % w grupie stosującej aripiprazol i 52 % w grupie placebo; współczynnik ryzyka nawrotu w ciągu 16 tygodni (aripiprazol/placebo) wynosił 0,57 (różnica statystycznie nieistotna). Średnie zwiększenie masy ciała w fazie stabilizacji (do 26 tygodni) przy stosowaniu aripiprazolu wynosiło 3,2 kg, a dalsze średnie zwiększenie o 2,2 kg w grupie aripiprazol w porównaniu do 0,6 kg w grupie placebo obserwowano w drugiej fazie (16 tygodni) badania. Objawy pozapiramidowe obserwowano głównie w fazie stabilizacji u 17 % pacjentów, przy czym drżenie wynosiło 6,5 %.

Zaburzenia ruchowe związane z zespołem Tourette’a u dzieci

Skuteczność aripiprazolu badano u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 99, placebo: n = 44) w randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo 8-tygodniowym badaniu z zastosowaniem ustalonej dawki opartej na masie ciała w zakresie dawek od 5 do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg. Pacjenci byli w wieku od 7 do 17 lat i mieli średni wynik 30 punktów według Yale’owskiej globalnej skali ciężkości tiku (TTS-YGTSS) na początku. Przy stosowaniu aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS od poziomu wyjściowego do 8. tygodnia o 13,35 w grupie o niskich dawkach (5 mg lub 10 mg) i o 16,94 w grupie o wysokich dawkach (10 mg lub 20 mg) w porównaniu z poprawą o 7,09 w grupie placebo.

Skuteczność aripiprazolu u dzieci z zespołem Tourette’a (aripiprazol: n = 32, placebo: n = 29) oceniano również w zakresie dawek od 2 do 20 mg/dobę z dawką początkową 2 mg w 10-tygodniowym randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej. Pacjenci byli w wieku od 6 do 18 lat i mieli średni wynik 29 punktów według TTS-YGTSS na początku. W grupie aripiprazolu zaobserwowano poprawę wyniku TTS-YGTSS o 14,97 od poziomu wyjściowego do 10. tygodnia w porównaniu z poprawą o 9,62 w grupie placebo.

W obu tych krótkoterminowych badaniach znaczenie kliniczne wyników skuteczności nie zostało ustalone, biorąc pod uwagę wielkość efektu leczenia w porównaniu z dużym efektem placebo i niejasnymi efektami na funkcjonowanie psychospołeczne. Brak długoterminowych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa aripiprazolu w tym zaburzeniu o zmiennej przebiegu.

Farmakokinetyka

Wchłanianie

Aripiprazol jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w osoczu krwi w ciągu 3–5 godzin. Aripiprazol podlega minimalnemu metabolizmowi przedsystemowemu. Biologiczna dostępność po doustnym podaniu wynosi 87 %. Spożycie tłustej potrawy nie wpływa na farmakokinetykę aripiprazolu.

Rozkład

Aripiprazol intensywnie rozkłada się w tkankach organizmu. Objętość rozkładu wynosi 4,9 l/kg, co wskazuje na duże rozłożenie pozanaczyniowe. W stężeniach terapeutycznych ponad 99 % aripiprazolu i dehydroaripiprazolu wiąże się z białkami surowicy krwi, głównie z albuminą.

Biota transformacja

Aripiprazol intensywnie metabolizuje się w wątrobie, głównie poprzez dehydrogenację, hydroksylację i N-dealkilację. Według badań in vitro, dehydrogenacja i hydroksylacja aripiprazolu zachodzi pod wpływem izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, a N-dealkilację katalizuje CYP3A4. Aripiprazol jest główną substancją leku obecną w krążeniu ogólnoustrojowym. W stanie równowagi dehydroaripiprazol – jego aktywny metabolit – stanowi około 40 % powierzchni pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) aripiprazolu w osoczu krwi.

Eliminacja

Średni okres półtrwania eliminacji aripiprazolu wynosi około 75 godzin przy wysokiej aktywności metabolizującej CYP2D6 i około 146 godzin przy niskiej aktywności metabolizującej CYP2D6. Ogólny klirens aripiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg, głównie za pośrednictwem klirensu wątrobowego.

Po jednorazowym doustnym podaniu 14C-oznaczonego aripiprazolu około 27 % wydalało się z moczem i około 60 % – z kałem. Mniej niż 1 % aripiprazolu w niezmienionej formie wydalało się z moczem, około 18 % niezmienionego aripiprazolu – z kałem. Ogólny klirens aripiprazolu wynosi 0,7 ml/min/kg, głównie dzięki wydalaniu przez wątrobę.

Dzieci

Farmakokinetyka aripiprazolu i dehydroaripiprazolu u pacjentów w wieku od 10 do 17 lat była podobna do takiej u dorosłych po skorygowaniu różnicy masy ciała.

Farmakokinetyka u specjalnych grup pacjentów

Pacjenci starsi

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu u zdrowych ochotników starszych i młodszych pacjentów, a także nie zaobserwowano wpływu wieku w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u pacjentów ze schizofrenią.

Płeć

Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu u zdrowych ochotników męskich i żeńskich, a także nie wykazano wpływu płci w analizie farmakokinetycznej populacyjnej u chorych na schizofrenię.

Palenie

Analiza farmakokinetyczna populacyjna nie wykazała klinicznie istotnego wpływu palenia na farmakokinetykę aripiprazolu.

Rasa

Nie wykazano żadnych oznak różnic rasowych w farmakokinetyce aripiprazolu.

Naruszenie funkcji nerek

Stwierdzono, że charakterystyki farmakokinetyczne aripiprazolu i dehydroaripiprazolu są takie same u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek i u młodych zdrowych ochotników.

Naruszenie funkcji wątroby

W badaniu jednorazowej dawki u pacjentów z różnym stopniem cyrozy wątroby (klasy A, B i C według skali Childa-Pugh) nie stwierdzono istotnego wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę aripiprazolu i dehydroaripiprazolu, jednak w badaniu wzięło udział tylko trzech pacjentów z cyrozą wątroby klasy C, co jest niewystarczające do wyciągnięcia wniosków o zdolności metabolicznej.

Charakterystyka kliniczna

Wskazania

Leczenie schizofrenii u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży od 15. roku życia.

Leczenie epizodów maniakalnych o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w zaburzeniu dwubiegunowym typu I oraz zapobieganie nowym epizodom maniakalnym u dorosłych, którzy wcześniej przejawiali epizody maniakalne i odpowiadali na leczenie aripiprazolem.

Leczenie umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u dzieci i młodzieży od 13. roku życia przez okres 12 tygodni.

Przeciwwskazania

Podwyższona wrażliwość na aripiprazol lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje oddziaływań

Ze względu na antagonizm wobec receptorów α1-adrenergicznych aripiprazol może nasilać działanie niektórych leków przeciwhypertensyjnych.

Ponieważ aripiprazol oddziałuje na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu alkoholu lub innych leków oddziałujących na OUN, ze względu na możliwość wystąpienia wzajemnych działań niepożądanych, np. efektu sedymentacyjnego (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Aripiprazol należy stosować z ostrożnością w połączeniu z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT lub zaburzającymi równowagę elektrolitową.

Potencjalny wpływ innych leków na działanie aripiprazolu

Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu inhibitora receptorów histaminowych H2 – famotydyny, który hamuje wydzielanie kwasu solnego w żołądku, na aripiprazol, mimo obniżenia szybkości wchłaniania aripiprazolu.

Aripiprazol jest metabolizowany drogami wielu enzymów, w tym CYP2D6 i CYP3A4, ale nie CYP1A, dlatego palacze nie wymagają korekty dawki.

Chinidyna i inne inhibitory CYP2D6

W badaniach u zdrowych ochotników silny inhibitor izoenzymu CYP2D6 (chinidyna) zwiększał AUC aripiprazolu o 107%, przy czym Cmax pozostawała niezmieniona. AUC i Cmax dehydroaripiprazolu, aktywnego metabolitu, zmniejszały się odpowiednio o 32% i 47%. W związku z tym należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu o około połowę przy jednoczesnym stosowaniu z chinidyną. Inne silne inhibitory CYP2D6, takie jak fluoksetyna i paroksetyna, prawdopodobnie wywierają podobny wpływ, dlatego konieczne jest podobne zmniejszenie dawki.

Ketonazol i inne inhibitory CYP3A4

W badaniach u zdrowych ochotników silny inhibitor CYP3A4 (ketokonazol) zwiększał AUC i Cmax aripiprazolu odpowiednio o 63% i 37%. AUC i Cmax dehydroaripiprazolu zwiększały się odpowiednio o 77% i 43%. U osób z obniżonym metabolizmem CYP2D6 jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może prowadzić do pojawienia się wyższych stężeń aripiprazolu we krwi w porównaniu z pacjentami o aktywnym metabolizmie CYP2D6.

W przypadku konieczności jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub innych silnych inhibitorów CYP3A4 z aripiprazolem potencjalne korzyści powinny przewyższać możliwe ryzyko dla pacjenta. W przypadku jednoczesnego przepisywania aripiprazolu i ketokonazolu dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć o około połowę. Inne silne inhibitory CYP3A4, takie jak itrakonazol i inhibitory proteazy HIV, teoretycznie mogą wywoływać podobne efekty, dlatego należy odpowiednio zmniejszyć dawki (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Po zakończeniu stosowania inhibitora CYP2D6 lub CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zwiększyć do poziomu stosowanego przed rozpoczęciem leczenia towarzyszącego.

Możliwe niewielkie zwiększenie stężenia aripiprazolu we krwi przy jednoczesnym stosowaniu słabych inhibitorów CYP3A4 (np. diltyazemu) lub CYP2D6 (escytalopramu).

Karbamazepina i inne inhibitory CYP3A4

Przy jednoczesnym stosowaniu karbamazepiny, silnego induktora CYP3A4, i aripiprazolu doustnego u pacjentów ze schizofrenią i zaburzeniem schizoaftywnym geometryczne wartości Cmax i AUC aripiprazolu były o 68% i 73% niższe w porównaniu z odpowiednimi wartościami przy monoterapii aripiprazolem w dawce 30 mg. Średnie geometryczne wartości Cmax i AUC dehydroaripiprazolu przy jednoczesnym stosowaniu z karbamazepiną zmniejszały się o 69% i 71% w porównaniu z wartościami przy monoterapii aripiprazolem.

Dawkę aripiprazolu należy podwoić w przypadku jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Teoretycznie jednoczesne stosowanie aripiprazolu z innymi silnymi induktorami CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenytoina, fenobarbital, primidon, efawirenz, nevirapina i Hypericum perforatum) może mieć podobny wpływ, dlatego konieczna jest odpowiednia korekta dawki. Po zakończeniu stosowania silnych induktorów CYP3A4 dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć do zalecanego poziomu.

Kwas walproinowy i lit

W przypadku jednoczesnego stosowania kwasu walproinowego lub litu z aripiprazolem nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężenia aripiprazolu, dlatego korekta dawki nie jest wymagana.

Potencjalny wpływ aripiprazolu na działanie innych leków

W badaniach klinicznych aripiprazol w dawce 10–30 mg na dobę nie powodował klinicznie istotnych interakcji lekowych pośrednich przez enzymy CYP2D6 (stosunek dextrometorfanu do 3-metoksymorfiny), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (dextrometorfan). Ponadto nie wykazano, że aripiprazol i dehydroaripiprazol wpływają na metabolizm pośredni przez CYP1A2 in vitro. Dlatego mało prawdopodobne jest, aby aripiprazol klinicznie istotnie wpływał na substancje metabolizowane przez ten enzym.

Podczas jednoczesnego stosowania aripiprazolu z kwasem walproinowym, litem lub lamotrydżynem nie odnotowano klinicznie istotnych zmian stężeń kwasu walproinowego, litu lub lamotrydżynu.

Zespół serotonergiczny

U pacjentów przyjmujących aripiprazol obserwowano przypadki zespołu serotonergicznego, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami serotonergicznymi, takimi jak selektywny inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)/inhibitor zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI), lub z lekami, które zwiększają stężenie aripiprazolu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności

Poprawa stanu klinicznego pacjenta podczas leczenia antypsychotycznego może zająć od kilku dni do kilku tygodni. W tym okresie należy dokładnie obserwować stan pacjenta.

Samobójcze zachowania

Zachowania samobójcze są charakterystyczne dla pacjentów z zaburzeniami psychicznymi i zaburzeniami nastroju i w niektórych przypadkach obserwowano je krótko po rozpoczęciu leczenia antypsychotycznego, w tym leczenia aripiprazolem (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Leczenie antypsychotyczne powinno być prowadzone pod dokładnym nadzorem u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem chorób sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego lub choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca lub zaburzenia przewodnictwa), zaburzeń mózgowo-naczyniowych, stanów predysponujących do hipotensji tętniczej (odwodnienie, hipowolemia, stosowanie leków przeciwhypertensyjnych), nadciśnienia tętniczego, w tym nadciśnienia złośliwego lub przyspieszonego.

W trakcie leczenia lekami antypsychotycznymi obserwowano przypadki zakrzepicy żył głębokich (VTE). Ponieważ u pacjentów przyjmujących neuroleptyki często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, przed i podczas leczenia aripiprazolem należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka VTE i podjąć wszystkie środki zapobiegawcze.

<u wydłużenie odstępu QT

Częstotliwość wydłużenia odstępu QT podczas leczenia aripiprazolem była porównywalna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu aripiprazolu u pacjentów z wywiadem rodzinnym wydłużenia odstępu QT (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pląsawica późna

Rzadko zgłaszano objawy pląsawicy późnej u pacjentów przyjmujących aripiprazol przez okres do 1 roku. W przypadku wystąpienia objawów pląsawicy późnej u pacjenta przyjmującego aripiprazol, należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Objawy te mogą tymczasowo nasilić się lub nawet pojawić po przerwaniu leczenia.

Inne objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży stosujących aripiprazol obserwowano akatyzję i parkinsonizm. Jeśli u pacjenta przyjmującego aripiprazol wystąpią objawy innych objawów pozapiramidowych, należy zmniejszyć dawkę i dokładnie monitorować stan pacjenta.

Zespół złośliwy neuroleptyczny (NMS)

Zespół złośliwy neuroleptyczny (NMS) to zespół objawów związanych ze stosowaniem leków antypsychotycznych, który potencjalnie może mieć śmiertelny skutek. W badaniach klinicznych aripiprazolu przypadki rozwoju NMS były rzadkie. Objawami klinicznymi NMS są hiperpiresja (bardzo wysoka temperatura ciała), sztywność mięśni, zmiany stanu psychicznego oraz objawy zaburzeń układu nerwowego przywódnego (nieregularny puls lub ciśnienie tętnicze, tachykardia, nasilone pocenie się i arytmia serca). Dodatkowe objawy mogą obejmować podwyższenie stężenia kinazy kreatynowej, mioglobinurię (rabdomiolizę) i ostre niewydolność nerek. Obserwowano jednak pojedyncze przypadki podwyższenia stężenia kinazy kreatynowej i rabdomiozy, niekoniecznie związane z NMS. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów NMS lub nieuzasadnionej bardzo wysokiej temperatury ciała bez dodatkowych objawów klinicznych NMS, należy przerwać przyjmowanie wszystkich substancji aktywnych neuroleptycznych, w tym aripiprazolu.

Przykłady padaczkowe

Obserwowano rzadkie przypadki napadów padaczkowych podczas leczenia aripiprazolem. Dlatego aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z wywiadem padaczki lub stanów związanych z napadami padaczkowymi.

Pacjenci starsi z psychotycznym zaburzeniem na tle demencji

Zwiększona śmiertelność. Stosowanie aripiprazolu u pacjentów starszych z psychotycznym zaburzeniem na tle choroby Alzheimera wiąże się z zwiększone ryzyko śmiertelności. Chociaż przyczyny śmiertelności były różne, większość z nich miała charakter sercowo-naczyniowy (np. niewydolność serca, nagła śmierć) lub infekcyjny (np. zapalenie płuc) (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Objawy niepożądane układu mózgowo-naczyniowego. U pacjentów starszych (średni wiek – 84 lata; zakres 78–88 lat) obserwowano objawy niepożądane układu mózgowo-naczyniowego (np. udar, przejściowy atak niedokrwienny), w tym zakończone śmiercią. Obserwowano również wyraźną zależność między dawką leku a występowaniem objawów niepożądanych układu mózgowo-naczyniowego u pacjentów przyjmujących aripiprazol.

Aripiprazol nie jest wskazany do leczenia pacjentów z psychotycznym zaburzeniem na tle demencji.

Wysokie stężenie glukozy we krwi i cukrzyca

Hiperglikemia, w niektórych przypadkach bardzo ciężka i związana z kwasocukrzycą lub hiperosmolarną śpiączką, w tym zakończona śmiercią, występowała u pacjentów przyjmujących atypowe neuroleptyki, w tym aripiprazol. Czynnikami ryzyka poważnych powikłań są otyłość i cukrzyca w wywiadzie rodzinnym. W badaniach aripiprazolu nie stwierdzono istotnych różnic w częstości występowania objawów niepożądanych związanych z hiperglikemią (w tym cukrzycą) lub patologicznym poziomem glukozy w porównaniu z placebo. Na podstawie dostępnych danych niemożliwe jest dokładne porównanie częstości objawów niepożądanych związanych z hiperglikemią u pacjentów przyjmujących aripiprazol i inne atypowe neuroleptyki. Należy dokładnie monitorować stan pacjentów przyjmujących neuroleptyki, w tym aripiprazol, obserwując objawy hiperglikemii (takie jak polipragia, poliuria, polifagia i osłabienie), a stan pacjentów z cukrzycą lub czynnikami ryzyka rozwoju cukrzycy należy regularnie kontrolować pod kątem podwyższenia poziomu glukozy.

Nadwrażliwość

Podczas stosowania aripiprazolu mogą rozwijać się reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się objawami alergicznymi (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Przyrost masy ciała

U pacjentów z schizofrenią i manią dwubiegunową często obserwuje się przyrost masy ciała z powodu współistniejących chorób, stosowania neuroleptyków powodujących przyrost masy ciała oraz niezdrowego stylu życia; zjawisko to może prowadzić do poważnych powikłań. Podczas badań pozwoleniowych zgłaszano przyrost masy ciała u pacjentów przyjmujących aripiprazol.

Przyrost masy ciała podczas leczenia aripiprazolem występował zazwyczaj u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak wywiad cukrzycy, zaburzeń tarczycy lub gruczolaka przysadki.

W badaniach klinicznych nie wykazano, że aripiprazol powoduje klinicznie istotny przyrost masy ciała u dorosłych. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku nastoletnim z manią dwubiegunową stwierdzono, że aripiprazol wiąże się z przyrostem masy ciała po 4 tygodniach leczenia. Dlatego należy monitorować przyrost masy ciała u pacjentów w wieku nastoletnim z manią dwubiegunową. Jeśli przyrost masy ciała jest klinicznie istotny, należy rozważyć zmniejszenie dawki.

Dysfagia

Neuroleptyki, w tym aripiprazol, mogą powodować zaburzenia motoryki przełyku i aspirację treści żołądka. Aripiprazol należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zwiększonym ryzykiem zapalenia płuc aspiracyjnego.

Patologiczna skłonność do hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsywnej

Pacjenci mogą doświadczać nasilenia przypadków patologicznej skłonności, szczególnie do hazardu, i braku zdolności do kontrolowania tych napędów podczas przyjmowania aripiprazolu. Zgłaszano również hiperseksualność, nieodpartą chęć zakupów, przejadanie się lub niekontrolowaną chęć jedzenia oraz inne zaburzenia impulsywne i kompulsywne. Ważne jest, aby lekarze informowali pacjentów o rozwoju nowych lub wymienionych wyżej zaburzeń podczas leczenia aripiprazolem. Objawy zaburzeń kontroli impulsów mogą być związane z podstawowym zaburzeniem, ale czasem zgłaszano ustąpienie napędów po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Zaburzenia kontroli impulsów mogą szkodzić pacjentowi i innym osobom, jeśli nie zostaną zidentyfikowane. Jeśli u pacjenta rozwinie się taka skłonność podczas przyjmowania aripiprazolu, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia.

Pacjenci z współistniejącym zespołem niedostateczności uwagi i nadaktywności (ADHD)

Mimo wysokiej częstości współistnienia zaburzenia dwubiegunowego typu I i ADHD, dane dotyczące bezpieczeństwa jednoczesnego stosowania aripiprazolu i środków pobudzających są bardzo ograniczone, dlatego przy jednoczesnym przepisywaniu tych leków należy zachować szczególną ostrożność.

Upadki

Aripiprazol może powodować senność, hipotensję ortostatyczną, niestabilność ruchową i czuciową, co może prowadzić do upadków. Dlatego należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z wyższym ryzykiem (pacjenci starsi lub wyczerpani) lub rozważyć zastosowanie niższej dawki początkowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych

Tabletki Mintegra zawierają laktozę, dlatego pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja galaktozy, niedobór laktoazy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku.

Tabletki Mintegra zawierają 9,0 lub 13,5 lub 27,0 mg/ dawkę sodu. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów przestrzegających diety ograniczonej w sodzie.

Ten lek zawiera aspartam, który jest pochodną fenyloalaniny i stanowi zagrożenie dla chorych na fenyloketonurię.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich kontrolowanych badań aripiprazolu u kobiet w ciąży. Zgłaszano wady wrodzone, jednak nie stwierdzono związku przyczynowo-skutkowego z przyjmowaniem aripiprazolu. Dane z badań na zwierzętach nie wykluczają możliwości negatywnego wpływu na rozwój wewnątrzmaciczny. Pacjentki powinny informować lekarza o zajściu w ciążę lub planach zajścia w ciążę podczas leczenia aripiprazolem. Ze względu na niedostateczną informację o bezpieczeństwie stosowania aripiprazolu w czasie ciąży, lek ten może być przepisany tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla ciężarnej przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

U noworodków matek przyjmujących neuroleptyki (w tym aripiprazol) w trzecim trymestrze ciąży możliwe są niepożądane reakcje, w tym objawy pozapiramidowe i/lub zespół odstawienia, które mogą różnić się pod względem ciężkości i trwania. Zgłaszano przypadki pobudzenia, nadciśnienia tętniczego, hipotensji tętniczej, drżenia, senności, zespołu ostrej niewydolności oddechowej lub zaburzeń karmienia. Dlatego należy dokładnie monitorować stan takich noworodków.

Okres karmienia piersią

Aripiprazol wydzielany jest z mlekiem matki. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu/utrzymaniu terapii aripiprazolem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z terapii dla kobiety.

Fertylność

Zgodnie z danymi z badań toksyczności rozrodczej aripiprazol nie wpływa na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów

Aripiprazol ma nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów ze względu na potencjalny wpływ na układ nerwowy i narządy wzroku oraz występowanie efektów niepożądanych, takich jak efekt sedytywny, senność, omdlenia, rozmazany wzrok, podwójne widzenie (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Sposób stosowania i dawki

Lek jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletkę należy położyć na język, gdzie szybko się rozprasza w ślinie. Tabletkę można przyjmować z płynem lub bez niego. Trudno usunąć tabletkę z jamy ustnej w nietkniętym stanie. Ponieważ tabletka jest krucha, należy ją przyjmować natychmiast po otwarciu folii. Alternatywnie, tabletę można rozpuścić w wodzie i wypić otrzymaną zawiesinę. Tabletki rozpraszające się w jamie ustnej mogą być stosowane jako alternatywna forma leku dla pacjentów mających trudności z połykaniem.

Dorośli

Schizofrenia. Zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg lub 15 mg raz dziennie, dawka utrzymująca – 15 mg raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Arypiprazol jest skuteczny w zakresie dawek od 10 do 30 mg dziennie. Nie zaobserwowano większej skuteczności przy dawkach dziennych przekraczających 15 mg, choć niektórzy pacjenci mogą korzystać z wyższych dawek.

Maksymalna dawka dzienna nie powinna przekraczać 30 mg.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. Zalecana dawka początkowa wynosi 15 mg raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu (jako monoterapia lub w ramach leczenia skojarzonego). U niektórych pacjentów może być skuteczne zwiększenie dawki. Maksymalna dawka dzienna nie powinna przekraczać 30 mg.

Profilaktyka nawrotów nowych epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I. W celu zapobiegania nawrotom epizodów maniakalnych u pacjentów, którzy przyjmowali aripiprazol jako monoterapię lub w ramach leczenia skojarzonego, należy kontynuować stosowanie leku w tej samej dawce. W zależności od stanu klinicznego pacjenta możliwe jest dostosowanie dawki dobowej, w tym jej obniżenie.

Populacja pediatryczna

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat: zalecana dawka aripiprazolu wynosi 10 mg/dobę, stosowana raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od 2 mg przez 2 dni, następnie dostosować do 5 mg przez kolejne 2 dni, aby osiągnąć zalecaną dawkę dzienną 10 mg. W razie potrzeby dalsze zwiększanie dawki należy prowadzić krokami po 5 mg, nie przekraczając maksymalnej dawki dziennej 30 mg.

Aripiprazol nie jest zalecany pacjentom z chorobą afektywną dwubiegunową w wieku do 15 lat ze względu na niewystarczającą ilość danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Epizody maniakalne w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat. Zalecana dawka aripiprazolu wynosi 10 mg/dobę, stosowana raz dziennie niezależnie od przyjmowania pokarmu. Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (używając roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml) przez 2 dni, następnie dostosować dawkę do 5 mg przez kolejne 2 dni w celu osiągnięcia zalecanej dawki dziennej 10 mg. Czas trwania leczenia powinien być minimalnie konieczny do kontroli objawów i nie powinien przekraczać 12 tygodni. Nie zaobserwowano większej skuteczności przy dawkach wyższych niż 10 mg dziennie, a dawka dzienna 30 mg wiąże się ze znacznie wyższą częstością działań niepożądanych, w tym zjawiskami związanymi z zespołem pozapiramidowym (ZPP), sennością, zmęczeniem i przyrostem masy ciała (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego dawki powyżej 10 mg/dobę należy stosować wyłącznie w wyjątkowych przypadkach i pod ścisłym nadzorem klinicznym (patrz sekcje „Farmakodynamika”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”). Pacjenci młodszej grupy wiekowej mają zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z aripiprazolem. Dlatego lek Mintegra nie jest zalecany pacjentom w wieku do 13 lat (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Działania niepożądane”).

Irytowalność związana z autyzmem. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Mintegra u dzieci i nastolatków w wieku do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dane dostępne w chwili obecnej opisano w sekcji „Farmakodynamika”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Tiki związane z zespołem Tourette’a. Bezpieczeństwo i skuteczność leku Mintegra u dzieci i nastolatków w wieku od 6 do 18 lat nie zostały jeszcze ustalone. Dane dostępne w chwili obecnej opisano w sekcji „Farmakodynamika”, jednak nie można podać zaleceń dotyczących dawkowania.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu nie jest wymagana korekta dawki. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby są niewystarczające, aby podać zalecenia. Dawki u tych pacjentów należy dobierać ostrożnie. Maksymalną dawkę dzienną 30 mg należy stosować z ostrożnością u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Charakterystyki farmakokinetyczne aripiprazolu i dehydroaripiprazolu są podobne zarówno u pacjentów z ciężkimi chorobami nerek, jak i u młodych zdrowych ochotników. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki.

Pacjenci w wieku podeszłym. Bezpieczeństwo i skuteczność aripiprazolu w leczeniu schizofrenii lub epizodów maniakalnych w zaburzeniu dwubiegunowym typu I u pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie zostały ustalone. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu między zdrowymi ochotnikami w podeszłym wieku a młodszych pacjentach. Nie zaobserwowano również widocznych różnic w farmakokinetyce między różnymi grupami wiekowymi pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Biorąc pod uwagę zwiększoną wrażliwość tej grupy pacjentów, należy rozważyć możliwość zastosowania niższych dawek początkowych, o ile nie przeciwdziałają temu inne czynniki kliniczne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Płeć. Nie stwierdzono różnic w farmakokinetyce aripiprazolu między zdrowymi mężczyznami i kobietami. Nie wykazano również wpływu płci na farmakokinetykę aripiprazolu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową. Korekta dawki w zależności od płci pacjenta nie jest wymagana (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Palenie tytoniu. Ocena farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała klinicznie istotnego wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę aripiprazolu. Ze względu na drogę metabolizmu aripiprazolu, palaczom nie jest wymagana korekta dawkowania (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Korekta dawki w związku z interakcjami. W przypadku jednoczesnego stosowania potężnych inhibitorów CYP3A4 lub CYP2D6 z aripiprazolem należy zmniejszyć dawkę aripiprazolu. Jeśli inhibitor CYP3A4 lub CYP2D6 zostanie wycofany ze schematu leczenia skojarzonego, dawkę aripiprazolu należy zwiększyć (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W przypadku jednoczesnego stosowania potężnych induktorów CYP3A4 z aripiprazolem należy zwiększyć dawkę aripiprazolu. Jeśli induktor CYP3A4 zostanie wycofany ze schematu leczenia skojarzonego, dawkę aripiprazolu należy zmniejszyć do zalecanej (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dzieci

Lek Mintegra jest wskazany w leczeniu schizofrenii u nastolatków w wieku od 15 lat oraz w leczeniu umiarkowanych i ciężkich epizodów maniakalnych zaburzenia dwubiegunowego typu I u nastolatków w wieku od 13 lat przez okres 12 tygodni (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Leczenie należy rozpocząć od dawki 2 mg (używając roztworu doustnego aripiprazolu 1 mg/ml).

Przedawkowanie

Zgłaszano przypadki przypadkowego lub celowego przedawkowania aripiprazolu przy jednorazowym przyjęciu do 1260 mg, które nie prowadziły do skutku śmiertelnego. Ważne klinicznie objawy obejmowały letargię, podwyższenie ciśnienia tętniczego, senność, tachykardię, nudności, wymioty i biegunkę. Ponadto opisano przypadki przedawkowania aripiprazolu u dzieci (przyjęcie do 195 mg), które nie prowadziły do skutku śmiertelnego. Do potencjalnie niebezpiecznych objawów przedawkowania należą senność, krótkotrwała utrata przytomności oraz zaburzenia pozapiramidowe.

Leczenie. W przypadku przedawkowania wymagana jest terapia wspomagająca, zapewnienie odpowiedniej przejrzystości dróg oddechowych, tlenoterapia, wentylacja mechaniczna oraz leczenie objawowe. Należy wziąć pod uwagę możliwość jednoczesnego przyjęcia kilku leków. Należy natychmiast rozpocząć monitorowanie parametrów pracy serca z rejestracją EKG w celu wykrycia zaburzeń rytmu. Po potwierdzonym lub podejrzanym przedawkowaniu aripiprazolu konieczne jest staranne obserwowanie medyczne aż do ustąpienia wszystkich objawów.

Węgiel aktywowany (50 g) podany godzinę po przyjęciu aripiprazolu zmniejsza AUC i stężenie Cmax aripiprazolu we krwi odpowiednio o 51% i 41%, dlatego zaleca się jego stosowanie w przypadku przedawkowania.

Chociaż nie ma wiarygodnych danych dotyczących stosowania hemodializy w przypadku przedawkowania aripiprazolu, korzystny efekt tej metody jest mało prawdopodobny, ponieważ aripiprazol nie jest wydalany przez nerki w niezmienionej formie i silnie wiąże się z białkami osocza.

Efekty uboczne

Najczęstsze efekty uboczne to akatyzja i nudności, z których każdy występował u ponad 3 % pacjentów przyjmujących aripiprazol doustnie.

Wszystkie efekty uboczne wymieniono według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1 000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Częstość efektów ubocznych w okresie postmarketingowym nie może być ustalona, ponieważ informacje o nich pochodzą z doniesień spontanicznych. Z tego powodu częstość tych efektów ubocznych sklasyfikowano jako „nieznana częstość”.

Zaburzenia ze strony narządów wzroku: często – nieostre widzenie; rzadko – podwójne widzenie, fotofobia; nieznana częstość – kryz okulogyreny.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej: rzadko – dudnienie; nieznana częstość – zapalenie płuc aspiracyjne, laryngospazm, spazm gardła i jamy ustnej.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia, dyspepsja, nudności, nadmierna produkcja śliny, wymioty; nieznana częstość – zapalenie trzustki, dysfagia, biegunka, dyskomfort brzucha, dyskomfort żołądka.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: nieznana częstość – niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego: nieznana częstość – nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu.

Zaburzenia ze strony układu endokrynnego: rzadko – hiperprolaktynemia, obniżenie stężenia prolaktyny we krwi; nieznana częstość – hiperosmolarny koma cukrzycowy, kwasica ketonowa cukrzycowa.

Zaburzenia ze strony przemiany materii i zaburzenia odżywiania: często – cukrzyca; rzadko – hiperglikemia; nieznana częstość – hiponatremia, anoreksja.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – akatyzja, zaburzenia pozapiramydowe, drżenie, ból głowy, osłabienie, senność, zawroty głowy; rzadko – dystonia, późna dyskineza, zespół niespokojnych nóg; nieznana częstość – ZUN, wielki napad padaczkowy, zespół serotoniny, zaburzenia mowy.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność, niepokój, niepokój psychiczny; rzadko – depresja, hiperseksualność; nieznana częstość – próby samobójcze, myśli samobójcze i samobójstwo, patologiczna gra w kasynie, zaburzenia kontroli impulsów, kompulsywne przejadanie się, niepohamowana chęć do zakupów, dronomania, agresja, pobudzenie, niepokój.

Zaburzenia ze strony serca: rzadko – tachykardia; nieznana częstość – nagła śmierć nieznanej etiologii, tachykardia komorowa polimorficzna typu torsade de pointes, wydłużenie odcinka QT, arytmia komorowa, zatrzymanie akcji serca, bradykardia.

Zaburzenia ze strony naczyń: rzadko – hipotensja ortostatyczna; nieznana częstość – zatorowość żylna (w tym zator płucny i zakrzepica żył głębokich), nadciśnienie tętnicze, omdlenia.

Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego: nieznana częstość – leukopenia, neutropenia, trombocytopenia.

Zaburzenia ze strony układu immunologicznego: nieznana częstość – reakcje alergiczne (np. reakcja anafilaktyczna, naczynioruchowy obrzęk, w tym obrzęk języka, obrzęk twarzy, świąd lub pokrzywka).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: nieznana częstość – wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło, łysienie, zwiększone pocenie się, lekowe reakcje z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieznana częstość – rabdomioliza, mialgia, sztywność.

Ciąża, okres poporodowy i stan okołoporodowy: nieznana częstość – zespół odstawienia u noworodków.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego: nieznana częstość – przebieg.

Zaburzenia ogólne: często – zmęczenie; nieznana częstość – zaburzenia regulacji temperatury ciała (hipotermia, gorączka), ból piersi, obrzęk obwodowy.

Badania laboratoryjne: nieznana częstość – podwyższenie stężenia glukozy we krwi, podwyższenie poziomu hemoglobiny glikowanej, wahania stężenia glukozy we krwi, podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK), podwyższenie alaninotransaminazy, podwyższenie asparginianotransaminazy, podwyższenie γ-glutamylotranspeptydazy, podwyższenie fosfatazy zasadowej, przyrost lub utrata masy ciała.

Inne dane

Efekty uboczne obserwowane podczas leczenia aripiprazolem obejmują zwiększone ryzyko śmiertelności u starszych pacjentów z demencją, hiperglikemię i cukrzycę (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności w stosowaniu”).

Opis wybranych efektów ubocznych

Zaburzenia pozapiramydowe (ZPP)

Schizofrenia. W 52-tygodniowym badaniu kontrolowanym u pacjentów przyjmujących aripiprazol częstość występowania ZPP, w tym parkinsonizmu, akatyzji, dystonii i dyskinezy, była niższa (25,7 %) niż u pacjentów przyjmujących haloperidol (57,3 %). W długotrwałym 26-tygodniowym badaniu placebo-kontrolowanym częstość ZPP wynosiła 19 % wśród pacjentów leczonych aripiprazolem i 13,1 % wśród pacjentów przyjmujących placebo. W innym 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość ZPP wynosiła 14,8 % u pacjentów stosujących aripiprazol i 15,1 % u pacjentów stosujących olanzapinę.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I. W 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym częstość ZPP wynosiła 23,5 % u pacjentów leczonych aripiprazolem i 53,3 % u pacjentów przyjmujących haloperidol. W innym 12-tygodniowym badaniu częstość występowania ZPP wynosiła 26,6 % u pacjentów przyjmujących aripiprazol i 17,6 % u pacjentów przyjmujących lit.

Aktyzja

W badaniach placebo-kontrolowanych częstość akatyzji u pacjentów z zaburzeniem dwubiegunowym wynosiła 12,1 % przy leczeniu aripiprazolem i 3,2 % w grupie placebo. U pacjentów z chorobą psychiczną częstość akatyzji wynosiła 6,2 % przy stosowaniu aripiprazolu i 3,0 % w grupie placebo.

Dystonia

Efekt charakterystyczny dla klasy leków: u wrażliwych pacjentów w pierwszych dniach leczenia mogą wystąpić objawy dystonii – trwałe, nieprawidłowe skurcze grup mięśni. Objawy dystonii obejmują skurcze mięśni szyi, które czasem postępują do napięcia gardła, trudności w połykaniu, trudności w oddychaniu oraz/lub wysuwanie języka. Choć objawy te mogą występować przy niskich dawkach, pojawiają się częściej i są bardziej nasilone przy wyższych dawkach leków przeciwpsychotycznych pierwszego pokolenia. Zwiększone ryzyko wystąpienia ostrej dystonii obserwuje się u mężczyzn i u młodszych pacjentów.

Prolaktyna

W badaniach klinicznych zatwierdzonych wskazań oraz w okresie po rejestracji obserwowano zarówno wzrost, jak i spadek stężenia prolaktyny w surowicy krwi w porównaniu do poziomu wyjściowego.

Parametry laboratoryjne

Porównanie parametrów laboratoryjnych (w tym profilu lipidowego) u pacjentów przyjmujących aripiprazol i placebo nie wykazało potencjalnie klinicznie istotnych różnic. Podwyższenie poziomu CK było w większości przypadków przejściowe i bezobjawowe, zaobserwowano je u 3,5 % pacjentów przyjmujących aripiprazol, w grupie placebo – 2,0 %.

Pacjenci w wieku dziecięcym

Schizofrenia u nastolatków w wieku od 15 lat

W krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym, w którym uczestniczyło 302 nastolatków (w wieku od 13 do 17 lat) z chorobą psychiczną, częstość i rodzaj efektów ubocznych były podobne do tych u dorosłych, z wyjątkiem poniższych reakcji, które obserwowano częściej u nastolatków niż u dorosłych przyjmujących aripiprazol (częściej niż placebo). Do tych reakcji należą senność/sedacja i zaburzenia pozapiramydowe (bardzo często), a także suchość w ustach, zwiększony apetyt, hipotensja ortostatyczna (często).

Profil bezpieczeństwa leku ustalony w 26-tygodniowym badaniu otwartym był podobny do profilu ustalonego w krótkotrwałym badaniu placebo-kontrolowanym.

Profil bezpieczeństwa ustalony w długotrwałym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym był również podobny, z wyjątkiem następujących efektów ubocznych, które występowały często i częściej obserwowano je u dzieci i nastolatków w porównaniu z grupą otrzymującą placebo: utrata masy ciała, podwyższenie stężenia insuliny we krwi, arytmia i leukopenia.

W połączonej grupie nastolatków z chorobą psychiczną w wieku 13–17 lat przy ekspozycji na lek do 2 lat częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 29,5 % i 48,3 %.

U nastolatków z chorobą psychiczną w wieku 13–17 lat, którzy przyjmowali od 5 do 30 mg aripiprazolu przez okres do 72 miesięcy, częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 25,6 % i 45,0 %.

W dwóch badaniach klinicznych z udziałem nastolatków (w wieku 13–17 lat) z chorobą psychiczną i zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym, którzy przyjmowali aripiprazol, częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 37,0 % i 59,4 %.

Epizody maniakalne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym typu I u nastolatków w wieku od 13 lat

Częstość i rodzaj efektów ubocznych u nastolatków z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I były podobne do tych u dorosłych, z wyjątkiem następujących efektów ubocznych: bardzo często (≥ 1/10) – senność (23,0 %), zaburzenia pozapiramydowe (18,4 %), akatyzja (16,0 %) i zmęczenie (11,8 %); często (≥ 1/100, <1/10) – ból w górnej części brzucha, przyspieszone bicie serca, przyrost masy ciała, zwiększony apetyt, mimowolne skurcze mięśni i dyskineza.

Efekty uboczne, które mogą być zależne od dawki: zaburzenia pozapiramydowe (częstość występowania przy dawce aripiprazolu 10 mg – 9,1 %, 30 mg – 28,8 %, przy placebo – 1,7 %); akatyzja (częstość występowania przy dawce aripiprazolu 10 mg – 12,1 %, 30 mg – 20,3 %, przy placebo – 1,7 %).

Średnia wartość zmiany masy ciała u nastolatków z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym typu I w 12. i 30. tygodniu leczenia aripiprazolem wyniosła odpowiednio 2,4 kg i 5,8 kg, a w grupie placebo – 0,2 kg i 2,3 kg.

W populacji pediatrycznej częściej obserwowano senność i zmęczenie u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym w porównaniu z chorobą psychiczną.

U pacjentów pediatrycznych w wieku 10–17 lat przy ekspozycji na lek do 30 tygodni częstość obniżenia stężenia prolaktyny u dziewcząt (< 3 ng/ml) i chłopców (< 2 ng/ml) wynosiła odpowiednio 28,0 % i 53,3 %.

Patologiczna skłonność do hazardu i inne zaburzenia kontroli impulsów

Pacjenci przyjmujący aripiprazol mogą doświadczać patologicznej skłonności do hazardu, zwiększonego popędu seksualnego (hiperseksualność), skłonności do kompulsywnych zakupów i kompulsywnego przejadania się.

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzanych efektów ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na ciągły monitoring stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich prawni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzanych efektów ubocznych i/lub braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie

Po 10 tabletek w blistrze; po 3 blisterach w pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Wnioskodawca

Spółka Akcyjna „Farmaceutyczna firma „Darnica”.

Siedziba wnioskodawcy i adres miejsca prowadzenia działalności

Ukraina, 02093, miasto Kijów, ul. Borispielska 13.

Producent

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Siedziba producenta i adres miejsca prowadzenia działalności

P.O. Box 3012 Larisa Industrial Area, Larisa, 41004, Grecja.