Микоп

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства МІКОП (MYCOPE)

Состав:

действующее вещество: мифомицета мофетила;

1 капсула содержит 250 мг мифомицета мофетила;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, повидон, магния стеарат;

оболочка капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), индигокармин (Е 132), оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: капсулы твердые желатиновые размером «1» с корпусом коричневого цвета и крышкой синего цвета, с маркировкой «Н» на крышке и «М1» — на корпусе, заполненные порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Миофеноловая кислота. Код АТХ L04A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Микофенолата мофетил — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты (МФК).
2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты — мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), подавляющий синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo без включения в ДНК. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты оказывает более выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут использовать обходные пути метаболизма.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приёма происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм микофенолата мофетила с образованием активного метаболита — микофеноловой кислоты (МФК). На основании подавления острого отторжения трансплантата почки иммуносупрессивная активность препарата коррелирует с концентрацией микофеноловой кислоты. Средняя биодоступность микофенолата мофетила при пероральном приёме по величине AUCМФК (площадь под кривой «концентрация-время») составляет 94 % от таковой при его внутривенном введении. Приём пищи не влияет на степень всасывания микофенолата мофетила (AUCМФК) при его назначении по 1,5 г 2 раза в сутки пациентам после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация микофеноловой кислоты при применении препарата во время приёма пищи снижается на 40 %. После перорального приёма концентрации микофенолата мофетила в плазме крови не определяются.

Распределение

В результате печеночно-кишечной рециркуляции препарата, как правило, примерно через
6–12 часов после приёма препарата наблюдается вторичное повышение концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови. При одновременном применении с колестирамином (4 г 3 раза в сутки) AUCМФК снижается примерно на 40 %, что свидетельствует о значительной степени печеночно-кишечной рециркуляции.

В клинически значимых концентрациях микофеноловая кислота на 97 % связывается с альбумином плазмы крови.

Метаболизм

Микофеноловая кислота метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы (изоформа UGT1A9) с образованием неактивного фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты. In vivo фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты превращается обратно в свободную микофеноловую кислоту посредством печеночно-кишечной рециркуляции. Также образуется более низкий ацилглюкуронид (AcMPAG), который является фармакологически активным и, возможно, является причиной возникновения некоторых побочных эффектов микофенолата мофетила (диарея, лейкопения).

Выведение

Незначительные количества препарата (< 1 % дозы) выводятся с мочой в виде микофеноловой кислоты. После перорального приёма радиоактивно меченного микофенолата мофетила 93 % полученной дозы выделяется с мочой, а 6 % — с калом. Значительная часть (около 87 %) введённой дозы выводится с мочой в виде фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты.

Микофеноловая кислота и фенольный глюкуронид микофеноловой кислоты в концентрациях, определяемых клинически, не удаляются путём гемодиализа. Однако при более высоких концентрациях фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (> 100 мкг/мл) небольшое его количество может быть удалено.

Нарушая печеночно-кишечную рециркуляцию препарата, сеquestранты желчных кислот типа колестирамина снижают AUCМФК (см. раздел «Передозировка»).

Фармакокинетика (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты зависит от нескольких транспортёров. Полипептид транспорта органических анионов и белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, участвуют в фармакокинетике (все этапы, кроме всасывания) микофеноловой кислоты; изоформы полипептида транспорта органических анионов, белок 2, ассоциированный с множественной устойчивостью к лекарственным средствам, и белок резистентности рака молочной железы являются транспортёрами, связанными с билиарной экскрецией глюкуронидов. Белок 1 множественной устойчивости к лекарственным средствам также может транспортировать микофеноловую кислоту, однако его вклад, по-видимому, сводится к процессу всасывания. В почках микофеноловая кислота и её метаболиты сильно взаимодействуют с почечными транспортёрами органических анионов.

В ранний посттрансплантационный период (до 40 дней после трансплантации почки, сердца или печени) средние значения AUCМФК были примерно на 30 %, а максимальные концентрации — примерно на 40 % ниже, чем в поздний посттрансплантационный период (3–6 месяцев после трансплантации).

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

В исследовании с однократным приёмом препарата средняя AUCМФК в плазме крови была на 28–75 % выше у пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин/1,73 м²), чем у здоровых добровольцев и пациентов с менее выраженными поражениями почек. Однако после приёма однократной дозы средняя AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты была в 3–6 раз выше у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью, чем у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев, что соответствует известным данным о выведении фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты почками. Исследования многократного применения микофенолата мофетила при тяжёлой почечной недостаточности не проводились. Нет данных по пациентам с тяжёлой хронической почечной недостаточностью после трансплантации сердца и печени.

Задержка функции почечного трансплантата

У пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC0-12 для микофеноловой кислоты было сопоставимо с таковым у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать сразу после пересадки без задержки. Среднее значение AUC0-12 для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза выше, чем у пациентов, у которых трансплантат начал функционировать сразу после пересадки. Возможно транзиторное повышение свободной фракции и концентрации микофеноловой кислоты в плазме крови у пациентов с задержкой функции почечного трансплантата. Коррекция дозы микофенолата мофетила в таких случаях не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У добровольцев с алкогольным циррозом печени было установлено, что поражение паренхимы печени относительно слабо влияет на процесс глюкуронидации микофеноловой кислоты. Влияние патологии печени на этот процесс зависит от конкретного заболевания. Однако при заболеваниях печени с преобладанием поражения желчных путей (например, первичный билиарный цирроз) эффект может быть иным.

Дети

Фармакокинетические параметры изучали у детей после трансплантации почки (в возрасте от 2 до 18 лет), получавших микофенолат мофетила в дозе 600 мг/м² перорально дважды в сутки. При применении этой дозы AUCМФК была сопоставима с таковой у взрослых пациентов после трансплантации почки, получавших микофенолат мофетила в дозе 1 г 2 раза в сутки в ранний и поздний посттрансплантационный периоды. Величина AUCМФК в различных возрастных группах была сопоставима в ранний и поздний посттрансплантационный периоды.

Пациенты пожилого возраста

Не было выявлено изменений фармакокинетики микофенолата мофетила и его метаболитов у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми пациентами после трансплантации.

Пациенты, принимающие пероральные контрацептивы

Микофенолат мофетила не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном приёме с комбинированными пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол (0,02–0,04 мг) и левоноргестрел (0,05–0,15 мг), дезогестрел (0,15 мг) или гестоден (0,05–0,1 мг), микофенолат мофетила (1 г 2 раза в сутки) в исследовании с участием женщин после трансплантации, не получавших другие иммуносупрессанты, не выявил клинически значимого влияния на подавление овуляции под действием пероральных контрацептивов. Уровень прогестерона, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона существенно не изменялся.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика острого отторжения трансплантата у пациентов после аллогенной трансплантации почки, сердца, печени в составе комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

Противопоказания.

Препарат Мікоп не следует применять пациентам с гиперчувствительностью к микофенолату мофетилу, микофеноловой кислоте или к любому другому компоненту препарата. При применении микофенолата мофетилу наблюдались случаи реакций гиперчувствительности (см. раздел «Побочные реакции»).

Препарат Мікоп не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Лечение препаратом Мікоп не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Мікоп не следует применять беременным, за исключением случаев, когда отсутствует адекватная альтернативная терапия для предотвращения отторжения трансплантата (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Препарат Мікоп не следует применять кормящим грудью женщинам (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Особые меры безопасности.

Поскольку микофенолат мофетил в ходе экспериментов на животных проявил тератогенное действие, капсулы препарата Мікоп не следует вскрывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата Мікоп, а также его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. В случае попадания необходимо тщательно промыть поражённый участок водой с мылом, а глаза — только водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ацикловир.

При назначении микофенолата мофетилу совместно с ацикловиром наблюдались более высокие концентрации ацикловира в плазме крови, чем при применении ацикловира отдельно. Изменения в фармакокинетике фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты (увеличение на 8 % для фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты) были минимальными и не считались клинически значимыми. Поскольку концентрация в плазме фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, как и ацикловира, повышается при почечной недостаточности, существует вероятность, что микофенолат мофетил и ацикловир или его пролекарства, такие как валацикловир, конкурируют за канальцевую секрецию и ещё больше повышают концентрации обоих лекарственных средств.

Антациды и ингибиторы протонной помпы.

При совместном применении микофенолата мофетилу с антацидами (гидроксиды алюминия и магния) и ингибиторами протонной помпы, включая лансопразол и пантопразол, наблюдалось снижение экспозиции микофеноловой кислоты. Не наблюдалось значительной разницы в частоте отторжения трансплантата у пациентов, получавших микофенолат мофетил и ингибиторы протонной помпы, и у пациентов, получавших микофенолат мофетил без ингибиторов протонной помпы. Эти результаты позволяют экстраполировать данные на все антациды, поскольку снижение экспозиции при одновременном применении микофенолата мофетилу с гидроксидами магния и алюминия было значительно меньше, чем при одновременном применении микофенолата мофетилу с ингибиторами протонной помпы.

Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию (например, холестирамин, циклоспорин А, антибиотики).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении микофенолата мофетилу с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут уменьшить эффективность препарата Мікоп.

Холестирамин.

После однократного применения дозы 1,5 г микофенолата мофетилу здоровым добровольцам, ранее принимавшим по 4 г холестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, наблюдалось снижение AUC МФК на 40 % (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении микофенолата мофетилу и холестирамина в связи с возможным снижением эффективности препарата Мікоп.

Циклоспорин А.

Микофенолат мофетил не влияет на фармакокинетику циклоспорина А. Если одновременное применение циклоспорина прекращается, может ожидаться увеличение площади под кривой зависимости концентрации от времени примерно на 30 %. Циклоспорин А влияет на печеночно-кишечную рециркуляцию, что приводит к снижению экспозиции микофеноловой кислоты на 30–50 % у пациентов с трансплантацией почки, получавших лечение микофенолатом мофетилом и циклоспорином А, по сравнению с пациентами, получавшими сиролимус или белатасепт и аналогичные дозы микофенолата мофетилу (см. разделы «Особенности применения»). И наоборот, изменения экспозиции микофеноловой кислоты следует ожидать при переводе пациентов с циклоспорина А на один из иммуносупрессантов, который не влияет на печеночно-кишечную циркуляцию.

Антибиотики, уменьшающие количество бактерий, продуцирующих β-глюкуронидазу, в кишечнике (например, аминогликозиды, цефалоспорины, фторхинолоны и пенициллины), могут влиять на печеночно-кишечную циркуляцию МФКГ (глюкуронида микофеноловой кислоты)/МФК, что может приводить к снижению системной экспозиции МФК. Имеется следующая информация по указанным ниже антибиотикам:

Ципрофлоксацин или амоксициллин с клавулановой кислотой.

В течение нескольких дней сразу после перорального применения ципрофлоксацина или амоксициллина с клавулановой кислотой у пациентов с пересаженной почкой наблюдалось снижение преддозовой (минимальной) концентрации микофеноловой кислоты примерно на 50 %. С продолжением антибиотикотерапии этот эффект имел тенденцию к уменьшению и исчезал после прекращения лечения антибиотиками. Изменения преддозового уровня микофеноловой кислоты не могут точно отражать изменения общей экспозиции микофеноловой кислоты. Поэтому изменение дозы препарата Мікоп обычно не требуется ввиду отсутствия клинических данных о дисфункции трансплантата. Однако необходим тщательный клинический мониторинг во время комбинированного лечения и сразу после окончания антибиотикотерапии.

Норфлоксацин и метронидазол.

У здоровых добровольцев не наблюдалось значимого взаимодействия при одновременном назначении микофенолата мофетилу с одним из указанных антибактериальных препаратов. Однако одновременное применение микофенолата мофетилу в комбинации с норфлоксацином и метронидазолом снижает экспозицию микофеноловой кислоты примерно на 30 % после однократного применения препарата.

Триметоприм/сульфаметоксазол.

Не наблюдалось влияния на биодоступность микофеноловой кислоты.

Лекарственные средства, влияющие на глюкуронизацию (например, изавуконазол, телмисартан).

Одновременное применение лекарственных средств, ингибирующих глюкуронизацию МФК, может повысить экспозицию МФК. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при применении этих лекарственных средств одновременно с препаратом Мікоп.

Изавуконазол.

Увеличение AUC_0–∞ МФК на 35 % наблюдалось при одновременном применении с изавуконазолом.

Телмисартан.

Одновременное применение телмисартана и микофенолата мофетилу приводило к снижению концентрации микофеноловой кислоты примерно на 30 %. Телмисартан изменяет выведение микофеноловой кислоты путём усиления экспрессии рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, гамма (PPARgamma), что, в свою очередь, приводит к усилению экспрессии и активности изоформы 1А1 уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (UGT1A9). При сравнении частоты отторжения трансплантата или профиля побочных реакций у пациентов, получавших микофенолат мофетилу с или без одновременного применения телмисартана, клинических последствий фармакокинетического взаимодействия между указанными лекарственными средствами не наблюдалось.

Ганцикловир.

По результатам исследования с однократным пероральным приёмом рекомендованных доз микофенолата мофетилу и внутривенным введением ганцикловира, с учётом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику микофенолата мофетилу (см. раздел «Способ применения и дозы») и ганцикловира, можно предположить, что одновременное применение этих препаратов (конкурирующих за механизмы канальцевой секреции) приведёт к повышению концентраций фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенных изменений фармакокинетики микофеноловой кислоты не ожидается, поэтому корректировать дозу препарата Мікоп не нужно. Если препарат Мікоп и ганцикловир или его пролекарства, например, валганцикловир, назначаются одновременно пациентам с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендованный для ганцикловира режим дозирования и тщательно наблюдать за пациентами.

Пероральные контрацептивы.

Препарат Мікоп не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику пероральных контрацептивов при одновременном применении (см. раздел «Фармакокинетика»).

Рифампицин.

У пациентов, не принимающих циклоспорин, одновременное применение микофенолата мофетилу и рифампицина сопровождалось снижением экспозиции микофеноловой кислоты от 18 % до 70 % (AUC_{0–12 часов}). Рекомендуется контроль за экспозицией микофеноловой кислоты и коррекция дозы препарата Мікоп для поддержания клинического эффекта при совместном применении.

Севеламер.

Снижение C_max и AUC_{(0–12 ч)} микофеноловой кислоты на 30 % и 25 % соответственно наблюдалось при одновременном применении микофенолата мофетилу с севеламером без каких-либо клинических последствий (т.е. без отторжения трансплантата). Однако с целью сведения к минимуму влияния севеламера на всасывание микофеноловой кислоты рекомендуется принимать препарат Мікоп не менее чем за 1 час до или через 3 часа после приёма севеламера. Нет данных о применении микофенолата мофетилу с другими фосфатсвязывающими веществами, кроме севеламера.

Такролимус.

При одновременном применении такролимуса и микофенолата мофетилу не выявлено значимого влияния на AUC и C_max микофеноловой кислоты, активного метаболита микофенолата мофетилу, у пациентов после трансплантации печени. У пациентов с трансплантатом печени AUC такролимуса после многократного применения микофенолата мофетилу в дозе 1,5 г дважды в сутки увеличивалась примерно на 20 %. Однако у пациентов после трансплантации почки приём микофенолата мофетилу не влиял на концентрацию такролимуса (см. раздел «Особенности применения»).

Живые вакцины.

Живые вакцины не следует вводить пациентам с нарушением иммунного ответа. Образование антител в ответ на другие вакцины может быть снижено (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых.

Потенциальные взаимодействия.

Одновременное применение пробенецида и микофенолата мофетилу у обезьян сопровождалось увеличением AUC фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты в плазме крови в 3 раза. Таким образом, другие лекарственные средства, подвергающиеся канальцевой секреции в почках, могут конкурировать с фенольным глюкуронидом микофеноловой кислоты, что приводит к увеличению концентрации фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты или другого препарата в плазме крови, который также подвергается канальцевой секреции.

Особенности применения.

Новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая комбинированную, содержащую микофенолат мофетила, наблюдается повышенный риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Побочные реакции»). Этот риск, очевидно, связан не с применением какого-либо препарата как такового, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии. Для минимизации риска рака кожи следует ограничить воздействие солнечных и ультрафиолетовых лучей, нося соответствующую закрытую одежду и используя солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора.

Инфекции

У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая микофенолат мофетила, наблюдается повышенный риск возникновения оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), инфекций со смертельным исходом и сепсиса (см. раздел «Побочные реакции»). К таким инфекциям относятся реактивация латентных вирусных инфекций, таких как реактивация гепатита В или реактивация гепатита С, и инфекций, вызванных полиомавирусами (ВК-вирус-ассоциированная нефропатия, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, ассоциированная с вирусом JC). У пациентов-носителей, получавших иммуносупрессивную терапию, сообщали о случаях реактивации гепатита В или гепатита С. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьезным или летальным последствиям, что врач должен учитывать при дифференциальной диагностике пациентов с иммуносупрессией, имеющих нарушение функции почек или неврологические симптомы.

Микофеноловая кислота обладает цитостатическим эффектом на В- и Т-лимфоциты, поэтому возможно усиление тяжести течения COVID-19, и следует рассмотреть соответствующие клинические действия.

Сообщалось о случаях гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших микофенолат мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с терапии микофенолатом мофетилом на альтернативный иммуносупрессант сопровождался нормализацией уровня IgG в сыворотке крови. У пациентов, получающих терапию микофенолатом мофетилом и у которых развиваются рецидивирующие инфекции, следует определить уровень иммуноглобулинов в сыворотке крови. При стойкой клинически значимой гипогаммаглобулинемии следует рассмотреть вопрос о соответствующих клинических мерах с учетом потенциальных цитостатических эффектов микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Опубликованы сообщения о бронхоэктазах у взрослых и детей, получавших микофенолат мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами. В некоторых из этих случаев перевод пациентов с терапии микофенолатом мофетилом на терапию другим иммуносупрессантом приводил к положительной динамике респираторных симптомов. Риск бронхоэктазов может быть связан с гипогаммаглобулинемией или с прямым воздействием на легкие. Также имеются отдельные сообщения об интерстициальном заболевании легких и фиброзе легких, некоторые из которых были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились стойкие легочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется пройти обследование.

Кровь и лимфатическая система

Пациентов, получающих препарат Мікоп, следует контролировать на предмет нейтропении, которая может быть связана непосредственно с терапией препаратом Мікоп, сопутствующим применением других лекарственных средств, вирусными инфекциями или сочетанием этих факторов. При лечении препаратом Мікоп необходимо определять развернутую формулу крови в течение первого месяца — еженедельно, в течение второго и третьего месяцев лечения — дважды в месяц, а далее в течение первого года — ежемесячно. При развитии нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1300 в 1 мкл) необходимо прервать или прекратить лечение препаратом Мікоп.

Сообщалось о случаях истинной эритроцитарной аплазии у пациентов, получавших лечение микофенолатом мофетилом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения истинной эритроцитарной аплазии при применении микофенолата мофетила неизвестен. Истинная эритроцитарная аплазия может быть обратимой при снижении дозы или прекращении лечения микофенолатом мофетилом. Изменения в лечении препаратом Мікоп следует проводить только при соответствующем наблюдении пациентов после трансплантации с целью минимизации риска отторжения трансплантата (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациентов, принимающих препарат Мікоп, необходимо проинформировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровоточивости (гематомах), кровотечениях или других признаках угнетения костного мозга.

Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Мікоп вакцинация может быть менее эффективной и необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачам следует руководствоваться национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Желудочно-кишечный тракт

Поскольку применение микофенолата мофетила ассоциировалось с повышенным риском побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта, включая редкие случаи язвенного поражения желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта, препарат Мікоп следует применять с осторожностью у пациентов с активными серьезными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Микофенолат мофетила является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы. Поэтому следует избегать применения препарата Мікоп пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы, таким как синдром Леша–Найена и Келли–Зигмиллера.

Взаимодействия

Необходимо соблюдать осторожность при переходе пациента с комбинированной терапии, содержащей иммуносупрессанты, влияющие на печеночно-кишечную рециркуляцию микофеноловой кислоты, например, циклоспорин, на другие препараты, не имеющие такого влияния, например, такролимус, сиролимус, белатасепт, или наоборот, поскольку это может привести к изменениям экспозиции микофеноловой кислоты. Лекарственные средства, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию микофеноловой кислоты (например, холестирамин, антибиотики), следует применять с осторожностью в связи с их потенциальной способностью снижать уровень в плазме крови и эффективность препарата Мікоп (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапевтический мониторинг микофеноловой кислоты может быть целесообразным при изменении комбинированной терапии (например, с циклоспорина на такролимус или наоборот) или с целью обеспечения соответствующей иммуносупрессии у пациентов с высоким иммунологическим риском (например, риск отторжения, лечение с применением антибиотиков, добавление или исключение препарата, взаимодействующего с микофенолатом).

Не рекомендуется назначать препарат Мікоп одновременно с азатиоприном, поскольку их одновременное применение не изучалось.

Соотношение риска и пользы при применении микофенолата мофетила в комбинации с такролимусом или сиролимусом не установлено (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые группы пациентов

У пациентов пожилого возраста может наблюдаться повышенный риск возникновения нежелательных явлений, в частности некоторых инфекций (включая инвазивную тканевую цитомегаловирусную инфекцию) и, вероятно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких, по сравнению с пациентами более молодого возраста (см. раздел «Побочные эффекты»).

Тератогенное действие

Микофенолат является сильным тератогеном для человека. Сообщалось о спонтанных абортах (с частотой 45–49 %) и врожденных пороках развития (с частотой 23–27 % по оценкам) после экспозиции микофенолата мофетила в период беременности. Поэтому препарат Мікоп противопоказан в период беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии для предотвращения отторжения трансплантата. Женщин и мужчин репродуктивного возраста следует проинформировать о рисках и необходимости соблюдения рекомендаций, указанных в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания» (например, методы контрацепции, тесты на беременность), до, во время и после терапии препаратом Мікоп. Врачам следует убедиться, что женщины и мужчины, принимающие микофенолат, понимают риск причинения вреда ребенку, необходимость применения эффективной контрацепции и необходимость немедленной консультации с врачом, если есть вероятность наступления беременности.

Контрацепция (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»)

Четкие клинические данные указывают на высокий риск выкидыша и врожденных пороков развития при применении микофенолата мофетила в период беременности, поэтому следует принять все меры, чтобы избежать беременности во время лечения препаратом Мікоп, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции или одновременно два надежных способа контрацепции до начала лечения препаратом Мікоп, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Для минимизации вероятности неэффективности контрацепции и наступления незапланированной беременности предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Дополнительные меры предосторожности

Пациентам не следует сдавать кровь во время терапии и в течение как минимум 6 недель после прекращения приема микофенолата. Мужчинам нельзя быть донорами спермы во время терапии и в течение 90 дней после прекращения приема микофенолата.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с истекшим сроком годности: попадание лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Лекарственное средство не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую «систему сбора отходов» при наличии таковой.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста

Необходимо избегать беременности в период применения микофенолата мофетила. Поэтому женщинам репродуктивного возраста следует применять по крайней мере один надежный способ контрацепции до начала лечения препаратом Мікоп, во время лечения и в течение 6 недель после прекращения лечения, если воздержание от половых контактов не является выбранным способом контрацепции. Предпочтительно одновременное применение двух взаимодополняющих способов контрацепции.

Беременность

Применение препарата Мікоп противопоказано в период беременности, за исключением случаев, когда нет соответствующей альтернативной терапии для предотвращения отторжения трансплантата.

Лечение не следует начинать женщинам репродуктивного возраста без получения отрицательных результатов теста на беременность, чтобы исключить непреднамеренное применение в период беременности.

Женщин и мужчин репродуктивного возраста на начале лечения следует проинформировать о повышенном риске потери плода во время беременности и врожденных пороков развития, а также проконсультировать по вопросам профилактики и планирования беременности.

Перед началом лечения препаратом Мікоп у женщин репродуктивного возраста должны быть проведены два отрицательных теста мочи или сывороточные тесты на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл для исключения непреднамеренного воздействия на эмбрион микофенолата мофетила. Рекомендуются два сывороточных теста или теста мочи на беременность с чувствительностью не менее 25 мМО/мл; второй тест рекомендуется проводить через 8–10 дней после первого теста и непосредственно перед началом применения микофенолата мофетила. При трансплантации от умерших доноров, если отсутствует возможность проведения двух тестов до начала лечения с интервалом 8–10 дней (по причине неопределенности временного промежутка, когда будет доступен орган для трансплантации), тест на беременность следует провести непосредственно перед началом лечения, а следующий — через 8–10 дней.

Тесты на беременность следует повторить, если это необходимо с клинической точки зрения (например, после сообщения о перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность следует обсудить с пациентом. Пациентов следует проинструктировать о необходимости консультации с врачом немедленно после наступления беременности.

Микофенолат является сильным тератогеном для человека и характеризуется повышенным риском спонтанных абортов и врожденных пороков развития при экспозиции в период беременности:

• спонтанные аборты наблюдались у 45–49 % беременных женщин, получавших микофенолат мофетила, по сравнению с сообщаемой частотой 12–33 % у пациентов после трансплантации твердого органа, получавших лечение другими иммуносупрессантами, отличными от микофенолата мофетила;
• по данным научной литературы, врожденные пороки наблюдались у 23–27 % детей, родившихся живыми, чьи матери получали микофенолат мофетила в период беременности (по сравнению с

2–3 % детей, родившихся живыми, в общей популяции, и приблизительно 4–5 % детей, родившихся живыми, чьи матери после трансплантации твердого органа получали лечение другими иммуносупрессантами, отличными от мофетилмикофенолата).

Врожденные пороки развития, включая сообщения о множественных врожденных пороках, наблюдались в постмаркетинговый период у детей пациенток, получавших микофенолат мофетила в комбинации с другими иммуносупрессантами в период беременности. Наиболее часто сообщали о следующих врожденных пороках:

• аномалии уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо), атрезия наружного слухового прохода;
• врожденный порок сердца, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
• врожденный порок лица, например, расщепление губы, расщепление неба, микрогнатия и гипертelorизм орбит;
• аномалии глаза (например, колобома);
• врожденные пороки пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахео-эзофагеальные врожденные пороки (например, атрезия пищевода);
• врожденные пороки нервной системы, такие как незрощение дуг позвонков;
• аномалии почек.

Кроме того, были получены отдельные сообщения о следующих врожденных пороках:

• микрофтальмия;
• врожденная киста сосудистых сплетений;
• агенез прозрачной перегородки;
• агенез обонятельного нерва.

Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность.

Грудное вскармливание

Ограниченные данные показывают, что микофеноловая кислота выделяется в грудное молоко. Из-за возможного риска серьезных побочных реакций на микофеноловую кислоту у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, препарат Мікоп противопоказан в период грудного вскармливания (см. раздел «Противопоказания»).

Мужчины

Ограниченные клинические данные не указывают на повышенный риск врожденных пороков или выкидыша, если отец подвергался воздействию микофенолата мофетила.

МФК является мощным тератогеном. Неизвестно, присутствует ли МФК в сперме. Расчеты на основе данных исследований на животных показывают, что максимальное количество МФК, которое потенциально может быть передано женщине, настолько мало, что эффект маловероятен. В исследованиях на животных продемонстрировано, что микофенолат мофетила является генотоксичным при концентрациях, незначительно превышающих терапевтические экспозиции у человека, поэтому невозможно полностью исключить риск генотоксического воздействия на клетки спермы.

Таким образом, рекомендуются следующие меры предосторожности: сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется применение надежного способа контрацепции во время лечения пациента мужского пола и по крайней мере 90 дней после прекращения применения микофенолата мофетила. Квалифицированный медицинский работник должен проинформировать и обсудить с пациентами мужского пола с репродуктивным потенциалом возможные риски при зачатии ребенка.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Микофенолат мофетила оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Микофенолат мофетила может вызывать сонливость, спутанность сознания, головокружение, тремор или артериальную гипотензию, и поэтому пациентам рекомендуется быть осторожными при управлении транспортными средствами или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Мікоп должен назначать и контролировать специалист по трансплантации с соответствующей квалификацией.

Дозировка

Профилактика отторжения почки

Взрослые

Прием препарата необходимо начинать в течение 72 часов после проведения трансплантации. Пациентам с трансплантатом почки рекомендуется принимать по 1 г два раза в сутки (суточная доза 2 г).

Дети в возрасте от 2 до 18 лет

Рекомендуемая доза мофетила микофенолата составляет 600 мг/м² перорально два раза в сутки (до максимальной суточной дозы 2 г). Мікоп следует назначать только пациентам с площадью поверхности тела не менее 1,25 м². Пациентам с площадью поверхности тела от 1,25 до 1,5 м² Мікоп, капсулы, можно назначать в дозе 750 мг два раза в сутки (суточная доза – 1,5 г). Пациентам с площадью поверхности тела более 1,5 м² Мікоп, капсулы, возможно назначать в дозе 1 г два раза в сутки (суточная доза – 2 г). Поскольку некоторые побочные реакции возникают чаще у детей и подростков, чем у взрослых (см. раздел «Побочные реакции»), может возникнуть необходимость во временном снижении дозы или прекращении лечения препаратом Мікоп. При этом следует учитывать важные клинические факторы, включая тяжесть реакции.

Дети в возрасте до 2 лет

Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности препарата для детей в возрасте до 2 лет. В связи с этим имеющихся данных недостаточно для рекомендаций по дозировке, и поэтому применение препарата Мікоп детям в возрасте до 2 лет не рекомендуется.

Профилактика отторжения сердца

Взрослые

Прием препарата перорально необходимо начинать в течение 5 дней после проведения трансплантации. Больным с трансплантатом сердца рекомендуется принимать по 1,5 г два раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности микофенолата мофетила для детей после трансплантации сердца.

Профилактика отторжения печени

Взрослые

Препарат Мікоп перорально следует назначать как можно скорее в зависимости от возможности пациента переносить препарат. Рекомендуемый режим дозирования – по 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза – 3 г).

Дети

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности микофенолата мофетила для детей после трансплантации печени.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) после трансплантации почки рекомендуемая доза составляет 1 г 2 раза в сутки, а после трансплантации сердца и печени – 1,5 г 2 раза в сутки.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с тяжелой хронической почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²), находящимся за пределами непосредственного посттрансплантационного периода, следует избегать доз, превышающих 1 г 2 раза в сутки. За такими пациентами необходимо тщательно наблюдать. Коррекция дозы пациентам с задержкой функции почечного трансплантата после операции не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Отсутствуют данные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию сердца или печени.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам после трансплантации почки, имеющим тяжелое поражение паренхимы печени, коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные у пациентов с тяжелым поражением паренхимы печени, перенесших трансплантацию сердца.

Лечение в период эпизодов отторжения

Микофеноловая кислота (МФК) является активным метаболитом мофетила микофенолата. Отторжение трансплантата почки не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В таких случаях прекращение лечения препаратом Мікоп или снижение его дозы не требуется. Отсутствуют обоснования необходимости коррекции дозы при отторжении трансплантата сердца. Отсутствуют данные о фармакокинетике микофеноловой кислоты во время отторжения трансплантата печени.

Дети

Отсутствуют данные о лечении первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Способ применения

Пероральное применение

Профилактические меры, которые следует соблюдать до приема данного лекарственного средства

Поскольку микофенолат мофетил продемонстрировал тератогенное действие у крыс и кроликов, капсулы препарата Мікоп не следует вскрывать или разламывать с целью избежания вдыхания порошка, содержащегося в капсулах препарата, и его прямого попадания на кожу или слизистые оболочки. Если это произошло, необходимо тщательно промыть загрязненный участок кожи водой с мылом, а глаза – только проточной водой.

Дети.

Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения микофенолата мофетила для детей после трансплантации печени и после трансплантации сердца. Имеются ограниченные данные о безопасности и эффективности микофенолата мофетила у детей в возрасте до 2 лет после трансплантации почки.

Отсутствуют данные о лечении первого эпизода или рефрактерного отторжения после трансплантации у детей.

Передозировка.

Данные о передозировке микофенолата мофетила были получены в ходе клинических исследований и после регистрации применения. Во многих из них о побочных реакциях не сообщалось. Побочные реакции, возникшие при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата.

Ожидается, что передозировка микофенолата мофетила может привести к чрезмерному подавлению иммунной системы и повышенной чувствительности к инфекциям, а также подавлению костного мозга (см. раздел «Особенности применения»). При развитии нейтропении применение препарата Мікоп следует прекратить или снизить дозу препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует ожидать, что гемодиализ позволит клинически значимо вывести микофеноловую кислоту или глюкуронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты из организма. Препараты, связывающие желчные кислоты, например холестирамин, могут выводить микофеноловую кислоту из организма, уменьшая ее кишечно-печеночную рециркуляцию (см. раздел «Фармакокинетика»).

Побочные реакции.

Основными побочными реакциями, связанными с применением микофенолата мофетила в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; также имеются данные о повышенной частоте некоторых типов инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта, перечислены в таблице 1 по системам органов по классификации MedDRA (SOC) и их частоте. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000) и очень редко (<1/10000). Из-за значительных различий в частоте определённых побочных реакций при различных показаниях к трансплантации частота указана отдельно для пациентов, перенесших трансплантацию почки, печени и сердца.

Сводка побочных реакций на лекарственные средства,
возникающих у пациентов, получавших Микофенолата мофетил, капсулы,
о которых сообщалось в ходе клинических исследований и постмаркетингового опыта

Таблица 1.

Побочная реакция (MedDRA)/Система органов	Трансплантация почек n = 991	Трансплантация печени n = 277	Трансплантация сердца n = 289
	Частота	Частота	Частота
Инфекции и инвазии
Бактериальные инфекции	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Грибковые инфекции	Часто	Очень часто	Очень часто
Протозойные инфекции	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Вирусные инфекции	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределённые (включая кисты и полипы)
Доброкачественное новообразование кожи	Часто	Часто	Часто
Лимфома	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Лимфопролиферативное расстройство	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Новообразования	Часто	Часто	Часто
Рак кожи	Часто	Нечасто	Часто
Со стороны крови и лимфатической системы
Анемия	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Истинная эритроцитарная аплазия	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Недостаточность костного мозга	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Экхимоз	Часто	Часто	Очень часто
Лейкоцитоз	Часто	Очень часто	Очень часто
Лейкопения	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Панцитопения	Часто	Часто	Нечасто
Псевдолимфома	Нечасто	Нечасто	Часто
Тромбоцитопения	Часто	Очень часто	Очень часто
Со стороны обмена веществ и питания
Ацидоз	Часто	Часто	Очень часто
Гиперхолестеринемия	Очень часто	Часто	Очень часто
Гипергликемия	Часто	Очень часто	Очень часто
Гиперкалиемия	Часто	Очень часто	Очень часто
Гиперлипидемия	Часто	Часто	Очень часто
Гипокальциемия	Часто	Очень часто	Часто
Гипокалиемия	Часто	Очень часто	Очень часто
Гипомагниемия	Часто	Очень часто	Очень часто
Гипофосфатемия	Очень часто	Очень часто	Часто
Гиперурикемия	Часто	Часто	Очень часто
Подагра	Часто	Часто	Очень часто
Снижение массы тела	Часто	Часто	Часто
Психические расстройства
Спутанность сознания	Часто	Очень часто	Очень часто
Депрессия	Часто	Очень часто	Очень часто
Бессонница	Часто	Очень часто	Очень часто
Возбуждение	Нечасто	Часто	Очень часто
Тревожность	Часто	Очень часто	Очень часто
Аномальное мышление	Нечасто	Часто	Часто
Со стороны нервной системы
Головокружение	Часто	Очень часто	Очень часто
Головная боль	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Гипертония	Часто	Часто	Очень часто
Парестезии	Часто	Очень часто	Очень часто
Сонливость	Часто	Часто	Очень часто
Тремор	Часто	Очень часто	Очень часто
Конвульсии	Часто	Часто	Часто
Дисгевзия	Нечасто	Нечасто	Часто
Сердечные расстройства
Тахикардия	Часто	Очень часто	Очень часто
Сосудистые расстройства
Гипертензия	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Гипотензия	Часто	Очень часто	Очень часто
Кистозная лимфангиома	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Венозный тромбоз	Часто	Часто	Часто
Вазодилатация	Часто	Часто	Очень часто
Респираторные, торакальные и средостенные расстройства
Бронхоэктазы	Нечасто	Нечасто	Нечасто
Кашель	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Одышка	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Интерстициальное заболевание легких	Нечасто	Очень редко	Очень редко
Плевральный выпот	Часто	Очень часто	Очень часто
Легочный фиброз	Очень редко	Нечасто	Нечасто
Желудочно-кишечные расстройства
Вздутие живота	Часто	Очень часто	Часто
Боль в животе	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Колит	Часто	Часто	Часто
Запор	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Снижение аппетита	Часто	Очень часто	Очень часто
Диарея	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Диспепсия	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Эзофагит	Часто	Часто	Часто
Отрыжка	Нечасто	Нечасто	Часто
Метеоризм	Часто	Очень часто	Очень часто
Гастрит	Часто	Часто	Часто
Желудочно-кишечные кровотечения	Часто	Часто	Часто
Язва желудочно-кишечного тракта	Часто	Часто	Часто
Гиперплазия десен	Часто	Часто	Часто
Кишечная непроходимость	Часто	Часто	Часто
Язва полости рта	Часто	Часто	Часто
Тошнота	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Панкреатит	Нечасто	Часто	Нечасто
Стоматит	Часто	Часто	Часто
Рвота	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Со стороны иммунной системы
Повышенная чувствительность	Нечасто	Часто	Часто
Гипогаммаглобулинемия	Нечасто	Очень редко	Очень редко
Печеночно-желчные нарушения
Повышение щелочной фосфатазы крови	Часто	Часто	Часто
Повышение лактатдегидрогеназы крови	Часто	Нечасто	Очень часто
Повышение печеночных ферментов	Часто	Очень часто	Очень часто
Гепатит	Часто	Очень часто	Нечасто
Гипербилирубинемия	Часто	Очень часто	Очень часто
Желтуха	Нечасто	Часто	Часто
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Акне	Часто	Часто	Очень часто
Алопеция	Часто	Часто	Часто
Высыпания	Часто	Очень часто	Очень часто
Гипертрофия кожи	Часто	Часто	Очень часто
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Артралгия	Часто	Часто	Очень часто
Мышечная слабость	Часто	Часто	Очень часто
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Повышение уровня креатинина в крови	Часто	Очень часто	Очень часто
Повышение уровня мочевины в крови	Нечасто	Очень часто	Очень часто
Гематурия	Очень часто	Часто	Часто
Нарушение функции почек	Часто	Очень часто	Очень часто
Общие расстройства
Астения	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Простуда	Часто	Очень часто	Очень часто
Отеки	Очень часто	Очень часто	Очень часто
Грыжа	Часто	Очень часто	Очень часто
Недомогание	Часто	Часто	Часто
Боль	Часто	Очень часто	Очень часто
Озноб	Очень часто	Очень часто	Очень часто

Примечание: 991 (2 г/3 г препарат ежедневно), 289 (3 г препарат ежедневно) и 277 (2 г IV/3 г перорально препарат ежедневно) пациентов лечили в исследованиях фазы III для профилактики отторжения при трансплантации почки, сердца и печени соответственно.

Описание выбранных побочных реакций

Злокачественные новообразования

У пациентов, получающих иммуносупрессивные схемы, включающие комбинации лекарственных препаратов, включая микофенолат мофетил, капсулы, повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. раздел «Особенности применения»). Трехлетние данные о безопасности у пациентов с трансплантацией почки и сердца не выявили каких-либо неожиданных изменений в заболеваемости злокачественными новообразованиями по сравнению с данными за 1-й год. За пациентами с трансплантацией печени наблюдали не менее 1 года, но менее 3 лет.

Инфекции

Все пациенты, получающие иммунодепрессанты, имеют повышенный риск бактериальных, вирусных и грибковых инфекций (некоторые из которых могут привести к летальному исходу), включая вызванные условно-патогенными агентами и скрытой вирусной реактивацией. Риск увеличивается при общей иммуносупрессивной нагрузке (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее серьезными инфекциями были сепсис, перитонит, менингит, эндокардит, туберкулез и атипичная микобактериальная инфекция. Наиболее распространенными условно-патогенными инфекциями у пациентов, получавших микофенолат мофетил, капсулы, (2 г или 3 г ежедневно) с другими иммунодепрессантами в контролируемых клинических испытаниях у пациентов с трансплантацией почки, сердца и печени, которые проводились не менее 1 года, были кандидоз слизистых, ЦМВ виремия/синдром и простой герпес. Доля пациентов с ЦМВ виремией/синдромом составила 13,5 %. Сообщалось о случаях нефропатии, ассоциированной с вирусом БК, а также о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с вирусом СК у пациентов, получавших иммунодепрессанты, включая микофенолат мофетил, капсулы.

Расстройства крови и лимфатической системы

Цитопении, включая лейкопению, анемию, тромбоцитопению и панцитопению, являются известными рисками, связанными с микофенолатом мофетилом, и могут привести или способствовать появлению инфекций и кровотечений (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об агранулоцитозе и нейтропении; поэтому рекомендуется регулярный мониторинг пациентов, принимающих микофенолат мофетил, капсулы (см. раздел «Особенности применения»). Сообщалось об апластической анемии и недостаточности костного мозга у пациентов, получавших микофенолат мофетил, капсулы, некоторые из которых были летальными.

Сообщалось о случаях чистой апластической анемии (PRCA) у пациентов, получавших микофенолат мофетил, капсулы (см. раздел «Особенности применения»).

Единичные случаи аномальной нейтрофильной морфологии, включая приобретенную аномалию Пелгера-Хюэта, наблюдались у пациентов, получавших микофенолат мофетил, капсулы. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о «левом сдвиге» зрелости нейтрофилов при гематологических исследованиях, что может ошибочно трактоваться как признак инфекции у пациентов с иммунодепрессией, таких как те, кто получает микофенолат мофетил, капсулы.

Желудочно-кишечные расстройства

Наиболее серьезными желудочно-кишечными расстройствами были язвы и кровотечения, которые являются известными рисками, связанными с микофенолатом мофетилом. Язвы рта, пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки и кишечника часто осложняются кровотечением. Также во время ключевых клинических испытаний сообщалось о гематемезе, мелене и геморрагических формах гастрита и колита. Однако наиболее частыми расстройствами желудочно-кишечного тракта были диарея, тошнота и рвота. Эндоскопическое исследование пациентов с диареей, связанной с микофенолатом мофетилом, капсулы, выявило единичные случаи атрофии кишечных ворсинок (см. раздел «Особенности применения»).

Повышенная чувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая ангионевротический отек и анафилактическую реакцию.

Беременность, послеродовой период и перинатальные состояния

Сообщалось о случаях самопроизвольного прерывания беременности у пациентов, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила, главным образом в I триместре, см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Врожденные нарушения

Врожденные пороки наблюдались после выхода на рынок у детей пациентов, подвергшихся воздействию микофенолата мофетила в сочетании с другими иммунодепрессантами, см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Расстройства дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Были единичные сообщения об интерстициальной болезни легких и легочном фиброзе у пациентов, получавших микофенолат мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами, некоторые из которых были летальными. Также сообщалось о бронхоэктатической болезни у детей и взрослых.

Расстройства иммунной системы

Сообщалось о гипогаммаглобулинемии у пациентов, получавших микофенолат мофетил в сочетании с другими иммунодепрессантами.

Общие нарушения

О таких явлениях, как отеки, включая периферический отек лица и мошонки, сообщалось очень часто во время основных исследований. Также очень часто сообщалось о болях в опорно-двигательном аппарате, таких как миалгия, боли в шее и спине.

Специальные группы населения

Дети

Тип и частота побочных реакций в клиническом исследовании, в котором участвовали 92 ребенка в возрасте от 2 до 18 лет, которым назначали 600 мг/м² микофенолата мофетила перорально дважды в сутки, как правило, были схожи с теми, что наблюдались у взрослых пациентов, получавших по 1 г микофенолата мофетила дважды в сутки. Однако такие побочные явления, связанные с лечением, были более частыми у педиатрической популяции, особенно у детей в возрасте до 6 лет, по сравнению со взрослыми: диарея, сепсис, лейкопения, анемия и инфекция.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет), как правило, повышен риск возникновения побочных реакций вследствие иммуносупрессии. Пациенты пожилого возраста, получающие микофенолат мофетил в рамках комбинированного иммуносупрессивного режима, могут иметь повышенный риск возникновения определенных инфекций (включая инвазивное заболевание цитомегаловирусной ткани) и, возможно, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких по сравнению с более молодыми лицами.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 10 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-A, ТСИИС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.