Mycop

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO MICOPE (MYCOPE)

Composición:

Principio activo: micofenolato mofetilo;

1 cápsula contiene 250 mg de micofenolato mofetilo;

Excipientes: almidón pregelatinizado, carboximetilcelulosa sódica, povidona, estearato de magnesio;

Cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín (E 132), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño "1", con cuerpo de color marrón y tapa de color azul, con la inscripción "H" en la tapa y "M1" en el cuerpo, rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores selectivos. Ácido micofenólico. Código ATC L04A A06.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El micofenolato de mofetilo es un éter 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (AMF).
El éter 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico es un potente inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de la inosina monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que suprime la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina sin incorporación al ADN. El éter 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico ejerce un efecto citostático más pronunciado sobre los linfocitos que sobre otras células, ya que la proliferación de los linfocitos T y B depende en gran medida de la síntesis de novo de purinas, mientras que las células de otros tipos pueden utilizar vías alternativas del metabolismo.

Farmacocinética.

Absorción

Tras la administración oral, el micofenolato de mofetilo se absorbe rápidamente y por completo, y experimenta un metabolismo presistémico completo, transformándose en su metabolito activo, el ácido micofenólico (AMF). La actividad inmunosupresora del fármaco, basada en la supresión del rechazo agudo del injerto renal, se correlaciona con la concentración del ácido micofenólico. La biodisponibilidad media del micofenolato de mofetilo por vía oral, según el valor del AUC_AMF (área bajo la curva de concentración-tiempo), es del 94 % en comparación con la administración intravenosa. La ingesta de alimentos no afecta al grado de absorción del micofenolato de mofetilo (AUC_AMF) cuando se administra a una dosis de 1,5 g dos veces al día en pacientes trasplantados renales. Sin embargo, la concentración máxima del ácido micofenólico se reduce en un 40 % cuando el fármaco se toma con alimentos. Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de micofenolato de mofetilo no son detectables.

Distribución

Debido a la recirculación enterohepática del fármaco, generalmente se observa aproximadamente entre 6 y 12 horas después de la administración un aumento secundario de la concentración plasmática del ácido micofenólico. Cuando se administra simultáneamente con colestiramina (4 g tres veces al día), el AUC_AMF se reduce aproximadamente en un 40 %, lo que indica un grado significativo de recirculación enterohepática.

El ácido micofenólico se une en un 97 % a la albúmina plasmática en concentraciones clínicamente relevantes.

Metabolismo

El ácido micofenólico se metaboliza principalmente por la glucuroniltransferasa (isoforma UGT1A9), formando el glucurónido fenólico inactivo del ácido micofenólico. In vivo, el glucurónido fenólico del ácido micofenólico se convierte nuevamente en ácido micofenólico libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma un acilglucurónido (AcMPAG) en menor cantidad, que es farmacológicamente activo y posiblemente responsable de algunos efectos adversos del micofenolato de mofetilo (diarrea, leucopenia).

Eliminación

Se excreta una cantidad insignificante del fármaco (< 1 % de la dosis) en la orina como ácido micofenólico. Tras la administración oral de micofenolato de mofetilo marcado con radioisótopos, el 93 % de la dosis administrada se excreta por la orina y el 6 % por las heces. Una parte considerable (aproximadamente el 87 %) de la dosis administrada se elimina por la orina como glucurónido fenólico del ácido micofenólico.

El ácido micofenólico y su glucurónido fenólico, en concentraciones clínicamente detectables, no se eliminan mediante hemodiálisis. Sin embargo, a concentraciones más altas del glucurónido fenólico del ácido micofenólico (> 100 mcg/ml), puede eliminarse una pequeña cantidad.

Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina, que interfieren con la recirculación enterohepática del fármaco, reducen el AUC_AMF (véase la sección «Sobredosificación»).

La farmacocinética del ácido micofenólico (todos los procesos excepto la absorción) depende de varios transportadores. El polipéptido transportador de aniones orgánicos y la proteína asociada a la resistencia múltiple a fármacos participan en la farmacocinética (todos los procesos excepto la absorción) del ácido micofenólico; las isoformas del polipéptido transportador de aniones orgánicos, la proteína asociada a la resistencia múltiple a fármacos y la proteína de resistencia al cáncer de mama son transportadores implicados en la excreción biliar de los glucurónidos. La proteína 1 de resistencia múltiple a fármacos también puede transportar el ácido micofenólico, aunque su contribución parece limitarse al proceso de absorción. En los riñones, el ácido micofenólico y sus metabolitos interactúan intensamente con los transportadores de aniones orgánicos renales.

En el período temprano posoperatorio (hasta 40 días después del trasplante renal, cardíaco o hepático), los valores medios del AUC_AMF fueron aproximadamente un 30 % más bajos, y las concentraciones máximas aproximadamente un 40 % más bajas, que en el período posoperatorio tardío (3-6 meses después del trasplante).

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes con insuficiencia renal

En un estudio de dosis única, el AUC_AMF medio en plasma fue un 28-75 % mayor en pacientes con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m²) que en voluntarios sanos y pacientes con lesión renal menos grave. No obstante, tras la administración de una dosis única, el AUC medio del glucurónido fenólico del ácido micofenólico fue 3 a 6 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave que en pacientes con insuficiencia renal leve y voluntarios sanos, lo que concuerda con los datos conocidos sobre la excreción renal del glucurónido fenólico del ácido micofenólico. No se han realizado estudios de administración repetida de micofenolato de mofetilo en pacientes con insuficiencia renal grave. No existen datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal crónica grave tras el trasplante cardíaco o hepático.

Retraso en la función del injerto renal

En pacientes con retraso en la función del injerto renal tras el trasplante, el valor medio del AUC_0-12 del ácido micofenólico fue comparable al de los pacientes en los que el injerto comenzó a funcionar inmediatamente tras el trasplante. El valor medio del AUC_0-12 del glucurónido fenólico del ácido micofenólico en plasma fue 2 a 3 veces mayor que en los pacientes con función inmediata del injerto. Puede producirse un aumento transitorio de la fracción libre y de la concentración plasmática del ácido micofenólico en pacientes con retraso en la función del injerto renal. No se requiere ajuste de la dosis de micofenolato de mofetilo en estos casos.

Pacientes con insuficiencia hepática

En voluntarios con cirrosis hepática alcohólica se ha demostrado que el daño parenquimatoso hepático afecta relativamente poco al proceso de glucuronidación del ácido micofenólico. El efecto de la patología hepática sobre este proceso depende de la enfermedad específica. Sin embargo, en caso de enfermedad hepática con predominio de afectación de las vías biliares (por ejemplo, cirrosis biliar primaria), el efecto podría ser diferente.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos se han estudiado en niños trasplantados renales (de 2 a 18 años de edad) que recibieron micofenolato de mofetilo a una dosis de 600 mg/m² por vía oral dos veces al día. Con esta dosis, el AUC_AMF fue similar a la observada en adultos trasplantados renales que recibieron micofenolato de mofetilo a una dosis de 1 g dos veces al día en los períodos posoperatorios temprano y tardío. El valor del AUC_AMF fue comparable entre diferentes grupos de edad en los períodos posoperatorios temprano y tardío.

Pacientes de edad avanzada

No se han observado cambios en la farmacocinética del micofenolato de mofetilo ni de sus metabolitos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con pacientes más jóvenes tras el trasplante.

Pacientes que toman anticonceptivos orales

El micofenolato de mofetilo no afecta a la farmacocinética de los anticonceptivos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En un estudio con mujeres trasplantadas que no recibían otros inmunosupresores, la administración concomitante de micofenolato de mofetilo (1 g dos veces al día) con anticonceptivos orales combinados que contienen etinilestradiol (0,02-0,04 mg) y levonorgestrel (0,05-0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05-0,1 mg) no mostró un efecto clínicamente relevante sobre la supresión de la ovulación inducida por los anticonceptivos orales. Los niveles de progesterona, hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo no mostraron cambios significativos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención del rechazo agudo del órgano en pacientes tras un trasplante alogénico de riñón, corazón o hígado, como parte de un tratamiento combinado con ciclosporina y corticosteroides.

Contraindicaciones.

No debe administrarse el medicamento Mícop a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a cualquiera de los demás componentes del medicamento. Se han observado casos de reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento con micofenolato mofetilo (ver sección «Reacciones adversas»).

No debe administrarse el medicamento Mícop a mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe iniciarse el tratamiento con el medicamento Mícop en mujeres en edad fértil sin haber obtenido previamente un resultado negativo en una prueba de embarazo, con el fin de excluir una administración inadvertida durante el embarazo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe administrarse el medicamento Mícop durante el embarazo, salvo cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del trasplante (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

No debe administrarse el medicamento Mícop a mujeres que estén lactando (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Precauciones especiales.

Dado que el micofenolato mofetilo ha mostrado efectos teratogénicos en estudios experimentales en animales, no deben abrirse ni partirse las cápsulas del medicamento Mícop. Debe evitarse inhalar el polvo contenido en las cápsulas de Mícop o su contacto directo con la piel o las membranas mucosas. Si esto ocurriera, debe lavarse cuidadosamente la zona afectada con agua y jabón, y los ojos únicamente con agua.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Aciclovir.

Cuando se administra micofenolato mofetilo junto con aciclovir, se han observado concentraciones plasmáticas más elevadas de aciclovir que cuando se administra aciclovir por separado. Los cambios en la farmacocinética del glucurónido fenólico del ácido micofenólico (aumento del 8 % para el glucurónido fenólico del ácido micofenólico) fueron mínimos y no se consideraron clínicamente relevantes. Dado que la concentración plasmática del glucurónido fenólico del ácido micofenólico, al igual que la del aciclovir, aumenta en caso de insuficiencia renal, existe la posibilidad de que el micofenolato mofetilo y el aciclovir o sus profármacos, como el valaciclovir, compitan por la secreción tubular, aumentando así aún más las concentraciones de ambos medicamentos.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones.

Cuando se administra micofenolato mofetilo junto con antiácidos (hidróxidos de aluminio y magnesio) e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, se ha observado una reducción en la exposición al ácido micofenólico. No se observó una diferencia significativa en la frecuencia de rechazo del trasplante entre pacientes que recibieron micofenolato mofetilo con inhibidores de la bomba de protones y aquellos que recibieron micofenolato mofetilo sin estos inhibidores. Este resultado permite extrapolar estos datos a todos los antiácidos, ya que la reducción de la exposición tras la administración conjunta de micofenolato mofetilo con hidróxidos de magnesio y aluminio fue considerablemente menor que con inhibidores de la bomba de protones.

Medicamentos que afectan la circulación enterohepática (por ejemplo, colestiramina, ciclosporina A, antibióticos).

Debe tenerse precaución al administrar micofenolato mofetilo junto con medicamentos que afecten la circulación enterohepática, ya que podrían reducir la eficacia del medicamento Mícop.

Colestiramina.

Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de micofenolato mofetilo a voluntarios sanos que previamente habían recibido 4 g de colestiramina tres veces al día durante 4 días, se observó una reducción del 40 % en el AUC del ácido micofenólico (ver secciones «Precauciones de uso», «Farmacocinética»). Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente micofenolato mofetilo y colestiramina debido a la posibilidad de reducción de la eficacia del medicamento Mícop.

Ciclosporina A.

El micofenolato mofetilo no afecta la farmacocinética de la ciclosporina A. Si se interrumpe el tratamiento combinado con ciclosporina, podría esperarse un aumento del área bajo la curva de concentración-tiempo en aproximadamente un 30 %. La ciclosporina A afecta la recirculación enterohepática, lo que provoca una reducción de la exposición al ácido micofenólico entre un 30 % y un 50 % en pacientes trasplantados de riñón que reciben micofenolato mofetilo y ciclosporina A, en comparación con pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis similares de micofenolato mofetilo (ver secciones «Precauciones de uso»). Por el contrario, deben esperarse cambios en la exposición al ácido micofenólico cuando los pacientes sean cambiados de ciclosporina A a un inmunosupresor que no afecte la circulación enterohepática.

Los antibióticos que reducen la cantidad de bacterias productoras de β-glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, aminoglucósidos, cefalosporinas, fluorquinolonas y penicilinas) pueden afectar la recirculación enterohepática del glucurónido del ácido micofenólico (MFCG)/MFC, lo que podría provocar una reducción en la exposición sistémica al ácido micofenólico. Información disponible sobre los siguientes antibióticos:

Ciprofloxacino o amoxicilina con ácido clavulánico.

Durante varios días tras la administración oral de ciprofloxacino o amoxicilina con ácido clavulánico en pacientes con trasplante renal, se observó una reducción aproximada del 50 % en la concentración mínima (Cmin) del ácido micofenólico. Con la continuación del tratamiento antibiótico, este efecto tendió a disminuir y desapareció tras finalizar la terapia antibiótica. Los cambios en el nivel Cmin del ácido micofenólico no pueden reflejar con precisión los cambios en la exposición total al ácido micofenólico. Por tanto, generalmente no es necesario ajustar la dosis del medicamento Mícop debido a la ausencia de datos clínicos sobre disfunción del trasplante. Sin embargo, se requiere un monitoreo clínico cuidadoso durante el tratamiento combinado y justo después de finalizar la terapia antibiótica.

Norfloxacino y metronidazol.

En voluntarios sanos no se observó una interacción clínicamente significativa al administrar micofenolato mofetilo junto con cualquiera de estos antibacterianos. Sin embargo, la administración conjunta de micofenolato mofetilo con norfloxacino y metronidazol reduce la exposición al ácido micofenólico en aproximadamente un 30 % tras una dosis única.

Trimetoprim/sulfametoxazol.

No se observó efecto sobre la biodisponibilidad del ácido micofenólico.

Medicamentos que afectan la glucuronidación (por ejemplo, isavuconazol, telmisartán).

La administración conjunta de medicamentos que inhiben la glucuronidación del ácido micofenólico (MFC) podría aumentar la exposición al MFC. Por tanto, se recomienda precaución al administrar estos medicamentos junto con el medicamento Mícop.

Isavuconazol.

Se observó un aumento del 35 % en el AUC_0-∞ del ácido micofenólico durante la administración conjunta con isavuconazol.

Telmisartán.

La administración conjunta de telmisartán y micofenolato mofetilo provocó una reducción de aproximadamente el 30 % en la concentración del ácido micofenólico. El telmisartán modifica la eliminación del ácido micofenólico mediante el aumento de la expresión del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARgamma), lo que a su vez incrementa la expresión y actividad de la isoenzima 1A1 de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT1A9). Al comparar la frecuencia de rechazo del trasplante o el perfil de reacciones adversas en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo con o sin telmisartán, no se observaron consecuencias clínicas de la interacción farmacocinética entre estos medicamentos.

Ganciclovir.

Según los resultados de un estudio con dosis únicas orales recomendadas de micofenolato mofetilo y administración intravenosa de ganciclovir, y considerando el conocido efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética del micofenolato mofetilo (ver sección «Posología y forma de administración») y del ganciclovir, puede suponerse que la administración conjunta de estos medicamentos (que compiten por los mecanismos de secreción tubular) provocará un aumento en las concentraciones del glucurónido fenólico del ácido micofenólico y del ganciclovir. No se espera un cambio significativo en la farmacocinética del ácido micofenólico, por lo que no es necesario ajustar la dosis del medicamento Mícop. Si se administra conjuntamente Mícop y ganciclovir o sus profármacos, como el valganciclovir, en pacientes con insuficiencia renal, debe seguirse el régimen de dosificación recomendado para ganciclovir y observar cuidadosamente al paciente.

Anticonceptivos orales.

El medicamento Mícop no afecta la farmacocinética ni la farmacodinámica de los anticonceptivos orales cuando se administran conjuntamente (ver sección «Farmacocinética»).

Rifampicina.

En pacientes que no reciben ciclosporina, la administración conjunta de micofenolato mofetilo y rifampicina se asoció con una reducción en la exposición al ácido micofenólico entre un 18 % y un 70 % (AUC_{0-12 horas}). Se recomienda el control de la exposición al ácido micofenólico y el ajuste de la dosis del medicamento Mícop para mantener el efecto clínico durante la administración conjunta.

Sevelamer.

Se observó una reducción del 30 % en C_máx y del 25 % en AUC_{(0-12 h)} del ácido micofenólico al administrar conjuntamente micofenolato mofetilo y sevelamer, sin consecuencias clínicas (es decir, sin rechazo del trasplante). Sin embargo, para minimizar el impacto del sevelamer sobre la absorción del ácido micofenólico, se recomienda tomar el medicamento Mícop al menos 1 hora antes o 3 horas después de la administración de sevelamer. No existen datos sobre el uso de micofenolato mofetilo con otros agentes secuestradores de fosfatos distintos del sevelamer.

Tacrolimus.

En pacientes trasplantados de hígado, no se observó un efecto significativo sobre el AUC y C_máx del ácido micofenólico, metabolito activo del micofenolato mofetilo, tras la administración conjunta de tacrolimus y micofenolato mofetilo. En pacientes con trasplante hepático, el AUC del tacrolimus aumentó aproximadamente un 20 % tras la administración repetida de micofenolato mofetilo a una dosis de 1,5 g dos veces al día. Sin embargo, en pacientes trasplantados de riñón, la administración de micofenolato mofetilo no afectó la concentración de tacrolimus (ver sección «Precauciones de uso»).

Vacunas vivas.

No deben administrarse vacunas vivas a pacientes con respuesta inmunitaria deprimida. La formación de anticuerpos en respuesta a otras vacunas puede estar reducida (ver sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Interacciones potenciales.

La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en monos se asoció con un aumento del AUC del glucurónido fenólico del ácido micofenólico en plasma en tres veces. Por tanto, otros medicamentos que se excretan por secreción tubular renal podrían competir con el glucurónido fenólico del ácido micofenólico, lo que provocaría un aumento en la concentración plasmática del glucurónido fenólico del ácido micofenólico o de otro medicamento que también se excrete por secreción tubular.

Características de uso.

Nuevas neoplasias

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluida la combinada, como el micofenolato mofetilo, se ha observado un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel (ver sección «Reacciones adversas»). Este riesgo parece estar relacionado no con el uso de un fármaco en particular, sino con la intensidad y duración de la inmunosupresión. Para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la radiación ultravioleta mediante el uso de ropa protectora adecuada y la aplicación de cremas solares con un alto factor de protección.

Infecciones

En pacientes que reciben terapia inmunosupresora, incluido el micofenolato mofetilo, se ha observado un mayor riesgo de infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, virales y protozoarias), infecciones con resultado letal y sepsis (ver sección «Reacciones adversas»). Entre estas infecciones se incluye la reactivación de infecciones virales latentes, como la reactivación de la hepatitis B o la hepatitis C, y las infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC). Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B o hepatitis C en portadores que recibieron terapia inmunosupresora. Estas infecciones suelen estar asociadas con una alta carga inmunosupresora general y pueden provocar consecuencias graves o letales, lo cual debe tenerse en cuenta por el médico al realizar el diagnóstico diferencial en pacientes inmunosuprimidos con disfunción renal o síntomas neurológicos.

El ácido micofenólico tiene un efecto citostático sobre los linfocitos B y T, por lo que puede agravarse la gravedad de la COVID-19, y se deben considerar las medidas clínicas adecuadas.

Se han notificado casos de hipogammaglobulinemia asociada con infecciones recurrentes en pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución del tratamiento con micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor alternativo se asoció con la normalización de los niveles séricos de IgG. En pacientes que reciben tratamiento con micofenolato mofetilo y que desarrollan infecciones recurrentes, se debe determinar el nivel de inmunoglobulinas en suero. En caso de hipogammaglobulinemia clínicamente significativa y persistente, se debe considerar la adopción de medidas clínicas adecuadas, teniendo en cuenta los posibles efectos citostáticos del ácido micofenólico sobre los linfocitos T y B.

Se han publicado informes sobre bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, el cambio del tratamiento con micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor se asoció con una mejoría de los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con la hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre los pulmones. También existen informes aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de ellos letales (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda realizar estudios de evaluación a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, como tos y disnea.

Sangre y sistema linfático

A los pacientes que reciben el medicamento Mycop se les debe realizar un seguimiento por posible neutropenia, que puede estar relacionada directamente con el tratamiento con Mycop, con el uso concomitante de otros medicamentos, con infecciones virales o con una combinación de estos factores. Durante el tratamiento con Mycop, se debe realizar un hemograma completo semanalmente durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer mes, y mensualmente durante el primer año. Si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1300 por mm³), se debe interrumpir o suspender el tratamiento con Mycop.

Se han notificado casos de aplasia eritroide verdadera en pacientes que recibieron tratamiento con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. El mecanismo de aparición de la aplasia eritroide verdadera con el uso de micofenolato mofetilo no se conoce. La aplasia eritroide verdadera puede ser reversible con la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los cambios en el tratamiento con Mycop deben realizarse únicamente bajo observación adecuada del paciente tras el trasplante, con el fin de minimizar el riesgo de rechazo del injerto (ver sección «Reacciones adversas»).

Se debe informar a los pacientes que toman Mycop sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier signo de infección, hemorragia (hematomas), sangrado u otros signos de supresión de la médula ósea.

Se debe informar a los pacientes de que durante el tratamiento con Mycop la vacunación puede ser menos eficaz y que deben evitarse las vacunas vivas atenuadas (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Los médicos deben seguir las recomendaciones nacionales sobre vacunación contra la gripe.

Tracto gastrointestinal

Dado que el uso de micofenolato mofetilo se ha asociado con un mayor riesgo de reacciones adversas gastrointestinales, incluidos casos infrecuentes de ulceración gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, perforaciones gastrointestinales, el medicamento Mycop debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedades gastrointestinales activas y graves.

El micofenolato mofetilo es un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa. Por lo tanto, se debe evitar el uso de Mycop en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa, como el síndrome de Lesch-Nyhan o el síndrome de Kelly-Seymour.

Interacciones

Debe tenerse precaución al cambiar a un paciente de una terapia combinada que incluya inmunosupresores que afectan la recirculación enterohepática del ácido micofenólico, como la ciclosporina, a otros que no tienen este efecto, como el tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto puede provocar cambios en la exposición al ácido micofenólico. Los medicamentos que afectan la circulación enterohepática del ácido micofenólico (por ejemplo, colestiramina, antibióticos) deben usarse con precaución debido a su posible capacidad de reducir los niveles plasmáticos y la eficacia de Mycop (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). El monitoreo terapéutico del ácido micofenólico puede ser útil al cambiar la terapia combinada (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar una inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o eliminación de un fármaco que interactúa).

No se recomienda administrar Mycop simultáneamente con azatioprina, ya que no se ha estudiado su uso combinado.

No se ha establecido la relación riesgo-beneficio del uso de micofenolato mofetilo en combinación con tacrolimus o sirolimus (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Grupos especiales de pacientes

En pacientes de edad avanzada puede observarse un mayor riesgo de eventos adversos, incluyendo ciertas infecciones (incluyendo infección invasiva por citomegalovirus), y posiblemente hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con pacientes más jóvenes (ver sección «Efectos adversos»).

Efecto teratogénico

El micofenolato es un potente teratógeno en humanos. Se han notificado abortos espontáneos (con una frecuencia del 45-49 %) y malformaciones congénitas (con una frecuencia estimada del 23-27 %) tras la exposición al micofenolato mofetilo durante el embarazo. Por lo tanto, el medicamento Mycop está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del trasplante. A las mujeres y hombres en edad fértil se les debe informar sobre los riesgos y la necesidad de seguir las recomendaciones indicadas en la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia» (por ejemplo, métodos anticonceptivos, pruebas de embarazo), antes, durante y después del tratamiento con Mycop. Los médicos deben asegurarse de que las mujeres y hombres que toman micofenolato comprendan el riesgo de daño al feto, la necesidad de usar un método anticonceptivo eficaz y la necesidad de consultar inmediatamente al médico si existe la posibilidad de embarazo.

Anticoncepción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)

Evidencias clínicas claras indican un alto riesgo de aborto espontáneo y malformaciones congénitas con el uso de micofenolato mofetilo durante el embarazo; por lo tanto, deben tomarse todas las medidas para evitar el embarazo durante el tratamiento con Mycop. Por ello, las mujeres en edad fértil deben usar al menos un método anticonceptivo confiable o dos métodos anticonceptivos confiables simultáneamente antes de iniciar el tratamiento con Mycop, durante el tratamiento y durante 6 semanas después de la suspensión del tratamiento, si la abstinencia sexual no es el método anticonceptivo elegido. Para minimizar la probabilidad de fallo anticonceptivo y embarazo no planificado, se prefiere el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos complementarios.

Precauciones adicionales

Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento ni durante al menos 6 semanas después de suspender el micofenolato. Los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante 90 días después de suspender el micofenolato.

Eliminación de medicamentos no utilizados o caducados: se debe minimizar la entrada del medicamento en el medio ambiente. No se debe desechar el medicamento por aguas residuales ni en la basura doméstica. Para su eliminación, debe utilizarse un sistema de recogida de residuos, si está disponible.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Debe evitarse el embarazo durante el uso de micofenolato mofetilo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben usar al menos un método anticonceptivo confiable antes de iniciar el tratamiento con Mycop, durante el tratamiento y durante 6 semanas después de suspender el tratamiento, si la abstinencia sexual no es el método anticonceptivo elegido. Se prefiere el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos complementarios.

Embarazo

El uso del medicamento Mycop está contraindicado durante el embarazo, excepto cuando no exista un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo del trasplante.

No se debe iniciar el tratamiento en mujeres en edad fértil sin obtener resultados negativos en la prueba de embarazo, para excluir su uso inadvertido durante el embarazo.

A las mujeres y hombres en edad fértil al inicio del tratamiento se les debe informar sobre el mayor riesgo de pérdida fetal durante el embarazo y de malformaciones congénitas, así como asesorarles sobre prevención y planificación del embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con Mycop, las mujeres en edad fértil deben tener dos pruebas negativas de embarazo en orina o suero con una sensibilidad de al menos 25 mUI/ml para excluir la exposición inadvertida del embrión al micofenolato mofetilo. Se recomiendan dos pruebas en suero o en orina con sensibilidad de al menos 25 mUI/ml; la segunda prueba debe realizarse 8-10 días después de la primera y justo antes del inicio del tratamiento con micofenolato mofetilo. En trasplantes de donantes fallecidos, cuando no sea posible realizar dos pruebas con un intervalo de 8-10 días antes del inicio del tratamiento (debido a la incertidumbre del momento en que estará disponible el órgano para trasplante), se debe realizar una prueba de embarazo justo antes de iniciar el tratamiento y otra entre 8 y 10 días después.

Las pruebas de embarazo deben repetirse si es clínicamente necesario (por ejemplo, tras un fallo en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo deben discutirse con el paciente. Los pacientes deben recibir instrucciones sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si se produce un embarazo.

El micofenolato es un potente teratógeno en humanos y se caracteriza por un mayor riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas tras la exposición durante el embarazo:

• se han observado abortos espontáneos en el 45-49 % de las mujeres embarazadas que recibieron micofenolato mofetilo, en comparación con una frecuencia reportada del 12-33 % en pacientes trasplantadas de órganos sólidos que recibieron otros inmunosupresores distintos del micofenolato mofetilo;
• según datos de la literatura científica, las malformaciones congénitas se han observado en el 23-27 % de los niños nacidos vivos cuyas madres recibieron micofenolato mofetilo durante el embarazo (en comparación con un 2-3 % de niños nacidos vivos en la población general y aproximadamente un 4-5 % de niños nacidos vivos cuyas madres trasplantadas de órganos sólidos recibieron otros inmunosupresores distintos del micofenolato mofetilo).

Se han notificado malformaciones congénitas, incluyendo informes de múltiples malformaciones congénitas, en el período poscomercialización en niños de pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Las malformaciones congénitas más frecuentes notificadas son:

• anomalías del oído (por ejemplo, oído externo o medio malformado o ausente), atresia del conducto auditivo externo;
• cardiopatía congénita, por ejemplo defectos del tabique interauricular e interventricular;
• malformaciones faciales, por ejemplo fisura labial, fisura palatina, micrognatia e hipertelorismo orbitario;
• anomalías oculares (por ejemplo, coloboma);
• malformaciones de los dedos (por ejemplo, polidactilia, sindactilia);
• malformaciones traqueoesofágicas (por ejemplo, atresia esofágica);
• malformaciones del sistema nervioso, como falta de fusión de los arcos vertebrales;
• anomalías renales.

Además, se han recibido informes aislados de las siguientes malformaciones congénitas:

• microftalmia;
• quiste congénita de los plexos coroideos;
• agenesia del tabique de la glándula pituitaria;
• agenesia del nervio olfatorio.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva.

Lactancia

Datos limitados indican que el ácido micofenólico se excreta en la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes alimentados con leche materna, el medicamento Mycop está contraindicado durante la lactancia (ver sección «Contraindicaciones»).

Hombres

Datos clínicos limitados no indican un mayor riesgo de malformaciones congénitas o aborto si el padre ha estado expuesto al micofenolato mofetilo.

El MFC es un potente teratógeno. No se sabe si el MFC está presente en el esperma. Los cálculos basados en estudios en animales indican que la cantidad máxima de MFC que podría transmitirse a la mujer es tan pequeña que el efecto es improbable. En estudios en animales se ha demostrado que el micofenolato mofetilo es genotóxico a concentraciones que ligeramente superan las exposiciones terapéuticas en humanos, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre las células espermáticas.

Por lo tanto, se recomiendan las siguientes medidas preventivas: se recomienda a pacientes sexualmente activos del sexo masculino o a sus parejas el uso de un método anticonceptivo confiable durante el tratamiento del paciente masculino y al menos 90 días después de suspender el micofenolato mofetilo. Un profesional sanitario cualificado debe informar y discutir con los pacientes del sexo masculino con potencial reproductivo los posibles riesgos asociados con el embarazo.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El micofenolato mofetilo tiene un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. El micofenolato mofetilo puede causar somnolencia, confusión, mareo, temblor o hipotensión arterial, por lo que se recomienda a los pacientes tener precaución al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El tratamiento con el medicamento Mecop debe ser prescrito y supervisado por un especialista en trasplantes con la correspondiente cualificación.

Dosificación

Prevención del rechazo renal

Adultos

La administración del medicamento debe iniciarse dentro de las 72 horas posteriores al trasplante. Se recomienda a los pacientes con trasplante renal una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g).

Niños de 2 a 18 años de edad

La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de 600 mg/m² administrados por vía oral dos veces al día (hasta una dosis diaria máxima de 2 g). Mecop debe administrarse únicamente a pacientes con una superficie corporal de al menos 1,25 m². A los pacientes con una superficie corporal entre 1,25 y 1,5 m² se puede administrar Mecop en cápsulas a una dosis de 750 mg dos veces al día (dosis diaria de 1,5 g). A los pacientes con una superficie corporal superior a 1,5 m² se puede administrar Mecop en cápsulas a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g). Dado que algunas reacciones adversas ocurren con mayor frecuencia en niños y adolescentes que en adultos (véase la sección «Reacciones adversas»), puede ser necesario reducir temporalmente la dosis o interrumpir el tratamiento con Mecop. En tales casos, deben considerarse factores clínicos importantes, incluyendo la gravedad de la reacción.

Niños menores de 2 años

Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 2 años. Debido a esto, los datos disponibles no son suficientes para hacer recomendaciones sobre la dosificación, por lo que no se recomienda el uso de Mecop en niños menores de 2 años.

Prevención del rechazo cardíaco

Adultos

La administración oral del medicamento debe iniciarse dentro de los 5 días posteriores al trasplante. A los pacientes con trasplante cardíaco se recomienda una dosis de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g).

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del micofenolato mofetilo en niños trasplantados cardíacos.

Prevención del rechazo hepático

Adultos

El medicamento Mecop debe administrarse por vía oral lo antes posible, según la tolerancia del paciente. El régimen de dosificación recomendado es de 1,5 g dos veces al día (dosis diaria de 3 g).

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del micofenolato mofetilo en niños trasplantados hepáticos.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada

Para pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), la dosis recomendada tras el trasplante renal es de 1 g dos veces al día, y tras el trasplante cardíaco o hepático es de 1,5 g dos veces al día.

Pacientes con insuficiencia renal

Debe evitarse el uso de dosis superiores a 1 g dos veces al día en pacientes con insuficiencia renal crónica grave (velocidad de filtración glomerular inferior a 25 ml/min/1,73 m²) fuera del período post-trasplante inmediato. Estos pacientes deben ser cuidadosamente vigilados. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con retraso en la función del injerto renal tras la cirugía (véase la sección «Farmacocinética»). No existen datos en pacientes con insuficiencia renal grave trasplantados de corazón o hígado.

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con trasplante renal que presenten una grave afectación del parénquima hepático, no se requiere ajuste de dosis. No existen datos en pacientes con grave afectación del parénquima hepático trasplantados cardíacos.

Tratamiento durante episodios de rechazo

El ácido micofenólico (AMF) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del injerto renal no provoca cambios en la farmacocinética del ácido micofenólico. En tales casos, no es necesario interrumpir el tratamiento con Mecop ni reducir su dosis. No existe justificación para ajustar la dosis en caso de rechazo del injerto cardíaco. No existen datos sobre la farmacocinética del ácido micofenólico durante el rechazo del injerto hepático.

Niños

No existen datos sobre el tratamiento del primer episodio o del rechazo refractario tras el trasplante en niños.

Vía de administración

Administración oral

Medidas preventivas que deben tomarse antes de la administración de este medicamento

Dado que el micofenolato mofetilo ha demostrado tener efectos teratogénicos en ratas y conejos, las cápsulas del medicamento Mecop no deben abrirse ni romperse para evitar la inhalación del polvo contenido en las cápsulas o su contacto directo con la piel o membranas mucosas. Si esto ocurre, la zona afectada de la piel debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón, y los ojos deben lavarse únicamente con agua corriente.

Niños

No existen datos sobre la seguridad y eficacia del micofenolato mofetilo en niños trasplantados hepáticos o cardíacos. Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia del micofenolato mofetilo en niños menores de 2 años tras el trasplante renal.

No existen datos sobre el tratamiento del primer episodio o del rechazo refractario tras el trasplante en niños.

Sobredosis

Los datos sobre sobredosis de micofenolato mofetilo provienen de estudios clínicos y del uso poscomercialización. En muchos de estos casos no se notificaron reacciones adversas. Las reacciones adversas observadas durante la sobredosis fueron consistentes con el perfil de seguridad conocido del medicamento.

Se espera que una sobredosis de micofenolato mofetilo provoque una supresión excesiva del sistema inmunitario y un aumento de la susceptibilidad a infecciones, así como supresión de la médula ósea (véase la sección «Precauciones de uso»). En caso de desarrollarse neutropenia, debe suspenderse o reducirse la dosis del medicamento Mecop (véase la sección «Precauciones de uso»).

No se espera que la hemodiálisis elimine cantidades clínicamente significativas de ácido micofenólico o del conjugado glucurónico del éter 2-morfolino del ácido micofenólico. Los medicamentos que se unen a los ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el ácido micofenólico del organismo al reducir su recirculación enterohepática (véase la sección «Farmacocinética»).

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas principales asociadas con el uso de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticosteroides son diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también existen datos sobre un aumento en la frecuencia de ciertos tipos de infecciones (ver sección «Precauciones de uso»).

Las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización se enumeran en la tabla 1 según el sistema de clasificación de órganos y sistemas MedDRA (SOC) y su frecuencia. Para determinar la frecuencia de las reacciones adversas se utilizan las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 hasta <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 hasta <1/100), raras (≥1/10000 hasta <1/1000) y muy raras (<1/10000). Debido a las grandes diferencias observadas en la frecuencia de ciertas reacciones adversas según las distintas indicaciones de trasplante, la frecuencia se presenta por separado para pacientes con trasplante de riñón, hígado y corazón.

Resumen de reacciones adversas a medicamentos
que se presentan en pacientes que han recibido Micofenolato mofetilo, cápsulas,
y que se han notificado en ensayos clínicos y en la experiencia poscomercialización

Tabla 1.

Nota: 991 (2 g/3 g de fármaco diariamente), 289 (3 g de fármaco diariamente) y 277 (2 g IV/3 g de fármaco oral diariamente) pacientes fueron tratados en estudios de fase III para la prevención del rechazo en trasplantes de riñón, corazón e hígado, respectivamente.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Neoplasias malignas

Los pacientes que reciben regímenes inmunosupresores que incluyen combinaciones de medicamentos, incluyendo micofenolato mofetilo, cápsulas, tienen un riesgo aumentado de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, especialmente de piel (ver sección «Precauciones de uso»). Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante de riñón y corazón no mostraron cambios inesperados en la incidencia de malignidad en comparación con los datos del primer año. Los pacientes con trasplante hepático fueron seguidos durante al menos 1 año, pero menos de 3 años.

Infecciones

Todos los pacientes que reciben inmunosupresores tienen un riesgo aumentado de infecciones bacterianas, virales y fúngicas (algunas de las cuales pueden ser fatales), incluyendo aquellas causadas por agentes oportunistas y reactivación viral latente. El riesgo aumenta con la carga inmunosupresora total (ver sección «Precauciones de uso»). Las infecciones más graves fueron sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Las infecciones oportunistas más comunes en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, cápsulas (2 g o 3 g diariamente) junto con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados en pacientes con trasplante de riñón, corazón e hígado, seguidos durante al menos 1 año, fueron candidiasis mucocutánea, viremia/síndrome por CMV y herpes simple. La proporción de pacientes con viremia/síndrome por CMV fue del 13,5 %. Se han notificado casos de nefropatía asociada con el virus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada con el virus JC en pacientes que recibieron inmunosupresores, incluyendo micofenolato mofetilo, cápsulas.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático

Las citopenias, incluyendo leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son riesgos conocidos asociados con el micofenolato mofetilo y pueden provocar o favorecer la aparición de infecciones y hemorragias (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de agranulocitosis y neutropenia; por lo tanto, se recomienda el monitoreo regular de los pacientes que toman micofenolato mofetilo, cápsulas (ver sección «Precauciones de uso»). Se han notificado casos de anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, cápsulas, algunos de los cuales fueron fatales.

Se han notificado casos de páncreas eritroide pura (PRCA) en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, cápsulas (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, incluyendo la anomalía adquirida de Pelger-Huët, en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo, cápsulas. Estos cambios no están relacionados con alteraciones en la función de los neutrófilos. Estos cambios pueden indicar un «desplazamiento a la izquierda» en la madurez de los neutrófilos en estudios hematológicos, lo que podría interpretarse erróneamente como signo de infección en pacientes inmunodeprimidos, como aquellos que reciben micofenolato mofetilo, cápsulas.

Alteraciones gastrointestinales

Las alteraciones gastrointestinales más graves fueron úlceras y hemorragias, que son riesgos conocidos asociados con el micofenolato mofetilo. Las úlceras orales, esofágicas, gástricas, duodenales e intestinales a menudo se complican con hemorragia. Durante los ensayos clínicos clave también se notificaron hematemesis, melena y formas hemorrágicas de gastritis y colitis. Sin embargo, las alteraciones gastrointestinales más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos. El estudio endoscópico de pacientes con diarrea asociada con micofenolato mofetilo, cápsulas, reveló casos aislados de atrofia de vellosidades intestinales (ver sección «Precauciones de uso»).

Hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y reacción anafiláctica.

Embarazo, puerperio y condiciones perinatales

Se han notificado casos de aborto espontáneo en pacientes expuestos a micofenolato mofetilo, principalmente durante el primer trimestre (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones congénitas

Se han observado malformaciones congénitas tras la comercialización en hijos de pacientes expuestos a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino

Hubo informes aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales fueron fatales. También se ha notificado la enfermedad bronquiectásica en niños y adultos.

Alteraciones del sistema inmunitario

Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.

Alteraciones generales

Se notificaron edemas, incluyendo edema periférico, facial y escrotal, muy frecuentemente durante los estudios principales. También se notificaron muy frecuentemente dolores musculoesqueléticos, tales como mialgia, dolor cervical y dolor de espalda.

Grupos poblacionales especiales

Pediátricos

El tipo y frecuencia de reacciones adversas en un estudio clínico que incluyó a 92 niños de 2 a 18 años de edad, que recibieron 600 mg/m² de micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron generalmente similares a los observados en adultos que recibieron 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día. Sin embargo, ciertos efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, especialmente en niños menores de 6 años, en comparación con adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de edad avanzada (≥ 65 años), generalmente hay un riesgo aumentado de aparición de reacciones adversas debido a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben micofenolato mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor combinado pueden tener un riesgo aumentado de ciertas infecciones (incluyendo enfermedad invasiva por citomegalovirus), y posiblemente hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con personas más jóvenes.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster, 10 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.