Милнаран®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства МІЛНАРАН® (MILNARAN®)

Состав:

действующее вещество: милнаципрана гидрохлорид;

1 капсула твердая содержит милнаципрана гидрохлорида 25 мг или 50 мг;

вспомогательные вещества: кальция гидрофосфат дигидрат, кальция кармеллоза, повидон К 30, диоксид кремния коллоидный безводный, тальк, стеарат магния;

оболочка капсулы: оксид железа красный (Е 172), диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 25 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы №4 карамельного цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета;

капсулы по 50 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы №3 красно-карамельного цвета, содержащие порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Психоаналептики. Антидепрессанты. Другие антидепрессанты. Код АТХ N06A X17.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Милнацерпран является ингибитором обратного захвата серотонина (5-НТ) и норадреналина (NA). В отличие от большинства трициклических антидепрессантов, милнацерпран не обладает сродством к адренергическим или гистаминергическим H1-рецепторам. Исследования связывания с рецепторами показали, что милнацерпран не имеет значительного сродства к холинергическим (мускариновым) рецепторам. Кроме того, милнацерпран также не обладает сродством к дофаминергическим D1- и D2-рецепторам, бензодиазепиновым или опиоидным рецепторам. При терапевтических дозах наблюдаемые концентрации в плазме крови постоянно находятся на уровнях, соответствующих ингибированию обратного захвата норадреналина и серотонина на 50–90 %. Фармакологические эффекты, наблюдаемые в желудочно-кишечной и мочеполовой системах, связаны с ингибированием обратного захвата норадреналина, что может оказывать антагонистическое действие на ацетилхолин (непрямое антихолинергическое действие). Милнацерпран не вызывает клинически значимых изменений в сердечной реполяризации или проводимости, не изменяет когнитивные функции и оказывает лишь незначительное седативное действие. Нарушения сна у пациентов с депрессией улучшаются при лечении милнацерпаном. Время засыпания сокращается, так же как и частота ночных пробуждений, а латентный период до начала парадоксального сна увеличивается. Общая продолжительность сна увеличивается.

Фармакокинетика.

Всасывание

Милнацерпран хорошо всасывается после приёма внутрь.

Биодоступность составляет около 85 %.

Приём пищи не влияет на препарат.

Пиковая концентрация в плазме крови (C max) достигается примерно через 2 часа (T max) после приёма внутрь.

Она составляет около 120 нг/мл после однократного приёма 50 мг.

Концентрации увеличиваются пропорционально дозе до 200 мг на приём.

После многократного приёма стационарное состояние достигается через 2–3 дня с увеличением концентраций на порядок от 70 % до 100 % по сравнению с однократным приёмом (Cmax = 216 нг/мл). Межиндивидуальная вариабельность низкая.

Распределение

Связывание с белками плазмы крови низкое (13 %) и не подвержено насыщению.

Объём распределения милнацерпрана составляет около 5 л/кг, общий клиренс — приблизительно 40 л/ч.

Почечный и внепочечный клиренс эквивалентны.

Метаболизм

Милнацерпран метаболизируется преимущественно путём конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Активные метаболиты обнаруживаются в очень низких концентрациях без клинической значимости.

Выведение

Период полувыведения из плазмы крови составляет приблизительно 8 часов.

Выведение происходит преимущественно через почки (90 % введённой дозы) при канальцевой секреции в неизменённом виде.

После повторных дозировок милнацерпран полностью выводится через 2–3 дня после прекращения терапии.

Доклинические данные по безопасности.

Основными органами-мишенями являются печень, вероятно, вследствие адаптивного механизма, и нервная система. Милнацерпран не является ни мутагенным, ни канцерогенным.

Милнацерпран оказывал влияние на фертильность крыс и вызывал эмбриональную смертность, граница безопасности отсутствует.

Экспериментальные данные не выявили тератогенного потенциала милнацерпрана.

Введение милнацерпрана крысам в течение последней трети беременности и в период лактации вызывало признаки токсичности у матери и оказывало влияние на жизнеспособность, рост и развитие плода. Препарат оказывает влияние на репродуктивные показатели молодых животных (нарушение фертильности самок) при уровнях доз, вызывающих снижение прироста массы тела.

В ходе исследований дородового и послеродового развития не была установлена граница безопасности воздействия на человека.

Проникновение милнацерпрана и/или его метаболитов в молоко наблюдается после введения милнацерпрана кормящим крысам.

Пациенты из групп риска

Пациенты с печеночной недостаточностью

Печеночная недостаточность не вызывает существенных изменений в фармакокинетике милнацерпрана.

Пациенты с нарушением функции почек. При нарушении функции почек выведение милнацерпрана замедляется пропорционально степени нарушения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты старше 65 лет. Фармакокинетические параметры милнацерпрана существенно не изменяются у пациентов пожилого возраста. Однако следует учитывать физиологические изменения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение больших депрессивных эпизодов у взрослых.

Противопоказания.

Препарат противопоказан к применению в следующих случаях:

• гиперчувствительность к действующему веществу или любой из вспомогательных веществ;
• сочетание с необратимыми ингибиторами МАО, селективными ингибиторами МАО, препаратами наперстянки и агонистами 5HT1D (суматриптан и др.);
• грудное вскармливание;
• неконтролируемая гипертония, тяжелая или нестабильная ишемическая болезнь сердца, поскольку эти основные заболевания могут усугубляться повышением артериального давления или частоты сердечных сокращений.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Серотониновый синдром

Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении мильнацерпаном может развиться потенциально опасный для жизни серотониновый синдром, особенно при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на серотонинергическую нейромедиаторную систему (например, необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид, трансилципромин), селективные ингибиторы МАО (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), зверобой (Hypericum perforatum), бупренорфин, петидин, трамадол, большинство антидепрессантов).

Симптомы серотонинового синдрома могут включать:

• симптомы интоксикации (диарея);
• изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания);
• нарушения двигательной координации (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия и атаксия);
• нарушения вегетативной нервной системы (лабильность артериального давления, тахикардия, потливость, гипертермия, возможно, кома).

Противопоказанные комбинации

С необратимыми ингибиторами МАО (ипрониазид, трансилципромин)

Риск развития серотонинового синдрома.

Между окончанием лечения ингибитором МАО и началом лечения мильнацерпаном должен быть интервал в две недели, и между окончанием лечения мильнацерпаном и началом лечения ингибитором МАО должен быть не менее одной недели.

Нерекомендуемые комбинации

С альфа- и бета-симпатомиметиками (в/м и в/в пути)

Пароксизмальная гипертензия с возможной аритмией (торможение поступления адреналина или норадреналина в симпатическое нервное волокно).

С селективными ингибиторами МАО (линезолид, моклобемид, метиленовый синий)

Риск развития серотонинергического синдрома.

Если избежать этой комбинации не удается, необходимо тщательно наблюдать за пациентом. Начинать такую комбинацию следует с наименьшей рекомендуемой дозы.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

Адреналин (в/в и подкожный пути)

Тяжелые нарушения желудочкового ритма вследствие увеличения сердечной возбудимости.

Следует ограничить потребление, например, менее 0,1 мг адреналина за 10 минут или 0,3 мг за час для взрослых пациентов.

С пероральными антикоагулянтами и препаратами, влияющими на свертывание крови

Препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, например НПВС и аспирин, или другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения.

Особенности применения.

Сексуальная дисфункция

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)/ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСиН) могут вызывать симптомы сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочные реакции»). Сообщалось о развитии длительной сексуальной дисфункции, при которой симптомы сохранялись даже после прекращения приема СИОЗС/СИОЗСиН.

Суицид/суицидальные мысли или ухудшение клинических симптомов

Депрессия связана с повышенным риском суицидальных мыслей, самоповреждений и самоубийств (события, связанные с суицидом). Этот риск сохраняется до наступления значительной ремиссии. Поскольку улучшение может не наступить в течение первых нескольких недель лечения или более, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до улучшения клинической симптоматики. Общие клинические данные свидетельствуют о том, что риск суицида может возрастать на ранних стадиях выздоровления.

Известно, что пациенты с анамнезом суицидальных событий или пациенты, демонстрирующие высокую степень суицидальных намерений до начала лечения, имеют повышенный риск суицидальных мыслей или попыток самоубийства, поэтому за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать в ходе лечения.

Мета-анализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов с участием взрослых пациентов с психическими расстройствами показал повышенный риск суицидального поведения при применении антидепрессантов по сравнению с плацебо у пациентов в возрасте до 25 лет.

Тщательное наблюдение за пациентами, особенно за группами высокого риска, должно сопровождать медикаментозную терапию, особенно в начале лечения и после изменения дозы. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует предупредить о необходимости контроля за любым ухудшением клинического состояния, суицидальным поведением или мыслями, а также необычными изменениями в поведении, и при появлении этих симптомов немедленно обращаться к врачу.

Дети

Милнаципран не следует применять для лечения детей и подростков в возрасте до 18 лет. Поведение, связанное с суицидом (попытки самоубийства и суицидальные мысли), и враждебность (преимущественно агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще в клинических исследованиях среди детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Если, исходя из клинической необходимости, решение о лечении всё же принято, пациента следует тщательно контролировать на предмет появления симптомов суицида. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности у детей и подростков в отношении роста, полового созревания и когнитивного и поведенческого развития.

Серотониновый синдром

Как и при применении других серотонинергических средств, при лечении милнаципраном может развиться потенциально опасный для жизни серотониновый синдром, особенно при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на серотонинергическую нейромедиаторную систему (таких как необратимые ингибиторы МАО (ипрониазид), селективные ингибиторы МАО-А (линезолид, моклобемид, метиленовый синий), зверобой [Hypericum perforatum], петидин, трамадол, большинство антидепрессантов (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если клинически показано сопутствующее лечение другими серотонинергическими препаратами, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Симптомы серотонинового синдрома могут включать:

• симптомы интоксикации (диарея);
• изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, гипомания);
• нарушения двигательной координации (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия и атаксия);
• нарушения вегетативной нервной системы (лабильность артериального давления, тахикардия, потливость, гипертермия, вплоть до комы).

При подозрении на серотониновый синдром следует рассмотреть возможность снижения дозы или прекращения терапии в зависимости от тяжести симптомов.

Одновременное применение милнаципрана с альфа- и бета-симпатомиметиками (в/м и в/в пути введения) или с селективными ингибиторами МАО-А (такими как линезолид, моклобемид и метиленовый синий) не рекомендуется.

Меры предосторожности

Пациентам с бессонницей или тревожностью в начале лечения может потребоваться временная симптоматическая терапия.

Если у пациента развивается переход в выраженную манию, лечение препаратом Милнаран**®** следует прекратить и в большинстве случаев назначить седативный антипсихотический препарат.

Следует прекратить прием милнаципрана у пациентов, у которых развивается желтуха или другие признаки нарушения функции печени. Лечение милнаципраном не следует возобновлять, если не удастся установить другую причину. Хотя взаимодействия с алкоголем не выявлено, рекомендуется избегать приема алкоголя, как и любых других психотропных препаратов.

Системное воздействие Милнарана**®** на организм у здоровых добровольцев увеличивалось на 20 % при сочетании с левомепромазином. Более выраженное увеличение можно ожидать у пожилых пациентов или у пациентов с нарушением функции почек при комбинировании препаратов.

Милнаципран следует назначать с осторожностью в следующих случаях:

• пациентам с почечной недостаточностью;

(может потребоваться снижение дозы из-за удлинения периода полувыведения (см. раздел «Способ применения и дозы »));

• пациентам с анамнезом затрудненного мочеиспускания, особенно пациентам с гипертрофией предстательной железы и другими заболеваниями мочеполовой системы. Из-за норадренергической составляющей механизма действия милнаципрана необходим мониторинг нарушений мочеиспускания;
• пациентам с гипертонией или сердечными заболеваниями;

(мониторинг артериального давления и частоты сердечных сокращений рекомендуется в начале лечения, после увеличения дозы и периодически в течение всего периода лечения милнаципраном для всех пациентов, а также для пациентов с известным сердечно-сосудистым риском. При стойком повышении артериального давления или учащении сердечного ритма следует рассмотреть возможность прекращения лечения милнаципраном, если это клинически оправдано);

• пациентам с высоким внутриглазным давлением или с риском развития закрытоугольной глаукомы;
• пациентам с эпилепсией или с анамнезом эпилепсии: милнаципран следует применять с осторожностью и прекратить лечение у любого пациента, у которого развился приступ.

Были случаи гипонатриемии у пациентов, получавших ингибиторы обратного захвата серотонина, возможно, вследствие синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. С осторожностью рекомендуется применять у пожилых пациентов, пациентов, принимающих диуретики или другое лечение, которое может вызывать гипонатриемию, пациентов с циррозом печени или нарушениями питания.

Сообщалось о случаях кровотечений, иногда серьезных, при применении ингибиторов обратного захвата серотонина. СИОЗС/СИОЗСиН могут увеличивать риск послеродовых кровотечений (см. разделы «Применение в период беременности или кормления грудью» и «Побочные реакции»).

Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих пероральные антикоагулянты, препараты, влияющие на функцию тромбоцитов, например НПВС и аспирин, или другие препараты, которые могут увеличить риск кровотечения. Также требуется осторожность у пациентов с предшествующими нарушениями свертывания крови.

Безопасность и эффективность применения милнаципрана для лечения основных депрессивных эпизодов у взрослых в дозах выше 100 мг в сутки не установлены. Пациентам, у которых не наблюдается клинической пользы при применении 100 мг в сутки, лечение следует прекратить.

Прекращение лечения.

Риск возникновения симптомов отмены, наблюдаемых при применении СИОЗС и СИОЗСиН, может зависеть от ряда факторов, включая продолжительность и дозу терапии, а также скорость снижения дозы. Как правило, симптомы отмены могут быть от легкой до умеренной степени; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми по интенсивности. Обычно они возникают в течение первых нескольких дней после прекращения лечения, но очень редко сообщают о таких симптомах у пациентов, случайно пропустивших дозу.

Как правило, эти симптомы являются саморазрешающимися и проходят в течение двух недель, хотя у некоторых людей они могут длиться дольше (от 2–3 месяцев). Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу милнаципрана при прекращении лечения, а не резко прекращать его после длительного применения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Нет данных о применении милнаципрана у беременных женщин.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность (см. раздел «Фармакологические свойства»). Есть сообщения о повышенном риске для новорожденных после лечения ингибиторами обратного захвата серотонина в период беременности, и он может быть связан с синдромом отмены или токсичностью серотонина: тахипноэ, трудности с кормлением, тремор, гипертония или гипотония, нарушения сна, повышенная возбудимость или реже — длительный плач. Все эти признаки проявляются в первые дни жизни, как правило, они кратковременны и не тяжелы.

Таким образом, в качестве меры предосторожности желательно избегать приема милнаципрана в период беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих контрацепцию.

Кормление грудью

Поскольку небольшое количество милнаципрана проникает в грудное молоко, кормление грудью противопоказано.

Фертильность

Милнаципран влиял на фертильность у крыс и вызывал эмбриональную смерть, граница безопасности отсутствует (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нет данных о влиянии милнаципрана на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В исследованиях у здоровых добровольцев не сообщалось об изменениях когнитивных или психомоторных функций. Однако при применении препарата возможно снижение психических и физических способностей, необходимых для выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстрой реакции.

Способ применения и дозы.

Препарат применять перорально.

Взрослым

Рекомендуемая суточная доза составляет 100 мг, разделённая на две дозы по 50 мг: 1 капсула утром и 1 капсула вечером, желательно во время приёма пищи.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется, если функция почек является нормальной.

Пациенты с почечной недостаточностью

Требуется коррекция дозы. Рекомендуется снизить дозу до 50 или 25 мг в зависимости от степени нарушения функции почек. В этом случае рекомендуется использовать капсулы Милнаран**®** по 25 мг.

Рекомендуется следующая коррекция дозы:

Продолжительность лечения

Лечение антидепрессантом является симптоматическим.

Как и при применении других антидепрессантов, эффективность милнаципрана достигается только через 1–3 недели. Один курс лечения должен продолжаться несколько месяцев (обычно около 6 месяцев), чтобы предотвратить рецидив. Лечение препаратом Милнаран**®** следует прекращать постепенно.

Сопутствующие психотропные препараты

Одновременное назначение седативных или анксиолитических средств может быть полезным в начале лечения для предотвращения возникновения или усугубления проявлений тревожности. Однако анксиолитики не всегда защищают пациента от попыток суицида.

Дети

Применение милнаципрана у детей и подростков в возрасте до 18 лет не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе клинических исследований суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли) и враждебность (в основном агрессия, оппозиционное поведение и гнев) наблюдались чаще у детей и подростков, получавших антидепрессанты, по сравнению с детьми и подростками, получавшими плацебо. Если на основании клинических показаний всё же принято решение о лечении, пациента необходимо тщательно наблюдать на предмет появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют долгосрочные данные о безопасности применения у детей и подростков в отношении роста, полового созревания, когнитивного и поведенческого развития.

Передозировка

При применении милнаципрана отмечались случаи передозировки.

При применении высоких доз эффект рвоты может значительно ограничивать риск передозировки.

При применении дозы 200 мг обычно наблюдаются следующие симптомы (> 10 %): тошнота, повышенное потоотделение и запор.

При применении доз от 800 мг до 1 г при монотерапии основными наблюдаемыми симптомами являются: рвота, нарушение дыхания (приступы апноэ) и тахикардия.

После приёма большой дозы (1,9–2,8 г) в комбинации с другими препаратами (в частности, бензодиазепинами) возникают дополнительные симптомы: сонливость, гиперкапния и нарушение сознания.

Лечение передозировки

Специфического антидота для милнаципрана не существует.

Лечение является симптоматическим; рекомендуется промывание желудка и приём активированного угля как можно скорее после приёма.

Медицинское наблюдение следует продолжать не менее 24 часов.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции, наблюдаемые при лечении милнаципраном при депрессии, возникают в основном в первую или первые две недели лечения и в дальнейшем регрессируют по мере улучшения состояния при депрессии.

В следующей таблице приведены побочные реакции, при оценке причинно-следственной связи которых не было установлено «исключение», наблюдавшиеся в 13 клинических исследованиях, включая 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний (с общим количеством 3059 пациентов — 2557 на милнаципране и 502 на плацебо) у пациентов с депрессией.

Наиболее часто сообщали о побочных реакциях у пациентов с депрессией, получавших милнаципран в клинических исследованиях: тошнота и головная боль.

Нежелательные реакции систематизированы по классам систем органов и указаны в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (отдельные сообщения, частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица побочных реакций:

(1) ожидаемая частота побочных эффектов, о которых сообщали в рамках постмаркетингового мониторинга; в плацебо-контролируемых клинических исследованиях они не наблюдались.

(2) особенно наблюдается у пациентов с эпилепсией в анамнезе.

(3) см. раздел «Особенности применения».

(*) Серотониновый синдром, особенно если милнаципран комбинируют с другими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), характеризующийся по крайней мере тремя симптомами, включая изменения психического состояния и поведения (возбуждение, спутанность сознания, тревожность, возбуждение, бред и беспокойство), нарушения координации движений (тремор, ригидность, миоклония, гиперрефлексия и атаксия), гипотония или гипертония и вегетативные симптомы, такие как потливость, лихорадка, дрожь и диарея.

(**) Это событие было зарегистрировано для терапевтического класса СИОЗС/СИОЗСиН (см. разделы «Применение в период беременности или грудного вскармливания» и «Особенности применения»).

Сообщали о случаях суицидального поведения и суицидальных мыслях во время терапии препаратом Милнаран**®** или в начале прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром отмены

Сообщали о нескольких случаях потенциального синдрома отмены после прекращения лечения препаратом Милнаран**®**. Как правило, для СИОЗС и СИОЗСиН симптомы слабые или умеренные и проходят самостоятельно; однако у некоторых пациентов они могут быть тяжелыми и/или продолжительными. Поэтому рекомендуется постепенно снижать дозу, когда лечение милнаципраном больше не требуется (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Дополнительные реакции, о которых сообщали в после регистрации по показанию депрессия (частота неизвестна).

Некоторые другие побочные реакции, о которых сообщали в после регистрации у пациентов с депрессией, были связаны с депрессивным заболеванием:

• устранение психомоторного торможения с риском суицида;
• изменение настроения с проявлениями мании;
• реактивация бреда у психотических пациентов;
• приступообразные проявления тревожности (для психостимулирующих антидепрессантов).

Сообщение о подозрении на побочные реакции

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 8 капсул в блистере; по 7 блистеров в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Ривофарм СА.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Чентро Инсема, 6928 Манно, Швейцария.