Mintegra

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Mintegra (Mintegra)

Composizione:

principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa orodispersibile contiene aripiprazolo 10 mg o 15 mg o 30 mg;

eccipienti:

compresse da 10 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato (E 470b), ossido di ferro rosso (E 172), aspartame (E 951), aroma vanillina;

compresse da 15 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato (E 470b), ossido di ferro giallo (E 172), aspartame (E 951), aroma vanillina;

compresse da 30 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E 460), croscarmellosa sodica, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato (E 470b), ossido di ferro rosso (E 172), aspartame (E 951), aroma vanillina.

Forma farmaceutica. Compresse orodispersibili.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg – compresse di colore rosa, forma rotonda, superficie piatta, con impresso «10» su un lato e liscia sull'altro;

compresse da 15 mg – compresse di colore giallo, forma rotonda, superficie piatta, con impresso «15» su un lato e liscia sull'altro;

compresse da 30 mg – compresse di colore rosa, forma rotonda, superficie piatta, con impresso «30» su un lato e liscia sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicolettici. Antipsicotici. Altri antipsicotici. Aripiprazolo. Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacodinamiche

Meccanismo d'azione

L'effetto terapeutico dell'aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I è attribuibile alla combinazione di un parziale agonismo sui recettori dopaminergici D2 e serotoninergici HT1A e di un antagonismo sui recettori serotoninergici 5-HT2A. L'aripiprazolo ha mostrato proprietà antagoniste nei modelli animali di iperattività dopaminergica e proprietà agoniste nei modelli animali di ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo presenta un'elevata affinità di legame in vitro con i recettori dopaminergici D2 e D3, i recettori serotoninergici 5-HT1A e 5-HT2A, nonché un'affinità moderata con i recettori dopaminergici D4, i recettori serotoninergici 5-HT2C e 5-HT7, i recettori adrenergici α-1 e i recettori istaminici H1. L'aripiprazolo presenta inoltre un'affinità moderata per i siti di ricaptazione della serotonina e non presenta affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi della dopamina e della serotonina, potrebbe spiegare alcuni altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'aripiprazolo, alle dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane in volontari sani, ha mostrato una riduzione dose-dipendente del legame di 11C-raclopride, un ligando dei recettori D2 e D3 della regione striatale dorsolaterale, secondo i dati della tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica

Adulti

Schizofrenia

In tre studi controllati con placebo di breve durata (da 4 a 6 settimane), che hanno coinvolto 1228 pazienti adulti con schizofrenia con sintomi positivi e negativi, l'aripiprazolo ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dei disturbi psichici rispetto al placebo.

L'aripiprazolo è efficace nel mantenimento del miglioramento clinico durante la prosecuzione della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento. In uno studio controllato in cui il farmaco di controllo era l'aloperidolo, il numero di pazienti che hanno risposto alla terapia e continuavano a rispondere alla 52ª settimana era simile in entrambi i gruppi (77% nel gruppo aripiprazolo e 73% nel gruppo aloperidolo). Il tasso generale di completamento dello studio è stato significativamente più alto nei pazienti che assumevano aripiprazolo (43%) rispetto ai pazienti che assumevano aloperidolo (30%). I punteggi effettivi nei test di valutazione, inclusi il PANSS (Scala di valutazione dei sintomi positivi e negativi) e la scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg, utilizzati come endpoint secondari, hanno dimostrato un miglioramento significativo rispetto all'aloperidolo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane in pazienti con schizofrenia cronica stabilizzata, l'aripiprazolo ha ridotto significativamente la frequenza delle ricadute: 34% nel gruppo aripiprazolo e 57% nel gruppo placebo.

Aumento di peso

Negli studi clinici non è stato osservato un aumento clinicamente significativo di peso indotto dall'aripiprazolo. In uno studio multicentrico controllato (farmaco di controllo: olanzapina) in doppio cieco della durata di 26 settimane su pazienti con schizofrenia, che includeva 314 pazienti e in cui l'aumento di peso era l'endpoint primario, significativamente meno pazienti hanno guadagnato almeno il 7% del peso corporeo iniziale (ovvero almeno 5,6 kg con un peso corporeo iniziale medio di 80,5 kg) assumendo aripiprazolo (N = 18 o 13% dei pazienti valutabili) rispetto all'olanzapina (N = 45 o 33% dei pazienti valutabili).

Lipidi

In un'analisi combinata dei parametri lipidici ottenuti in studi clinici controllati con placebo su pazienti adulti, non sono state osservate variazioni clinicamente significative nei livelli di colesterolo totale, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL) indotte dall'aripiprazolo.

Prolattina

I livelli di prolattina sono stati misurati in tutti gli studi con tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti che assumevano aripiprazolo (0,3%) era simile a quella osservata nel gruppo placebo (0,2%). Nei pazienti che assumevano aripiprazolo, la durata media fino all'insorgenza di tali alterazioni era di 42 giorni e la durata media di tali alterazioni era di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli di prolattina nel siero nei pazienti che assumevano aripiprazolo era del 0,4%, mentre nei pazienti del gruppo placebo era dello 0,02%. Nei pazienti che assumevano aripiprazolo, la durata media fino all'insorgenza di tali alterazioni era di 30 giorni e la durata media di tali alterazioni era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

In due studi controllati con placebo della durata di 3 settimane di monoterapia con aggiustamento della dose, che hanno coinvolto pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo. L'efficacia è stata determinata dalla riduzione della gravità dei sintomi maniacali entro 3 settimane di trattamento. Questi studi hanno incluso pazienti indipendentemente dalla presenza di sintomi psicotici e dal decorso a rapido ciclo.

In uno studio controllato con placebo della durata di 3 settimane di monoterapia con dose fissa, che ha coinvolto pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I, l'aripiprazolo non ha dimostrato un'efficacia superiore rispetto al placebo.

In due studi di monoterapia della durata di 12 settimane (uno studio era controllato con placebo, l'altro con controllo attivo), che hanno coinvolto pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, l'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia comparativamente superiore alla settimana 3 e un mantenimento dell'effetto paragonabile a litio o aloperidolo alla settimana 12. Il numero di pazienti con mania in cui l'aripiprazolo ha indotto remissione dei sintomi è paragonabile al numero di pazienti che assumevano litio o aloperidolo alla settimana 12.

In uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane, che ha coinvolto pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I con o senza sintomi psicotici, la monoterapia di 2 settimane con litio o valproato a dosi terapeutiche è risultata parzialmente inefficace. Tuttavia, l'aggiunta di aripiprazolo come terapia aggiuntiva ha portato a una riduzione efficace dei sintomi maniacali rispetto alla monoterapia con litio o valproato.

In uno studio controllato con placebo della durata di 26 settimane con un'estensione di 74 settimane, sono stati inclusi pazienti con disturbo maniacale che avevano raggiunto la remissione con aripiprazolo prima della randomizzazione nella fase di stabilizzazione. In questo studio, l'aripiprazolo si è dimostrato più efficace del placebo nel prevenire le ricadute del disturbo bipolare (principalmente mania), ma non si è differenziato dal placebo nella prevenzione delle ricadute depressive.

In uno studio controllato con placebo della durata di 52 settimane su pazienti con episodi maniacali o misti del disturbo bipolare di tipo I che si trovavano in uno stato di remissione prolungata (punteggio totale sulla scala di Young (Y-MRS) e sulla scala di Montgomery-Asberg (MADRS) ≤ 20), l'aggiunta di aripiprazolo (10 mg/giorno e 30 mg/giorno) al litio o al valproato per 12 settimane ha prodotto risultati migliori rispetto all'aggiunta di aripiprazolo al placebo, riducendo il rischio di ricaduta di episodi bipolari del 46% (rischio relativo (RR)) e riducendo il rischio di ricaduta di episodi maniacali del 65% (RR – 0,35). Tuttavia, questa combinazione non ha superato l'effetto del placebo nella prevenzione delle ricadute depressive. L'aggiunta di aripiprazolo ha superato il placebo per il punto finale secondario del punteggio sulla scala di valutazione clinica globale per la gravità del disturbo bipolare (CGI-BP).

Durante questo studio aperto, i pazienti sono stati suddivisi in gruppi che ricevevano monoterapia con litio o valproato, al fine di identificare pazienti con risposta parziale alla terapia. I pazienti sono stati stabilizzati per almeno 12 settimane, aggiungendo aripiprazolo agli stessi stabilizzatori dell'umore. I pazienti stabilizzati sono stati randomizzati per continuare la terapia con gli stessi stabilizzatori dell'umore aggiungendo aripiprazolo o placebo con metodo in doppio cieco. Nella fase randomizzata sono state coinvolte 4 sottogruppi: aripiprazolo + litio, aripiprazolo + valproato, placebo + litio, placebo + valproato.

La frequenza di ricadute di qualsiasi alterazione dell'umore è stata determinata con il metodo di Kaplan-Meier ed è stata del 16% nel gruppo aripiprazolo + litio e del 18% nel gruppo aripiprazolo + valproato, rispetto al 45% nel gruppo placebo + litio e al 19% nel gruppo placebo + valproato.

Bambini

Schizofrenia negli adolescenti

In uno studio controllato con placebo della durata di 6 settimane, che ha coinvolto 302 pazienti adolescenti con schizofrenia (età da 13 a 17 anni) con sintomi positivi o negativi, l'aripiprazolo è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo dei sintomi psicotici rispetto al placebo. In un sott'analisi di pazienti adolescenti di età compresa tra 15 e 17 anni, che rappresentavano il 74% della popolazione totale arruolata, è stato osservato il mantenimento dell'effetto durante uno studio aperto di estensione della durata di 26 settimane.

In uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata da 60 a 89 settimane in adolescenti (n = 146; età da 13 a 17 anni) con schizofrenia, è stata osservata una differenza statisticamente significativa nella frequenza di ricadute di sintomi psicotici tra i gruppi aripiprazolo (19,39%) e placebo (37,50%). La stima puntuale del RR era 0,461 (intervallo di confidenza (IC) al 95% da 0,242 a 0,879) nella popolazione completa. Nell'analisi di sottogruppo, la stima puntuale del tasso di risposta (RR) era 0,495 per i pazienti di età compresa tra 13 e 14 anni rispetto a 0,454 per i pazienti di età compresa tra 15 e 17 anni. Tuttavia, la stima del RR per il gruppo più giovane (età da 13 a 14 anni) era imprecisa, riflettendo il minor numero di soggetti in questo gruppo (aripiprazolo: n = 29; placebo: n = 12), e l'IC per questo gruppo (da 0,151 a 1,628) non ha permesso di trarre conclusioni sull'effetto del trattamento. Al contrario, l'IC al 95% per il RR nel sottogruppo più anziano (aripiprazolo: n = 69; placebo: n = 36) era da 0,242 a 0,879, consentendo quindi di concludere sull'effetto del trattamento nei pazienti di età più avanzata.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I in bambini e adolescenti

L'aripiprazolo è stato studiato in uno studio controllato con placebo della durata di 30 settimane che ha coinvolto 296 bambini e adolescenti (età da 10 a 17 anni) che soddisfacevano i criteri DSM-IV (Manuale Diagnostico e Statistico dei Disturbi Mentali) per il disturbo bipolare di tipo I con episodi maniacali o misti con o senza segni psicotici e con un punteggio YMRS ≥ 20 all'inizio dello studio. Tra i pazienti inclusi nell'analisi primaria di efficacia, 139 pazienti avevano una diagnosi concomitante attuale di disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD).

L'aripiprazolo ha superato il placebo per il punteggio totale Y-MRS rispetto al valore iniziale alla settimana 4 e alla settimana 12. In un'analisi retrospettiva, il miglioramento rispetto al placebo è stato più pronunciato nei pazienti con patologia concomitante ADHD rispetto al gruppo senza ADHD, in cui non sono state osservate differenze rispetto al placebo. La prevenzione delle ricadute non è stata stabilita.

Le reazioni avverse più comuni osservate nei pazienti che assumevano 30 mg di aripiprazolo sono state disturbi extrapiramidali (28,3%), sonnolenza (27,3%), cefalea (23,2%) e nausea (14,1%). L'aumento medio di peso durante l'intervallo di trattamento di 30 settimane è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti che assumevano placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico nei bambini

L'effetto dell'aripiprazolo è stato studiato in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni in due studi controllati con placebo della durata di 8 settimane [una dose flessibile (2-15 mg/giorno) e una dose fissa (5 mg/giorno, 10 mg/giorno o 15 mg/giorno)] e in uno studio aperto della durata di 52 settimane. In questi studi, la dose è stata avviata a 2 mg/giorno, aumentata a 5 mg/giorno dopo una settimana e aumentata di 5 mg/giorno a passi settimanali fino alla dose target. Oltre il 75% dei pazienti aveva meno di 13 anni. L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia statisticamente migliore rispetto al placebo nel sottoscala di irritabilità della checklist del comportamento aberrante. Tuttavia, il significato clinico di questa conclusione non è stato stabilito. Il profilo di sicurezza includeva aumento di peso e variazioni del livello di prolattina. La durata dello studio di sicurezza era limitata a 52 settimane. Negli studi estesi, le frequenze di livelli bassi di prolattina nel siero (< 3 ng/ml) in donne e uomini che assumevano aripiprazolo erano rispettivamente 27/46 (58,7%) e 258/298 (86,6%). Negli studi controllati con placebo, l'aumento medio di peso è stato di 0,4 kg nel gruppo placebo e di 1,6 kg nel gruppo aripiprazolo.

L'aripiprazolo è stato anche studiato in uno studio controllato con placebo a lungo termine. Dopo una stabilizzazione di 13-26 settimane con aripiprazolo (da 2 a 15 mg/giorno), i pazienti con risposta stabile hanno continuato a ricevere aripiprazolo o sono stati passati al placebo per le successive 16 settimane. La frequenza di ricadute secondo Kaplan-Meier alla settimana 16 era del 35% nel gruppo aripiprazolo e del 52% nel gruppo placebo; il coefficiente di rischio di ricaduta durante le 16 settimane (aripiprazolo/placebo) era 0,57 (differenza statisticamente non significativa). L'aumento medio di peso durante la fase di stabilizzazione (fino a 26 settimane) con aripiprazolo è stato di 3,2 kg, e un ulteriore aumento medio di 2,2 kg nel gruppo aripiprazolo rispetto a 0,6 kg nel gruppo placebo è stato osservato nella seconda fase (16 settimane) dello studio. I sintomi extrapiramidali sono stati osservati principalmente durante la fase di stabilizzazione nel 17% dei pazienti, con tremore nel 6,5%.

Tic associati al disturbo di Tourette nei bambini

L'efficacia dell'aripiprazolo è stata studiata in bambini con disturbo di Tourette (aripiprazolo: n = 99, placebo: n = 44) in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 8 settimane con dose fissa basata sul peso corporeo nell'intervallo da 5 a 20 mg/giorno con dose iniziale di 2 mg. I pazienti avevano età compresa tra 7 e 17 anni e avevano un punteggio medio di 30 sulla scala globale di gravità dei tic di Yale (TTS-YGTSS) all'inizio dello studio. Con l'uso di aripiprazolo, è stato osservato un miglioramento del punteggio TTS-YGTSS dal valore iniziale alla settimana 8 di 13,35 nel gruppo con dosi basse (5 mg o 10 mg) e di 16,94 nel gruppo con dosi alte (10 mg o 20 mg) rispetto a un miglioramento di 7,09 nel gruppo placebo.

L'efficacia dell'aripiprazolo in bambini con sindrome di Tourette (aripiprazolo: n = 32, placebo: n = 29) è stata anche valutata in un intervallo di dosi flessibile da 2 a 20 mg/giorno con dose iniziale di 2 mg in uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo della durata di 10 settimane condotto in Corea del Sud. I pazienti avevano età compresa tra 6 e 18 anni e avevano un punteggio medio di 29 sulla TTS-YGTSS all'inizio dello studio. Nel gruppo aripiprazolo è stato osservato un miglioramento del punteggio TTS-YGTSS di 14,97 dal valore iniziale alla settimana 10 rispetto a un miglioramento di 9,62 nel gruppo placebo.

In entrambi questi studi a breve termine, il significato clinico dei risultati di efficacia non è stato stabilito, considerando l'entità dell'effetto del trattamento rispetto all'ampio effetto del placebo e agli effetti incerti sul funzionamento psicosociale. Dati a lungo termine sull'efficacia e sulla sicurezza dell'aripiprazolo in questo disturbo fluttuante sono assenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'aripiprazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, raggiungendo la concentrazione massima (Cmax) nel plasma entro 3-5 ore. L'aripiprazolo subisce un metabolismo presistemico minimo. La biodisponibilità assoluta dopo somministrazione orale è dell'87%. L'assunzione di cibo grasso non influenza la farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce intensamente nei tessuti dell'organismo. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una vasta distribuzione extravascolare. Alle concentrazioni terapeutiche, oltre il 99% dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo è legato alle proteine del siero, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'aripiprazolo viene intensamente metabolizzato nel fegato, principalmente attraverso deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Secondo studi in vitro, la deidrogenazione e l'idrossilazione dell'aripiprazolo avvengono tramite gli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6, mentre la N-dealchilazione è catalizzata da CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza principale del farmaco presente nella circolazione sistemica. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, il suo metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) dell'aripiprazolo nel plasma.

Eliminazione

Il tempo medio di emivita dell'aripiprazolo è di circa 75 ore con alta attività metabolizzante CYP2D6 e di circa 146 ore con bassa attività metabolizzante CYP2D6. Il chiarimento totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente rappresentato dal chiarimento epatico.

Dopo una dose orale singola di aripiprazolo marcato con 14C, circa il 27% è stato escreto nelle urine e circa il 60% nelle feci. Meno dell'1% di aripiprazolo in forma inalterata è stato escreto nelle urine, circa il 18% di aripiprazolo inalterato nelle feci. Il chiarimento totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg, principalmente grazie all'eliminazione epatica.

Bambini

La farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo in pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni è stata analoga a quella negli adulti dopo correzione per la differenza di peso corporeo.

Farmacocinetica in gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e pazienti più giovani, né è stato osservato alcun effetto dell'età nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia.

Sesso

Non ci sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani maschi e femmine, né è stato osservato alcun effetto del sesso nell'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con schizofrenia.

Fumo

La valutazione farmacocinetica di popolazione non ha rilevato un effetto clinicamente significativo del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Razza

Non sono state osservate evidenze di differenze razziali nella farmacocinetica dell'aripiprazolo.

Alterazioni della funzione renale

È stato osservato che le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo sono uguali sia in pazienti con malattie renali gravi che in giovani volontari sani.

Alterazioni della funzione epatica

In uno studio con dose singola in pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la scala di Child-Pugh), non è stato osservato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo, anche se nello studio sono stati inclusi solo tre pazienti con cirrosi epatica di classe C, numero insufficiente per trarre conclusioni sulla capacità metabolica.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Trattamento della schizofrenia negli adulti e negli adolescenti a partire dai 15 anni di età.

Trattamento degli episodi maniacali di grado moderato e grave nel disturbo bipolare di tipo I, nonché prevenzione di nuovi episodi maniacali negli adulti che in precedenza hanno avuto episodi maniacali e hanno risposto al trattamento con aripiprazolo.

Per il trattamento degli episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire dai 13 anni di età per un periodo di 12 settimane.

Controindicazioni

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

A causa dell’antagonismo sui recettori α1-adrenergici, l’aripiprazolo può potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi.

Poiché l’aripiprazolo agisce sul sistema nervoso centrale (SNC), si deve prestare cautela in caso di assunzione contemporanea di alcol o di farmaci che agiscono sul SNC, a causa della possibile comparsa di effetti collaterali incrociati, ad esempio effetto sedativo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’aripiprazolo deve essere utilizzato con cautela in associazione con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT o alterano l’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri farmaci sull’azione dell’aripiprazolo

Non è stato osservato un effetto clinicamente significativo dell’famotidina, un inibitore dei recettori H2 dell’istamina che inibisce la secrezione acida gastrica, sull’aripiprazolo, nonostante una riduzione della velocità di assorbimento dell’aripiprazolo.

L’aripiprazolo è metabolizzato attraverso diversi percorsi che coinvolgono gli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non gli enzimi CYP1A; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei fumatori.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

Negli studi condotti su volontari sani, un potente inibitore dell’isoenzima CYP2D6 (chinidina) ha aumentato l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la Cmax è rimasta invariata. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo, metabolita attivo, sono diminuite rispettivamente del 32% e del 47%. Per questo motivo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà quando somministrata con chinidina. Altri potenti inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, probabilmente hanno un effetto analogo e pertanto è necessaria una simile riduzione della dose.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4

Negli studi condotti su volontari sani, un potente inibitore del CYP3A4 (chetocanazolo) ha aumentato l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo rispettivamente del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo sono aumentate rispettivamente del 77% e del 43%. In soggetti con ridotto metabolismo CYP2D6, l’assunzione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 può portare a concentrazioni plasmatiche di aripiprazolo più elevate rispetto a quelle osservate nei pazienti con metabolismo CYP2D6 attivo.

Nel caso di necessità di associazione tra chetocanazolo o altri potenti inibitori del CYP3A4 e aripiprazolo, i potenziali benefici devono superare i possibili rischi per il paziente. Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a chetocanazolo, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta di circa la metà. Altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo e inibitori della proteasi dell’HIV, potrebbero teoricamente avere effetti simili; pertanto, è necessario ridurre di conseguenza la dose (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dopo l’interruzione dell’inibitore del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello precedentemente utilizzato prima dell’inizio del trattamento concomitante.

È possibile un lieve aumento della concentrazione plasmatica di aripiprazolo in caso di assunzione concomitante di deboli inibitori del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (escitalopram).

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

Quando carbamazepina, un potente induttore del CYP3A4, è stata somministrata in associazione con aripiprazolo per via orale a pazienti con schizofrenia e disturbo schizoaffectivo, i valori geometrici della Cmax e dell’AUC dell’aripiprazolo sono risultati rispettivamente del 68% e del 73% inferiori rispetto ai valori ottenuti con la monoterapia con aripiprazolo alla dose di 30 mg. I valori geometrici medi della Cmax e dell’AUC del deidroaripiprazolo sono risultati ridotti del 69% e del 71% rispetto alla monoterapia con aripiprazolo.

La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata contemporaneamente a carbamazepina. L’associazione di aripiprazolo con altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina e Hypericum perforatum) potrebbe teoricamente avere un effetto analogo; pertanto, è necessario un corrispondente aumento della dose. Dopo l’interruzione degli induttori potenti del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Non sono state osservate variazioni clinicamente significative della concentrazione di aripiprazolo in caso di assunzione concomitante di valproato o litio; pertanto, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Potenziale effetto dell’aripiprazolo sull’azione di altri farmaci

Negli studi clinici, aripiprazolo alla dose di 10−30 mg al giorno non ha causato interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti mediate dagli enzimi CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), CYP2C9 (warfarin), CYP2C19 (omeprazolo) e CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, non è stato dimostrato che aripiprazolo e deidroaripiprazolo influenzino in vitro il metabolismo mediato dal CYP1A2. È quindi improbabile che aripiprazolo influisca clinicamente su sostanze metabolizzate da questo enzima.

Durante l’assunzione concomitante di aripiprazolo con valproato, litio o lamotrigina, non sono state osservate variazioni clinicamente significative delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina.

Sindrome serotoninergica

Nei pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome serotoninergica, in particolare in caso di assunzione concomitante con altri farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI)/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), o con medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche particolari di impiego

Il miglioramento dello stato clinico del paziente con il trattamento antipsicotico può richiedere da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Suicidio

Il comportamento suicidario è caratteristico nei pazienti con disturbi psicotici e disturbi dell'umore e in alcuni casi è stato osservato poco dopo l'inizio del trattamento antipsicotico, compreso quello con aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da un attento monitoraggio dei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio elevato.

Disturbi cardiovascolari

L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari (infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), disturbi cerebrovascolari, condizioni che predispongono il paziente all'ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia, uso di farmaci antipertensivi), ipertensione arteriosa, compresa quella accelerata o maligna.

Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV) con l'uso di farmaci antipsicotici. Poiché nei pazienti in trattamento con neurolettici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per TEV, prima e durante il trattamento con aripiprazolo è necessario identificare tutti i possibili fattori di rischio per TEV e adottare tutte le misure preventive.

Allungamento dell'intervallo QT

La frequenza dell'allungamento dell'intervallo QT con il trattamento con aripiprazolo è risultata paragonabile a quella osservata con placebo. Tuttavia, si raccomanda cautela nell'uso di aripiprazolo nei pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Discinesia tardiva

Raramente sono stati riportati sintomi di discinesia tardiva in pazienti che hanno assunto aripiprazolo per un periodo fino a 1 anno. In caso di comparsa di sintomi di discinesia tardiva in un paziente in trattamento con aripiprazolo, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose o interrompere il trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura insorgere dopo l'interruzione del trattamento.

Altri sintomi extrapiramidali

Negli studi clinici pediatrici con aripiprazolo sono stati osservati stati di akatizia e parkinsonismo. Se in un paziente in trattamento con aripiprazolo compaiono segni e sintomi di altri sintomi extrapiramidali, è necessario ridurre la dose e monitorare attentamente il paziente.

Sindrome neurolettica maligna (SNM)

La SNM è un insieme di sintomi associati all'uso di farmaci antipsicotici, potenzialmente letale. Negli studi clinici con aripiprazolo i casi di sviluppo di SNM sono stati rari. I sintomi clinici della SNM includono iperpiressia (temperatura corporea molto elevata), rigidità muscolare, alterazione dello stato mentale e segni di alterazione del sistema nervoso autonomo (polso o pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione eccessiva e aritmia cardiaca). Altri segni possono includere aumento del livello di creatinchinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Tuttavia, sono stati osservati anche singoli casi di aumento del livello di creatinchinasi e rabdomiolisi, non necessariamente associati alla SNM. In caso di comparsa di sintomi di SNM o di febbre molto elevata di origine sconosciuta senza altri sintomi clinici di SNM, l'assunzione di tutte le sostanze attive neurolettiche, compreso l'aripiprazolo, deve essere interrotta.

Crisi epilettiche

Sono stati osservati raramente casi di crisi epilettiche durante il trattamento con aripiprazolo. Pertanto, l'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di epilessia o condizioni associate a crisi epilettiche.

Pazienti anziani con psicosi associata a demenza

Mortalità aumentata. L'uso di aripiprazolo nei pazienti anziani con psicosi associata alla malattia di Alzheimer aumenta il rischio di esito fatale. Sebbene le cause della mortalità siano state diverse, la maggior parte dei casi era di origine cardiovascolare (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse cerebrovascolari. Nei pazienti anziani (età media − 84 anni; intervallo 78−88 anni) sono state osservate reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacco ischemico transitorio), inclusi casi con esito fatale. È stato inoltre osservato un chiaro rapporto dose-effetto tra la dose del farmaco e l'insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari nei pazienti trattati con aripiprazolo.

Aripiprazolo non è indicato per il trattamento di pazienti con psicosi associata a demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia, in alcuni casi estremamente grave e associata a chetoacidosi o coma iperosmolare, talvolta con esito fatale, si è manifestata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, compreso aripiprazolo. I fattori di rischio per complicanze gravi includono obesità e diabete in anamnesi familiare. Negli studi con aripiprazolo non sono state osservate differenze significative nella frequenza di reazioni avverse iperglicemiche (incluso diabete mellito) o di livelli patologici di glucosio rispetto al placebo. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile effettuare una valutazione comparativa precisa della frequenza di reazioni avverse iperglicemiche nei pazienti trattati con aripiprazolo e altri neurolettici atipici. È necessario monitorare attentamente i pazienti in trattamento con qualsiasi neurolettico, compreso aripiprazolo, osservando i sintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debolezza), e controllare regolarmente lo stato dei pazienti con diabete o fattori di rischio per diabete rispetto all'aumento del livello di glucosio.

Ipersensibilità

Con l'uso di aripiprazolo possono svilupparsi reazioni di ipersensibilità caratterizzate da sintomi allergici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia e mania bipolare si osserva spesso aumento di peso dovuto a malattie concomitanti, all'uso di neurolettici che causano aumento di peso e a stili di vita non salutari; questo fenomeno può portare a complicanze gravi. Durante gli studi post-marketing sono stati riportati casi di aumento di peso in pazienti trattati con aripiprazolo.

Durante il trattamento con aripiprazolo, l'aumento di peso si è generalmente verificato in pazienti con significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, disturbi della tiroide o adenoma ipofisario.

Negli studi clinici non è stato dimostrato che aripiprazolo causi un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti. Negli studi clinici su pazienti adolescenti con mania bipolare è stato osservato che aripiprazolo è associato ad aumento di peso dopo 4 settimane di trattamento. Pertanto, è necessario monitorare l'aumento di peso nei pazienti adolescenti con mania bipolare. Se l'aumento di peso è clinicamente significativo, si deve considerare la riduzione della dose.

Disfagia

I neurolettici, compreso aripiprazolo, possono causare disturbi della motilità esofagea e aspirazione del contenuto gastrico. L'aripiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti possono sperimentare un aumento di episodi di predisposizione patologica, in particolare al gioco d'azzardo, e incapacità di controllare questi episodi durante l'assunzione di aripiprazolo. Sono stati inoltre riportati ipersessualità, impulso incontrollabile per gli acquisti, compulsione alimentare o ingestione incontrollata di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che i medici informino i pazienti della possibile comparsa di nuovi disturbi o di quelli sopra menzionati durante il trattamento con aripiprazolo. I sintomi del controllo degli impulsi possono essere legati al disturbo di base, ma talvolta è stato riportato il cessare degli impulsi con la riduzione della dose o l'interruzione del trattamento. I disturbi del controllo degli impulsi possono danneggiare il paziente e altre persone se non vengono riconosciuti. Se un paziente sviluppa tale predisposizione durante l'assunzione di aripiprazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l'interruzione del farmaco.

Pazienti con comorbilità da sindrome da deficit di attenzione e iperattività (ADHD)

Nonostante l'elevata frequenza di comorbidità tra disturbo bipolare di tipo I e ADHD, i dati sulla sicurezza dell'uso concomitante di aripiprazolo e stimolanti sono molto limitati; pertanto, è necessaria la massima cautela quando si prescrivono concomitantemente questi farmaci.

Cadute

L'aripiprazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica, instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. È quindi necessario prestare cautela nel trattamento di pazienti con rischio più elevato (pazienti anziani o debilitati) o considerare l'uso di una dose iniziale più bassa (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Informazioni importanti sulle sostanze eccipienti

Le compresse Mintegra contengono lattosio; pertanto, questo medicinale non deve essere assunto da pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Le compresse Mintegra contengono 9,0 o 13,5 o 27,0 mg/dose di sodio rispettivamente. Si deve prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti che seguono una dieta controllata per il sodio.

Questo medicinale contiene aspartame, un derivato della fenilalanina, che è pericoloso per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e controllati con aripiprazolo su donne in gravidanza. Sono state riportate anomalie congenite, ma non è stato stabilito un rapporto di causalità con l'assunzione di aripiprazolo. I dati noti dagli studi sugli animali non escludono la possibilità di effetti negativi sullo sviluppo fetale. I pazienti devono informare il medico in caso di insorgenza di gravidanza o di progetto di gravidanza durante il trattamento con aripiprazolo. A causa della insufficiente informazione sulla sicurezza dell'uso di aripiprazolo durante la gravidanza, il farmaco può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Nei neonati le cui madri hanno assunto neurolettici (incluso aripiprazolo) durante il III trimestre di gravidanza, possono verificarsi reazioni indesiderate, compresi sintomi extrapiramidali e/o sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, sindrome da distress respiratorio o disturbi nell'allattamento. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio di tali neonati.

Periodo di allattamento

L'aripiprazolo viene escreto nel latte materno. È necessario prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/sospensione della terapia con aripiprazolo, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il vantaggio della terapia per la madre.

Fertilità

Secondo i dati degli studi di tossicità riproduttiva, l'aripiprazolo non influenza la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

L'aripiprazolo ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari a causa del potenziale effetto sul sistema nervoso e sugli organi visivi e della comparsa di effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, perdita di coscienza, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e dosaggio

Il medicinale è destinato all'assunzione orale. La compressa deve essere posta sulla lingua, dove si disperde rapidamente nella saliva. La compressa può essere assunta con liquido o senza. È difficile rimuovere la compressa dalla cavità orale intatta. Poiché la compressa è fragile, deve essere assunta immediatamente dopo l'apertura della blister. In alternativa, la compressa può essere dispersa in acqua e la sospensione ottenuta bevuta. Le compresse che si disperdono nella cavità orale possono essere utilizzate come forma farmaceutica alternativa per pazienti con difficoltà di deglutizione.

Adulti

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale è di 10 mg o 15 mg una volta al giorno; la dose di mantenimento è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

L'aripiprazolo è efficace nell'intervallo di dosi da 10 a 30 mg al giorno. Non è stata osservata un'efficacia superiore con dosi giornaliere superiori a 15 mg, sebbene alcuni pazienti possano trarre beneficio da dosi più elevate.

La dose giornaliera massima non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo (come monoterapia o in terapia combinata). Per alcuni pazienti può essere efficace un aumento della dose. La dose giornaliera massima non deve superare i 30 mg.

Prevenzione delle ricadute di nuovi episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. Per prevenire le ricadute negli episodi maniacali nei pazienti che hanno assunto aripiprazolo come monoterapia o in terapia combinata, il trattamento deve proseguire alla stessa dose. In base allo stato clinico del paziente, è possibile un'adeguata correzione della dose giornaliera, inclusa la sua riduzione.

Popolazione pediatrica

Schizofrenia negli adolescenti dai 15 anni: la dose raccomandata di aripiprazolo è di 10 mg/die, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il trattamento deve iniziare con 2 mg per 2 giorni, poi aggiustare a 5 mg per altri 2 giorni, per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. Se necessario, ulteriori aumenti della dose devono essere effettuati a passi di 5 mg, senza superare la dose giornaliera massima di 30 mg.

L'aripiprazolo non è raccomandato nei pazienti con schizofrenia di età inferiore ai 15 anni a causa dell'insufficiente quantità di dati sulla sicurezza e sull'efficacia.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti dai 13 anni. La dose raccomandata di aripiprazolo è di 10 mg/die, da assumere una volta al giorno indipendentemente dall'assunzione di cibo. Il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml) per 2 giorni, quindi la dose deve essere aggiustata a 5 mg per altri 2 giorni per raggiungere la dose giornaliera raccomandata di 10 mg. La durata del trattamento deve essere la minima necessaria per controllare i sintomi e non deve superare le 12 settimane. Non è stata osservata un'efficacia superiore con dosi superiori a 10 mg al giorno, mentre la dose giornaliera di 30 mg è associata a una frequenza significativamente maggiore di reazioni avverse, inclusi effetti legati al sindrome extrapiramidale (EPS), sonnolenza, affaticamento e aumento di peso (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, dosi superiori a 10 mg/die devono essere utilizzate solo in casi eccezionali e con un attento monitoraggio clinico (vedi sezioni «Farmacodinamica», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» ed «Effetti indesiderati»). I pazienti più giovani hanno un rischio aumentato di sviluppare reazioni avverse legate all'uso di aripiprazolo. Pertanto, il medicinale Mintegra non è raccomandato nei pazienti di età inferiore ai 13 anni (vedi sezioni «Farmacodinamica» ed «Effetti indesiderati»).

Irritabilità associata all'autismo. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Mintegra nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Tic associati al disturbo di Tourette. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Mintegra nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione della dose. Per i pazienti con grave compromissione epatica non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni. La dose in questi pazienti deve essere titolata con cautela. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la dose giornaliera massima di 30 mg deve essere usata con cautela (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione renale. Le caratteristiche farmacocinetiche dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo sono simili sia nei pazienti con gravi malattie renali che nei giovani volontari sani. Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione della dose.

Pazienti anziani. La sicurezza e l'efficacia dell'aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia o degli episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. Non vi sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra volontari sani anziani e pazienti più giovani. Inoltre, non sono state osservate differenze evidenti nella farmacocinetica tra diverse fasce d'età nei pazienti con schizofrenia. Considerata la maggiore sensibilità di questo gruppo di pazienti, si dovrebbe prendere in considerazione l'opportunità di utilizzare dosi iniziali più basse, qualora non vi siano altri fattori clinici che lo sconsiglino (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Sesso. Non vi sono differenze nella farmacocinetica dell'aripiprazolo tra uomini e donne sani. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto del sesso sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo nei pazienti con schizofrenia. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso del paziente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato un impatto clinicamente significativo del fumo sulla farmacocinetica dell'aripiprazolo. Considerata la via di metabolismo dell'aripiprazolo, nei fumatori non è necessaria alcuna correzione del dosaggio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Correzione della dose in relazione alle interazioni. Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta. Se un inibitore del CYP3A4 o del CYP2D6 viene interrotto dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Quando aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata. Se un induttore del CYP3A4 viene interrotto dal regime terapeutico combinato, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Bambini

Il medicinale Mintegra è indicato per il trattamento della schizofrenia negli adolescenti a partire dai 15 anni e per il trattamento degli episodi maniacali moderati e gravi del disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti a partire dai 13 anni per un periodo di 12 settimane (vedi sezione «Modalità e dosaggio»). Il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg (utilizzando la soluzione orale di aripiprazolo 1 mg/ml).

Sovradosaggio

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale o intenzionale di aripiprazolo con assunzione singola fino a 1260 mg, senza esito letale. Gli effetti clinicamente significativi includono letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati descritti casi di sovradosaggio di aripiprazolo in bambini (assunzione fino a 195 mg), senza esito letale. Tra i sintomi potenzialmente pericolosi del sovradosaggio vi sono sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e disturbi extrapiramidali.

Trattamento. In caso di sovradosaggio è necessaria una terapia di supporto, garantendo un'adeguata pervietà delle vie aeree, ossigenazione e ventilazione artificiale, nonché un trattamento sintomatico. Si deve considerare la possibilità che siano coinvolti più medicinali. È necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiaco con registrazione dell'ECG per rilevare aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato, è necessario un attento monitoraggio medico fino alla scomparsa di tutti i sintomi.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripiprazolo, riduce l'AUC e il valore Cmax nel sangue di aripiprazolo rispettivamente del 51% e del 41%; pertanto, il suo utilizzo è raccomandato in caso di sovradosaggio.

Sebbene non ci siano dati certi sull'uso dell'emodialisi in caso di sovradosaggio di aripiprazolo, l'effetto favorevole di questo metodo è improbabile poiché l'aripiprazolo non viene escreto dai reni in forma invariata ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati l’acatisia e la nausea, ciascuno manifestato in più del 3% dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati durante l’uso post-marketing non può essere determinata poiché le informazioni sugli effetti indesiderati provengono da segnalazioni spontanee. Pertanto, la frequenza di questi effetti indesiderati è classificata come «frequenza non nota».

Disturbi dell’occhio: comune – offuscamento della vista; non comune – diplopia, fotofobia; frequenza non nota – crisi oculogirica.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: non comune – singhiozzo; frequenza non nota – polmonite da aspirazione, laringospasmo, spasmo orofaringeo.

Patologie gastrointestinali: comune – stitichezza, dispepsia, nausea, ipersalivazione, vomito; frequenza non nota – pancreatite, disfagia, diarrea, malessere addominale, malessere gastrico.

Patologie epatiche e biliari: frequenza non nota – insufficienza epatica, epatite, ittero.

Patologie renali e urinarie: frequenza non nota – incontinenza urinaria, ritenzione urinaria.

Disturbi del sistema endocrino: non comune – iperprolattinemia, riduzione dei livelli di prolattina nel sangue; frequenza non nota – coma iperosmolare diabetico, chetoacidosi diabetica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: comune – diabete mellito; non comune – iperglicemia; frequenza non nota – iponatriemia, anoressia.

Patologie del sistema nervoso: comune – acatisia, disturbi extrapiramidali, tremore, cefalea, sedazione, sonnolenza, capogiri; non comune – distonia, discinesia tardiva, sindrome delle gambe senza riposo; frequenza non nota – CNS, crisi epilettica maggiore, sindrome serotoninergica, disturbi del linguaggio.

Patologie psichiatriche: comune – insonnia, ansia, agitazione; non comune – depressione, ipersessualità; frequenza non nota – tentativi di suicidio, pensieri suicidi e suicidio, gioco d’azzardo patologico, disturbi del controllo degli impulsi, alimentazione compulsiva, impulso incontrollabile all’acquisto, dromomania, aggressività, agitazione, nervosismo.

Patologie cardiache: non comune – tachicardia; frequenza non nota – morte improvvisa di eziologia sconosciuta, tachicardia ventricolare polimorfa tipo torsione di punta, allungamento dell’intervallo QT, aritmia ventricolare, arresto cardiaco, bradicardia.

Patologie vascolari: non comune – ipotensione ortostatica; frequenza non nota – tromboembolia venosa (inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda), ipertensione arteriosa, sincope.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: frequenza non nota – leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni allergiche (ad esempio, reazione anafilattica, angioedema, inclusi edema della lingua, edema del viso, prurito o orticaria).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: frequenza non nota – eruzioni cutanee, reazione di fotosensibilità, alopecia, sudorazione aumentata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: frequenza non nota – rabdomiolisi, mialgia, rigidità.

Gravidanza, puerperio e stato perinatale: frequenza non nota – sindrome da astinenza nei neonati.

Patologie dell’apparato riproduttivo: frequenza non nota – priapismo.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: comune – affaticamento; frequenza non nota – disturbi della termoregolazione (ipotermia, piressia), dolore al petto, edema periferico.

Esami di laboratorio: frequenza non nota – aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, aumento del livello di emoglobina glicata, fluttuazioni della concentrazione di glucosio nel sangue, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gamma-glutamiltransferasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento o diminuzione del peso corporeo.

Altri dati

Gli effetti indesiderati osservati durante il trattamento con aripiprazolo includono un aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza, iperglicemia e diabete mellito (vedere sezione «Particolari avvertenze ed istruzioni per l’uso»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia. In uno studio controllato di 52 settimane in pazienti trattati con aripiprazolo, la frequenza di sviluppo di EPS, inclusi parkinsonismo, acatisia, distonia e discinesia, è risultata inferiore (25,7%) rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato con placebo di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% in quelli trattati con placebo. In un altro studio controllato di 26 settimane, la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% in quelli trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. In uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% in quelli trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di insorgenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. Nella fase prolungata di 26 settimane di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% in quelli trattati con placebo.

Acatisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di acatisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% nel gruppo placebo. Nei pazienti affetti da schizofrenia, la frequenza di acatisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% nel gruppo placebo.

Distonia

Effetto di classe: in pazienti suscettibili, nei primi giorni di trattamento possono manifestarsi sintomi di distonia, contrazioni muscolari anomale prolungate. I sintomi di distonia includono spasmo dei muscoli del collo, che talvolta progredisce a tensione della gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Sebbene questi sintomi possano manifestarsi anche a basse dosi, si verificano più frequentemente e con maggiore intensità a dosi più elevate di antipsicotici di prima generazione. Il rischio aumentato di distonia acuta è osservato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici approvati e nel periodo post-marketing sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli di prolattina nel siero rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso lo spettro lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze potenzialmente clinicamente rilevanti. L’aumento dei livelli di CPK è per lo più transitorio e asintomatico, osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% nel gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di effetti indesiderati erano simili a quelli negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni osservate più frequentemente negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo). Tali reazioni includono sonnolenza/sedazione (molto comune) e disturbi extrapiramidali (molto comune), nonché secchezza orale, aumento dell’appetito, ipotensione ortostatica (comune).

Il profilo di sicurezza del medicinale, determinato in uno studio aperto di 26 settimane, era simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza determinato in uno studio clinico controllato con placebo di lunga durata era anch’esso analogo, ad eccezione di effetti indesiderati osservati comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dell’insulina ematica, aritmia e leucopenia.

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni esposti al farmaco per un periodo fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%.

Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di effetti indesiderati negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli negli adulti, ad eccezione dei seguenti effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10) – sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), acatisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comune (≥ 1/100, <1/10) – dolore nell’area superiore dell’addome, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell’appetito, tic muscolari e discinesia.

Effetti indesiderati che potrebbero essere dose-dipendenti: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg – 9,1%, 30 mg – 28,8%, placebo – 1,7%); acatisia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo 10 mg – 12,1%, 30 mg – 20,3%, placebo – 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato rispettivamente di 2,4 kg e 5,8 kg, mentre nel gruppo placebo è stato rispettivamente di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni esposti al farmaco per un periodo fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Propensione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

I pazienti che assumono aripiprazolo possono sviluppare propensione patologica al gioco d’azzardo, aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), impulso all’acquisto compulsivo e alimentazione compulsiva.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione di sospetti effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione

10 compresse in blister; 3 blister in scatola.

Categoria di prescrizione. Su prescrizione medica.

Richiedente

S.P. «Farmaceutica Firma «Darnytsia».

Indirizzo del richiedente e sede operativa

Ucraina, 02093, Kiev, via Borispylska, 13.

Produttore

Rontis Hellas Medical and Pharmaceutical Products S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa

P.O. Box 3012 Larissa Industrial Area, Larissa, 41004, Grecia.