Mikop

INSTRUKCJA dla zastosowania leku Mikop (Mycope)

Skład:

substancja czynna: mykofenolanu mofetylu;

1 kapsułka zawiera 250 mg mykofenolanu mofetylu;

substancje pomocnicze: skrobię prażelowaną, sodową krzemionę karboksymetylową, poliwidon, stearynian magnezu;

otoczka kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), indygo karmin (E 132), tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „1” z brązowym korpuskiem i niebieską pokrywką, z oznaczeniem „H” na pokrywce i „M1” na korpusie, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektorowe leki immunosupresyjne. Kwas mykofenolowy. Kod ATC L04A A06.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mikop – to 2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego (MMK).
2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego to silny, selektywny, niekonkurencyjny i odwracalny inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanowej (IMPDG), który hamuje de novo syntezę nukleotydów guanilowych bez włączania ich do DNA. 2-morfolinoetylowy ester kwasu mikofenolowego wywiera wyraźniejsze działanie cytotoksyczne na limfocyty niż na inne komórki, ponieważ proliferacja limfocytów T i B zależy w dużym stopniu od de novo syntezy puryn, podczas gdy inne typy komórek mogą korzystać z szlaków metabolicznych obejściowych.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym następuje szybkie i pełne wchłanianie oraz całkowity presystemowy metabolizm mikofenolatu mofetylu z powstaniem aktywnego metabolitu – kwasu mikofenolowego (MMK). Na podstawie skuteczności w zapobieganiu ostrym odrzuceniu przeszczepu nerki, aktywność immunosupresyjna leku koreluje z stężeniem kwasu mikofenolowego. Średnia biodostępność mikofenolatu mofetylu po podaniu doustnym, wyrażona jako AUC_MMK (pole pod krzywą „stężenie-czas”), wynosi 94% w porównaniu do podania dożylnego. Spożywanie pokarmu nie wpływa na stopień wchłaniania mikofenolatu mofetylu (AUC_MMK) przy dawce 1,5 g 2 razy na dobę u pacjentów po przeszczepie nerki. Jednak maksymalne stężenie kwasu mikofenolowego po podaniu leku podczas posiłku zmniejsza się o 40%. Po podaniu doustnym stężenia mikofenolatu mofetylu w osoczu krwi nie są wykrywalne.

Rozkład

W wyniku enterohepatalnej recyrkulacji leku, zazwyczaj około 6–12 godzin po podaniu, obserwuje się wtórne podwyższenie stężenia kwasu mikofenolowego w osoczu krwi. W leczeniu współbieżnym z cholestyraminą (4 g 3 razy na dobę) AUC_MMK zmniejsza się o około 40%, co wskazuje na istotny udział enterohepatalnej recyrkulacji.

W klinicznie istotnych stężeniach kwas mikofenolowy wiąże się w 97% z albuminą osocza krwi.

Metabolizm

Kwas mikofenolowy metabolizowany jest głównie przez glukuroniltransferazę (izoenzym UGT1A9), tworząc nieaktywny fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego. In vivo fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego przekształca się ponownie w wolny kwas mikofenolowy poprzez enterohepatalną recyrkulację. Powstaje również niewielka ilość acylowego glukuronidu (AcMPAG), który jest farmakologicznie aktywny i może być przyczyną niektórych działań niepożądanych mikofenolatu mofetylu (biegunka, leukopenia).

Wydalanie

Niewielkie ilości leku (< 1% dawki) wydzielane są z moczem w postaci kwasu mikofenolowego. Po doustnym podaniu radioaktywnie znakowanego mikofenolatu mofetylu 93% podanej dawki wydzielone zostało z moczem, a 6% – z kałem. Znaczna część (około 87%) podanej dawki wydalana jest z moczem w postaci fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego.

Kwas mikofenolowy oraz fenolowy glukuronid kwasu mikofenolowego w stężeniach klinicznie istotnych nie są usuwane przez hemodializę. Jednak przy wyższych stężeniach fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego (> 100 μg/ml) może być usuwana niewielka jego część.

Związkowe z enterohepatalną recyrkulacją leku, sekwestranse kwasów żółciowych typu cholestyraminy obniżają AUC_MMK (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Farmakokinetyka (wszystkie etapy z wyjątkiem wchłaniania) kwasu mikofenolowego zależy od kilku transporterów. Polipeptyd transportowy organicznych anionów i białko 2 związane z wielolekową opornością uczestniczą w farmakokinetyce (wszystkie etapy z wyjątkiem wchłaniania) kwasu mikofenolowego; izoenzymy polipeptydu transportowego organicznych anionów, białko 2 związane z wielolekową opornością oraz białko oporności nowotworów piersi są transporterami związanymi z wydalaniem żółciowym glukuronidów. Białko 1 wielolekowej oporności może również transportować kwas mikofenolowy, jednak jego udział wydaje się ograniczony do procesu wchłaniania. W nerkach kwas mikofenolowy i jego metabolity silnie oddziałują z nerkowymi transporterami organicznych anionów.

W wczesnym okresie po przeszczepie (do 40 dni po przeszczepie nerki, serca lub wątroby) średnie wartości AUC_MMK były o około 30% niższe, a maksymalne stężenia – o około 40% niższe niż w późnym okresie po przeszczepie (3–6 miesięcy po przeszczepie).

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci z niewydolnością nerek

W badaniu z podaniem pojedynczej dawki średnia AUC_MMK w osoczu krwi była o 28–75% wyższa u pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (przepływ kłębuszkowy < 25 ml/min/1,73 m²) w porównaniu do zdrowych ochotników i chorych z mniej nasilonymi uszkodzeniami nerek. Jednak po podaniu pojedynczej dawki średnia AUC fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego była u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek 3–6 razy wyższa niż u pacjentów z łagodną niewydolnością nerek i u zdrowych ochotników, co jest zgodne z znanymi danymi dotyczącymi wydalania fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego przez nerki. Badania wielokrotnego stosowania mikofenolatu mofetylu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek nie przeprowadzono. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek po przeszczepie serca i wątroby.

Opóźnione funkcjonowanie przeszczepu nerki

U pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepu nerki po przeszczepie średnia wartość AUC_0-12 kwasu mikofenolowego była porównywalna do wartości u chorych, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnienia. Średnia wartość AUC_0-12 fenolowego glukuronidu kwasu mikofenolowego w osoczu krwi była 2–3 razy wyższa niż u chorych, u których przeszczep zaczął funkcjonować bez opóźnienia. Możliwe jest przejściowe zwiększenie wolnej frakcji i stężenia kwasu mikofenolowego w osoczu krwi u pacjentów z opóźnionym funkcjonowaniem przeszczepu nerki. Korekta dawki mikofenolatu mofetylu w takich przypadkach nie jest wymagana.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U ochotników z alkoholowym marskością wątroby stwierdzono, że uszkodzenie parenchymy wątroby ma stosunkowo niewielki wpływ na proces glukuronidacji kwasu mikofenolowego. Wpływ patologii wątroby na ten proces zależy od konkretnego schorzenia. Jednak w przypadku chorób wątroby z przewagą uszkodzenia dróg żółciowych (np. pierwotny zespół dróg żółciowych) efekt może być inny.

Dzieci

Parametry farmakokinetyczne badano u dzieci po przeszczepie nerki (w wieku od 2 do 18 lat), które otrzymywały mikofenolat mofetylu w dawce 600 mg/m² doustnie dwa razy na dobę. Przy tej dawce AUC_MMK była podobna do wartości u dorosłych pacjentów po przeszczepie nerki, którzy otrzymywali mikofenolat mofetylu w dawce 1 g 2 razy na dobę w wczesnym i późnym okresie po przeszczepie. Wartości AUC_MMK w różnych grupach wiekowych były porównywalne w wczesnym i późnym okresie po przeszczepie.

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie stwierdzono zmian farmakokinetyki mikofenolatu mofetylu i jego metabolitów u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszy pacjentami po przeszczepie.

Pacjenci przyjmujący doustne środki antykoncepcyjne

Mikofenolat mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

W badaniu z udziałem kobiet po przeszczepie, które nie przyjmowały innych immunosupresantów, jednoczesne stosowanie mikofenolatu mofetylu (1 g 2 razy na dobę) z kombinowanymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynylestradiol (0,02–0,04 mg) i lewonorgestrel (0,05–0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) lub gestoden (0,05–0,1 mg) nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na hamowanie owulacji przez doustne środki antykoncepcyjne. Poziom progesteronu, hormonu lutynizującego i hormonu folikulotropowego nie ulegał istotnym zmianom.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka ostrej odrzucenia przeszczepu u pacjentów po allogenicznej przeszczepie nerki, serca, wątroby w ramach terapii skojarzonej z cyklosporyną i kortykosteroidami.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować leku Mikop pacjentom z nadwrażliwością na mykofenolan mofetylu, kwas mykofenolowy lub którykolwiek z pozostałych składników leku. Podczas stosowania mykofenolanu mofetylu obserwowano przypadki reakcji nadwrażliwości (patrz dział „Działania niepożądane”).

Nie należy stosować leku Mikop kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Mikop u kobiet w wieku rozrodczym bez potwierdzenia wyniku testu ciążowego w celu wykluczenia przypadkowego stosowania w czasie ciąży (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy stosować leku Mikop w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Nie należy stosować leku Mikop kobietom karmiącym piersią (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Ponieważ mykofenolan mofetylu wykazywał działanie teratogenne w badaniach na zwierzętach, nie należy otwierać ani dzielić kapsułek leku Mikop. Należy unikać wdychania proszku zawartego w kapsułkach leku Mikop lub jego bezpośredniego kontaktu z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego kontaktu należy dokładnie przemyć dotknięte miejsce wodą z mydłem, a oczy – wyłącznie wodą.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Acyklowir.

Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu i acyklowiru obserwowano wyższe stężenia acyklowiru w osoczu niż przy stosowaniu acyklowiru samodzielnie. Zmiany w farmakokinetyce fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego (wzrost o 8% dla fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego) były minimalne i nie uznano ich za klinicznie istotne. Ponieważ stężenie w osoczu fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego, podobnie jak acyklowiru, wzrasta w niewydolności nerek, istnieje możliwość, że mykofenolan mofetylu i acyklowir lub jego leki prolekowe, takie jak walacyklowir, konkurują o sekrecję kanalikową i jeszcze bardziej zwiększają stężenia obu leków.

Antyacidy i inhibitory pompy protonowej.

Podczas jednoczesnego stosowania mykofenolanu mofetylu z antyacidami (hydroksyd glinu i magnezu) oraz inhibitorami pompy protonowej, w tym lansoprazolem i pantoprazolem, obserwowano obniżenie ekspozycji na kwas mykofenolowy. Nie zaobserwowano istotnej różnicy w częstości odrzucenia przeszczepu u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z inhibitorami pompy protonowej i u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu bez inhibitorów pompy protonowej. Wynik ten pozwala na ekstrapolację tych danych na wszystkie antyacidy, ponieważ obniżenie ekspozycji przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z hydroksydami magnezu i glinu było znacznie mniejsze niż przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z inhibitorami pompy protonowej.

Leki wpływające na krążenie wątrobowo-jelitowe (np. cholestyramina, cyklosporyna A, antybiotyki).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z lekami wpływającymi na krążenie wątrobowo-jelitowe, ponieważ mogą one zmniejszyć skuteczność leku Mikop.

Cholestyramina

Po podaniu pojedynczej dawki 1,5 g mykofenolanu mofetylu zdrowym ochotnikom, którzy wcześniej stosowali 4 g cholestyraminy trzykrotnie dziennie przez 4 dni, zaobserwowano zmniejszenie AUC kwasu mykofenolowego (MFK) o 40% (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”, „Farmakokinetyka”). Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przepisywaniu mykofenolanu mofetylu i cholestyraminy ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leku Mikop.

Cyklosporyna A

Mykofenolan mofetylu nie wpływa na farmakokinetykę cyklosporyny A. Jeśli jednoczesne stosowanie cyklosporyny zostanie przerwane, można oczekiwać wzrostu powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu o około 30%. Cyklosporyna A wpływa na krążenie wątrobowo-jelitowe, co prowadzi do zmniejszenia ekspozycji na kwas mykofenolowy o 30–50% u pacjentów po przeszczepie nerki otrzymujących leczenie mykofenolanem mofetylu i cyklosporyną A, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi sirolimus lub belatacept i podobne dawki mykofenolanu mofetylu (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Z kolei należy oczekiwać zmian ekspozycji na kwas mykofenolowy podczas przejścia pacjentów z cyklosporyny A na jeden z immunosupresantów, które nie wpływają na krążenie wątrobowo-jelitowe.

Antybiotyki zmniejszające liczbę bakterii produkujących β-glukuronidazę w przewodzie pokarmowym (np. aminoglikozydy, cefalosporyny, fluorochinolony i penicyliny) mogą wpływać na krążenie wątrobowo-jelitowe glukuronidu kwasu mykofenolowego (MFKG)/MFK, co może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji systemowej na MFK. Dostępne informacje dotyczące poniższych antybiotyków:

Cyfrofloksacyna lub amoksycylina z kwasem klawulanowym

W ciągu kilku dni bezpośrednio po doustnym podaniu cyfrofloksacyny lub amoksycyliny z kwasem klawulanowym u pacjentów po przeszczepie nerki zaobserwowano zmniejszenie stężenia minimalnego (Cmin) kwasu mykofenolowego o około 50%. Przy kontynuowaniu terapii antybiotykami efekt ten miał tendencję do osłabienia i zanikał po zakończeniu leczenia antybiotykami. Zmiany stężenia Cmin kwasu mykofenolowego nie mogą dokładnie odzwierciedlać zmian całkowitej ekspozycji na kwas mykofenolowy. Z tego względu zmiana dawki leku Mikop zazwyczaj nie jest konieczna ze względu na brak danych klinicznych dotyczących dysfunkcji przeszczepu. Należy jednak przeprowadzać staranne monitorowanie kliniczne podczas leczenia skojarzonego i bezpośrednio po zakończeniu terapii antybiotykami.

Norfloksacyna i metronidazol

U zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnej interakcji przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z jednym z wymienionych leków przeciwbakteryjnych. Jednak jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu w kombinacji z norfloksacyną i metronidazolem zmniejsza ekspozycję na kwas mykofenolowy o około 30% po pojedynczym podaniu leku.

Trimetoprim/sulfametoksazol

Nie zaobserwowano wpływu na biodostępność kwasu mykofenolowego.

Leki wpływające na glukuronidację (np. izawukonazol, telmisartan).

Jednoczesne stosowanie leków, które hamują glukuronidację MFK, może zwiększyć ekspozycję na MFK. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania tych leków jednocześnie z lekiem Mikop.

Izawukonazol

Zwiększenie AUC0-∞ MFK o 35% zaobserwowano podczas jednoczesnego stosowania z izawukonazolem.

Telmisartan

Jednoczesne stosowanie telmisartanu i mykofenolanu mofetylu prowadziło do zmniejszenia stężenia kwasu mykofenolowego o około 30%. Telmisartan zmienia wydalanie kwasu mykofenolowego poprzez wzmocnienie ekspresji receptora aktywowanego proliferatorem peroksysomalnym gamma (PPARgamma), co z kolei prowadzi do wzmocnienia ekspresji i aktywności izoformy 1A1 uridylo-dwufosforanu-glukuronotransferazy (UGT1A9). W porównaniu częstości odrzucenia przeszczepu lub profilu działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących mykofenolan mofetylu z lub bez jednoczesnego stosowania telmisartanu nie zaobserwowano klinicznych konsekwencji interakcji farmakokinetycznej między tymi lekami.

Gancyklowir.

Na podstawie wyników badania z jednorazowym doustnym przyjmowaniem zalecanych dawek mykofenolanu mofetylu i wewnątrzżylnym podaniem gancyklowiru, biorąc pod uwagę znany wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę mykofenolanu mofetylu (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”) i gancyklowiru, można przypuszczać, że jednoczesne stosowanie tych leków (konkuruje o mechanizmy sekrecji kanalikowej) spowoduje zwiększenie stężenia fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego i gancyklowiru. Nie oczekuje się istotnej zmiany farmakokinetyki kwasu mykofenolowego, dlatego nie trzeba korygować dawki leku Mikop. Jeśli lek Mikop i gancyklowir lub jego leki prolekowe, np. walgancyklowir, są stosowane jednocześnie u pacjentów z niewydolnością nerek, należy przestrzegać zalecanego trybu dawkowania dla gancyklowiru i dokładnie obserwować pacjentów.

Antykoncepcja doustna.

Lek Mikop nie wpływa na farmakokinetykę i farmakodynamikę doustnych środków antykoncepcyjnych przy jednoczesnym stosowaniu (patrz dział „Farmakokinetyka”).

Ryfampicyna.

U pacjentów, którzy nie przyjmują cyklosporyny, jednoczesne stosowanie mykofenolanu mofetylu i ryfampicyny wiązało się z obniżeniem ekspozycji na kwas mykofenolowy od 18% do 70% (AUC0-12 godzin). Zaleca się kontrolę ekspozycji na kwas mykofenolowy i korektę dawki leku Mikop w celu utrzymania efektu klinicznego podczas stosowania skojarzonego.

Sevelamer.

Obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC(0-12 godz) kwasu mykofenolowego o 30% i 25% odpowiednio przy jednoczesnym stosowaniu mykofenolanu mofetylu z sevelamerem bez jakichkolwiek konsekwencji klinicznych (tj. bez odrzucenia przeszczepu). Jednak w celu zminimalizowania wpływu sevelameru na wchłanianie kwasu mykofenolowego zaleca się przyjmowanie leku Mikop co najmniej 1 godzinę przed lub 3 godziny po przyjęciu sevelameru. Brak danych dotyczących stosowania mykofenolanu mofetylu z innymi związkami wiążącymi fosforany oprócz sevelameru.

Takrolimus.

Podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu i mykofenolanu mofetylu nie zaobserwowano istotnego wpływu na AUC i Cmax kwasu mykofenolowego, aktywnego metabolitu mykofenolanu mofetylu, u pacjentów po przeszczepie wątroby. U pacjentów z przeszczepioną wątroby AUC takrolimusu po wielokrotnym podaniu mykofenolanu mofetylu w dawce 1,5 g dwa razy dziennie wzrastała o około 20%. Jednak u pacjentów po przeszczepie nerki przyjmowanie mykofenolanu mofetylu nie wpływało na stężenie takrolimusu (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Szczepionki żywe.

Nie należy podawać szczepionek żywych pacjentom z osłabionym układem odpornościowym. Odpowiedź przeciwciał wobec innych szczepionek może być obniżona (patrz dział „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Interakcje potencjalne.

Jednoczesne stosowanie probenecydu i mykofenolanu mofetylu u małp wiązało się z trzykrotnym wzrostem AUC fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego w osoczu. W związku z tym inne leki podlegające sekrecji kanalikowej w nerkach mogą konkurować z fenolowym glukuronidem kwasu mykofenolowego, co prowadzi do zwiększenia stężenia fenolowego glukuronidu kwasu mykofenolowego lub innego leku podlegającego sekrecji kanalikowej w osoczu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Nowotwory

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym terapię kombinowaną zawierającą mikofenolanu mofetylu, obserwuje się zwiększony ryzyko rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ryzyko to wydaje się być związane nie z samym lekiem, lecz z intensywnością i długością trwania immunosupresji. Aby zminimalizować ryzyko raka skóry, należy ograniczyć wpływ promieni słonecznych i ultrafioletowych poprzez noszenie odpowiedniego zasłaniającego ubrania oraz stosowanie kremów z wysokim współczynnikiem ochrony.

Infekcje

U pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną, w tym mikofenolanu mofetylu, obserwuje się zwiększony ryzyko wystąpienia infekcji oportunisticznych (bakterialnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), infekcji zakończonych śmiercią oraz sepsy (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Do takich infekcji należą reaktywacje utajonych infekcji wirusowych, takich jak reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B lub reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu C, oraz infekcje wywołane poliowirusami (nefropatia związane z wirusem BK, postępująca wielofocalna leukoenkefalopatia związana z wirusem JC). U pacjentów nosicieli, którzy otrzymywali terapię immunosupresyjną, zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B lub C. Takie infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do poważnych lub śmiertelnych skutków, co lekarz powinien wziąć pod uwagę podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z immunosupresją, z zaburzeniem funkcji nerek lub objawami neurologicznymi.

Kwas mikofenolowy ma działanie cytotoksyczne na limfocyty B i T, dlatego może nasilić ciężkość przebiegu choroby COVID-19, należy rozważyć odpowiednie działania kliniczne.

Zgłaszano przypadki hipogammaglobulinemii związane z nawracającymi infekcjami u pacjentów otrzymujących mikofenolanu mofetylu w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych z tych przypadków zmiana terapii z mikofenolanu mofetylu na alternatywny immunosupresant wiązała się z powrotem stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów otrzymujących terapię mikofenolanu mofetylu, u których rozwinęły się nawracające infekcje, należy określić poziom immunoglobulin w surowicy. W przypadku trwałej klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy rozważyć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę potencjalne działanie cytotoksyczne kwasu mikofenolowego na limfocyty T i B.

Opublikowano doniesienia o rozwoju oskrzelopochłoniaka u dorosłych i dzieci otrzymujących mikofenolanu mofetylu w połączeniu z innymi immunosupresantami. W niektórych przypadkach zmiana terapii z mikofenolanu mofetylu na inny immunosupresant prowadziła do poprawy objawów oddechowych. Ryzyko rozwoju oskrzelopochłoniaka może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim wpływem na płuca. Istnieją również pojedyncze doniesienia o chorobie śródmiąższowej płuc i włóknieniu płuc, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjentom, u których rozwinęły się trwałe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, zaleca się wykonanie badań diagnostycznych.

Krew i układ limfatyczny

Pacjentów otrzymujących lek Mikop należy kontrolować pod kątem neutropenii, która może być spowodowana samą terapią lekiem Mikop, współistniejącym stosowaniem innych leków, infekcjami wirusowymi lub kombinacją tych czynników. Podczas terapii lekiem Mikop należy wykonywać rozwinięty morfologię krwi: w pierwszym miesiącu – co tydzień, w drugim i trzecim miesiącu leczenia – dwa razy miesięcznie, a następnie w pierwszym roku – co miesiąc. W przypadku rozwoju neutropenii (bezwzględna liczba neutrofili < 1300/mm³) należy przerwać lub zakończyć leczenie lekiem Mikop.

Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonej masy krwiotwórczej u pacjentów leczonych mikofenolanu mofetylu w połączeniu z innymi immunosupresantami. Mechanizm rozwoju prawdziwej aplazji czerwonej masy krwiotwórczej pod wpływem mikofenolanu mofetylu jest nieznany. Prawdziwa aplazja czerwonej masy krwotwórczej może być odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii mikofenolanu mofetylu. Zmiany w leczeniu lekiem Mikop należy wprowadzać wyłącznie pod odpowiednią kontrolą pacjentów po przeszczepie w celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Pacjentów przyjmujących lek Mikop należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji, krwawienia (siniaków), krwotokach lub innych objawach zahamowania szpiku kostnego.

Pacjentów należy poinformować, że szczepienia podczas terapii lekiem Mikop mogą być mniej skuteczne, a należy unikać stosowania szczepionek żywych osłabionych (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Lekarze powinni kierować się krajowymi zaleceniami dotyczącymi szczepień przeciw grypie.

Układ pokarmowy

Ponieważ stosowanie mikofenolanu mofetylu wiązano ze zwiększonym ryzykiem efektów niepożądanych ze strony układu pokarmowego, w tym rzadkimi przypadkami owrzodzenia układu pokarmowego, krwawień z przewodu pokarmowego, perforacji przewodu pokarmowego, lek Mikop należy stosować ostrożnie u pacjentów z aktywnymi ciężkimi chorobami układu pokarmowego.

Mikofenolanu mofetylu jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu. Dlatego należy unikać stosowania leku Mikop u pacjentów z rzadkim wrodzonym niedoborem hipoksantynoguaninofosforibozylotransferazy, takim jak zespół Lescha-Nyhana i Kelly-Zimmermana.

Interakcje

Należy zachować ostrożność przy zmianie terapii kombinowanej zawierającej immunosupresanty wpływające na wątrobowo-jelitową recyrkulację kwasu mikofenolowego, np. cyklosporynę, na inne leki, które nie mają takiego wpływu, np. takrylimus, syrolimus, belatacept, lub odwrotnie, ponieważ może to prowadzić do zmian ekspozycji na kwas mikofenolowy. Leki wpływające na wątrobowo-jelitową cyrkulację kwasu mikofenolowego (np. cholestyramina, antybiotyki) należy stosować ostrożnie ze względu na ich potencjalną zdolność do zmniejszania stężenia w osoczu i skuteczności leku Mikop (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Monitorowanie terapeutyczne kwasu mikofenolowego może być wskazane przy zmianie terapii kombinowanej (np. z cyklosporyny na takrylimus lub odwrotnie) lub w celu zapewnienia odpowiedniej immunosupresji u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym (np. ryzyko odrzucenia, leczenie antybiotykami, dodanie lub usunięcie leku oddziałującego).

Nie zaleca się jednoczesnego przepisywania leku Mikop z azatiopryną, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane.

Stosunek ryzyka do korzyści przy stosowaniu mikofenolanu mofetylu w połączeniu z takrylimusem lub syrolimusem nie został ustalony (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Grupy specjalne pacjentów

U pacjentów w podeszłym wieku może występować zwiększony ryzyko wystąpienia niepożądanych zjawisk, w szczególności niektórych infekcji (w tym inwazyjnej infekcji tkanek wirusem cytomegalii), a także prawdopodobnie krwawień z przewodu pokarmowego i obrzęku płuc, w porównaniu z pacjentami młodszego wieku (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

Wpływ teratogenny

Mikofenolan jest silnym teratogenem dla człowieka. Opisano przypadki samoistnych poronień (w częstości 45–49%) i wad wrodzonych rozwojowych (w częstości 23–27% według szacunków) po ekspozycji na mikofenolanu mofetylu w czasie ciąży. Dlatego lek Mikop jest przeciwwskazany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu. Kobiety i mężczyzn w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzykach i konieczności przestrzegania zaleceń podanych w sekcji „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” (np. metody antykoncepcji, testy ciążowe) przed, podczas i po terapii lekiem Mikop. Lekarze powinni upewnić się, że kobiety i mężczyźni przyjmujący mikofenolan rozumieją ryzyko uszkodzenia dziecka, konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji oraz konieczność natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę.

Antykoncepcja (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)

Jasne dowody kliniczne wskazują na wysokie ryzyko poronień i wad wrodzonych przy stosowaniu mikofenolanu mofetylu w czasie ciąży, dlatego należy podjąć wszystkie środki ostrożności, aby uniknąć ciąży podczas terapii lekiem Mikop. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji lub jednocześnie dwie niezawodne metody antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii lekiem Mikop, podczas terapii oraz przez 6 tygodni po jej zakończeniu, jeśli powstrzamanie się od stosunków seksualnych nie jest wybraną metodą antykoncepcji. Aby zminimalizować ryzyko nieskuteczności antykoncepcji i nieplanowanego zajścia w ciążę, zaleca się jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji.

Dodatkowe środki ostrożności

Pacjenci nie powinni oddawać krwi podczas terapii oraz przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu przyjmowania mikofenolanu. Mężczyźni nie mogą być dawcami nasienia podczas terapii oraz przez 90 dni po zakończeniu przyjmowania mikofenolanu.

Unieszkodliwianie nieużywanego leku i leku z przeterminowanym terminem ważności: należy zminimalizować wpływanie leku na środowisko. Leku nie należy wyrzucać do ścieków ani do odpadów komunalnych. Do unieszkodliwiania należy stosować tzw. „system zbierania odpadów”, jeśli jest dostępny.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Należy unikać ciąży w czasie stosowania mikofenolanu mofetylu. Dlatego kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować co najmniej jedną niezawodną metodę antykoncepcji przed rozpoczęciem terapii lekiem Mikop, podczas terapii oraz przez 6 tygodni po jej zakończeniu, jeśli powstrzamanie się od stosunków seksualnych nie jest wybraną metodą antykoncepcji. Preferowane jest jednoczesne stosowanie dwóch wzajemnie uzupełniających się metod antykoncepcji.

Ciąża

Stosowanie leku Mikop jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy nie ma odpowiedniego leczenia alternatywnego zapobiegającego odrzuceniu przeszczepu.

Nie należy rozpoczynać leczenia kobietom w wieku rozrodczym bez uzyskania negatywnych wyników testu ciążowego, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie w czasie ciąży.

Kobiety i mężczyzn w wieku rozrodczym na początku leczenia należy poinformować o zwiększonym ryzyku utraty płodu w czasie ciąży i wad wrodzonych, a także skonsultować w kwestii zapobiegania i planowania ciąży.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Mikop u kobiet w wieku rozrodczym powinny być wykonane dwa negatywne testy moczu lub surowicy na ciążę o czułości co najmniej 25 mIU/ml, aby wykluczyć niezamierzone działanie mikofenolanu mofetylu na embrion. Zaleca się wykonanie dwóch testów surowicy lub moczu na ciążę o czułości co najmniej 25 mIU/ml; drugi test zaleca się wykonać 8–10 dni po pierwszym teście i bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania mikofenolanu mofetylu. W przypadku przeszczepów od dawców zmarłych, jeśli nie ma możliwości wykonania dwóch testów przed rozpoczęciem leczenia z odstępem 8–10 dni (z powodu niepewności czasu dostępności narządu do przeszczepienia), test ciążowy należy wykonać bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia, a następny – 8–10 dni później.

Testy ciążowe należy powtarzać, jeśli jest to klinicznie wskazane (np. po zgłoszeniu przerwy w antykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych należy omówić z pacjentem. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowej konsultacji z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę.

Mikofenolan jest silnym teratogenem dla człowieka i charakteryzuje się zwiększonym ryzykiem samoistnych poronień i wad wrodzonych po ekspozycji w czasie ciąży:

• samoistne poronienia obserwowano u 45–49% ciężarnych kobiet przyjmujących mikofenolanu mofetylu, w porównaniu z częstością 12–33% zgłoszoną u pacjentów po przeszczepie narządu stałego leczonych innymi immunosupresantami niż mikofenolanu mofetylu;
• według danych literaturowych, wady wrodzone występowały u 23–27% dzieci urodzonych żywo, których matki przyjmowały mikofenolanu mofetylu w czasie ciąży (w porównaniu z 2–3% dzieci urodzonych żywo w populacji ogólnej oraz około 4–5% dzieci urodzonych żywo, których matki po przeszczepie narządu stałego przyjmowały inne immunosupresanty niż mikofenolanu mofetylu).

Wady wrodzone rozwojowe, w tym doniesienia o wielokrotnych wadach wrodzonych, obserwowano w okresie postmarketingowym u dzieci pacjentek przyjmujących mikofenolanu mofetylu w połączeniu z innymi immunosupresantami w czasie ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady wrodzone:

• wady ucha (np. nieprawidłowo ukształtowane lub brakujące ucho zewnętrzne/środkowe), atrezja przewodu słuchowego zewnętrznego;
• wada wrodzona serca, np. defekty przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej;
• wada wrodzona twarzy, np. warga potworowa, przepióreczka, mikrognatia i hipertelorizm oczodołów;
• wady oka (np. koloboma);
• wady wrodzone palców (np. polidaktylia, syndaktylia);
• wady wrodzone przełyku i tchawicy (np. atrezja przełyku);
• wady wrodzone układu nerwowego, takie jak niezrost łuków kręgów;
• wady wrodzone nerek.

Dodatkowo otrzymano pojedyncze doniesienia o następujących wadach wrodzonych:

• mikroftalmia;
• wrodzona torbiel splotów naczyniowych;
• ageneza przegrody przezroczystej;
• ageneza nerwu węchowego.

Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą.

Karmienie piersią

Ograniczone dane wskazują, że kwas mikofenolowy wydzielany jest z mlekiem matki. Ze względu na możliwość poważnych efektów niepożądanych kwasu mikofenolowego u niemowląt karmionych piersią, lek Mikop jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Mężczyźni

Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad wrodzonych lub poronień, jeśli ojciec był narażony na działanie mikofenolanu mofetylu.

MFK jest silnym teratogenem. Nie wiadomo, czy MFK występuje w nasieniu. Obliczenia oparte na danych z badań na zwierzętach wskazują, że maksymalna ilość MFK, która może być przekazana kobiecie, jest tak mała, że efekt jest mało prawdopodobny. Badania na zwierzętach wykazały, że mikofenolanu mofetylu jest genotoksyczny przy stężeniach nieznacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u człowieka, dlatego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka wpływu genotoksycznego na komórki nasienia.

W związku z tym zaleca się następujące środki ostrożności: aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji podczas leczenia pacjenta płci męskiej oraz co najmniej 90 dni po zakończeniu stosowania mikofenolanu mofetylu. Wykwalifikowany personel medyczny powinien poinformować i omówić z pacjentami płci męskiej o potencjalnych ryzykach związanych z poczęciem dziecka.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Mikofenolanu mofetylu ma umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń. Mikofenolanu mofetylu może powodować senność, dezorientację, zawroty głowy, drżenie lub nadciśnienie tętnicze, dlatego pacjentom zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie lekiem Mikop powinien przepisywać i kontrolować specjalista transplantolog posiadający odpowiednią kwalifikację.

Dawkowanie

Profilaktyka odrzucenia nerki

Dorośli

Stosowanie leku należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu. Pacjentom z przeszczepioną nerką zaleca się dawkę 1 g dwa razy dziennie (dawka dzienna 2 g).

Dzieci w wieku od 2 do 18 lat

Zalecana dawka mofetylu mykofenolanu wynosi 600 mg/m2 doustnie dwa razy dziennie (do maksymalnej dawki dziennej 2 g). Mikop może być stosowany wyłącznie u pacjentów o powierzchni ciała nie mniejszej niż 1,25 m2. Pacjentom o powierzchni ciała od 1,25 do 1,5 m2 Mikop, kapsułki, można przepisać w dawce 750 mg dwa razy dziennie (dawka dzienna – 1,5 g). Pacjentom o powierzchni ciała większej niż 1,5 m2 Mikop, kapsułki, można przepisać w dawce 1 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 2 g). Ponieważ niektóre działania niepożądane występują u dzieci i nastolatków częściej niż u dorosłych (patrz rozdział „Działania niepożądane”), może zaistnieć potrzeba tymczasowego zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia lekiem Mikop. Należy wówczas wziąć pod uwagę istotne czynniki kliniczne, w tym ciężkość reakcji.

Dzieci w wieku do 2 lat

Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności leku u dzieci w wieku do 2 lat. Z tego powodu brakuje wystarczających danych do sformułowania zaleceń dawkowania, a zatem stosowanie leku Mikop u dzieci w wieku do 2 lat nie jest zalecane.

Profilaktyka odrzucenia serca

Dorośli

Stosowanie leku doustnie należy rozpocząć w ciągu 5 dni po przeszczepieniu. Pacjentom z przeszczepionym sercem zaleca się dawkę 1,5 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 3 g).

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności mofetylu mykofenolanu u dzieci po przeszczepieniu serca.

Profilaktyka odrzucenia wątroby

Dorośli

Lek Mikop należy podawać doustnie jak najszybciej, w zależności od możliwości tolerancji leku przez pacjenta. Zalecany schemat dawkowania to 1,5 g dwa razy dziennie (dawka dzienna – 3 g).

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności mofetylu mykofenolanu u dzieci po przeszczepieniu wątroby.

Grupy pacjentów specjalnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) po przeszczepieniu nerki zalecana dawka wynosi 1 g dwa razy dziennie, a po przeszczepieniu serca i wątroby – 1,5 g dwa razy dziennie.

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (prędkość filtracji kłębuszkowej mniejsza niż 25 ml/min/1,73 m2), znajdujących się poza bezpośrednim okresem popooperacyjnym, należy unikać dawek przekraczających 1 g dwa razy dziennie. Pacjentów tych należy dokładnie monitorować. Korekty dawki u pacjentów z opóźnionym działaniem przeszczepionej nerki po zabiegu nie wymaga się (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, którzy przeszli przeszczepienie serca lub wątroby.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów po przeszczepieniu nerki z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby nie wymaga się korekty dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem miąższu wątroby, którzy przeszli przeszczepienie serca.

Leczenie w trakcie epizodów odrzucenia

Kwas mykofenolowy (MFK) jest aktywnym metabolitem mofetylu mykofenolanu. Odrzucenie przeszczepionej nerki nie powoduje zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego. W takich przypadkach nie ma potrzeby przerywania leczenia lekiem Mikop ani zmniejszania jego dawki. Brak uzasadnienia konieczności korekty dawki w przypadku odrzucenia przeszczepionego serca. Brak danych dotyczących farmakokinetyki kwasu mykofenolowego podczas odrzucenia przeszczepionej wątroby.

Dzieci

Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucenia opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Sposób stosowania

Stosowanie doustne

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przyjęciem leku

Ponieważ mofetylu mykofenolanu wykazywał działanie teratogenne u szczurów i królików, kapsułek leku Mikop nie należy otwierać ani dzielić, aby uniknąć wdychania proszku zawartego w kapsułkach oraz jego bezpośredniego kontaktu z skórą lub błonami śluzowymi. W przypadku takiego zdarzenia należy dokładnie przemyć skażony obszar skóry wodą z mydłem, a oczy – jedynie przepływającą wodą.

Dzieci

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania mofetylu mykofenolanu u dzieci po przeszczepieniu wątroby i po przeszczepieniu serca. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności mofetylu mykofenolanu u dzieci w wieku do 2 lat po przeszczepieniu nerki.

Brak danych dotyczących leczenia pierwszego epizodu lub odrzucenia opornego na leczenie po przeszczepieniu u dzieci.

Przedawkowanie.

Dane dotyczące przedawkowania mofetylu mykofenolanu pochodzą z badań klinicznych i stosowania pozarejestrowego. W wielu z nich nie zgłaszano działań niepożądanych. Działania niepożądane występujące przy przedawkowaniu odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa leku.

Oczekuje się, że przedawkowanie mofetylu mykofenolanu może prowadzić do nadmiernego hamowania układu odpornościowego i zwiększonej wrażliwości na infekcje oraz do supresji szpiku kostnego (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”). W przypadku wystąpienia neutropenii należy przerwać stosowanie leku Mikop lub zmniejszyć dawkę (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Nie należy oczekiwać, że hemodializa pozwoli usunąć z organizmu klinicznie istotną ilość kwasu mykofenolowego ani glukuronidu 2-morfolinowego etersu kwasu mykofenolowego. Leki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina, mogą usuwać kwas mykofenolowy z organizmu, zmniejszając jego recyrkulację jelitowo-wątrobą (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Efekty uboczne.

Główne działania niepożądane związane z zastosowaniem mykofenolanu mofetylu w połączeniu z cyklosporyną i kortykosteroidami to biegunka, leukopenia, posocznica i wymioty; istnieją również dane wskazujące na zwiększoną częstość występowania niektórych typów infekcji (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych oraz doświadczenia pogwarancyjnego wymieniono w tabeli 1 według układów narządów MedDRA (SOC) i ich częstości. Do określenia częstości działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), rzadko (≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (≥1/10000 do <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10000). Ze względu na duże różnice w częstości występowania niektórych działań niepożądanych w zależności od rodzaju przeszczepu, częstość przedstawiono oddzielnie dla pacjentów po przeszczepie nerki, wątroby i serca.

Podsumowanie działań niepożądanych leków,
które wystąpiły u pacjentów otrzymujących Mikop mykofenolanu mofetylu, kapsułki,
o których zgłoszono podczas badań klinicznych oraz doświadczenia pogwarancyjnego

Tabela 1.

Uwaga: 991 (2 g/3 g leku dziennie), 289 (3 g leku dziennie) oraz 277 (2 g IV/3 g doustnie leku dziennie) pacjentów zostało leczonych w badaniach fazy III w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu nerki, serca oraz przeszczepu wątroby odpowiednio.

Opis wybranych działań niepożądanych

Nowotwory złośliwe

U pacjentów otrzymujących schematy immunosupresyjne obejmujące kombinacje leków, w tym Mikop, istnieje zwiększony ryzyko rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Dane dotyczące bezpieczeństwa po 3 latach u pacjentów po przeszczepie nerki oraz serca nie wykazały żadnych nieoczekiwanych zmian w zachorowalności na nowotwory w porównaniu z danymi z pierwszego roku. Pacjentów po przeszczepie wątroby obserwowano przez co najmniej 1 rok, ale mniej niż 3 lata.

Infekcje

Wszyscy pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne są narażeni na zwiększony ryzyko infekcji bakteryjnych, wirusowych i grzybiczych (niektóre z nich mogą prowadzić do śmiertelnego wyniku), w tym tych wywołanych przez drobnoustroje oportunistyczne oraz reaktywację ukrytych wirusów. Ryzyko to wzrasta wraz ze stopniem ogólnego immunosupresji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Najpoważniejsze infekcje obejmowały sepsę, zapalenie otrzewnej, zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, zapalenie wsierdzia, gruźlicę oraz nietypową infekcję mikobakteriami. Najczęstsze infekcje oportunistyczne u pacjentów leczonych Mikop w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (2 g lub 3 g dziennie) w kontrolowanych badaniach klinicznych u pacjentów po przeszczepie nerki, serca i wątroby trwających co najmniej rok, to grzybica błon śluzowych, wiremia CMV/syndrom CMV oraz opryszczka zwykła. Częstość występowania wiremii CMV/syndromu CMV wyniosła 13,5%. Opisywano przypadki nefropatii związanej z wirusem BK oraz przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML) związanej z wirusem JC u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym Mikop.

Zaburzenia układu krwi i chłonki

Cytopenie, w tym leukopenia, anemia, trombocytopenia i pancytopenia, są znanymi ryzykami związanymi z Mikop i mogą prowadzić lub sprzyjać rozwojowi infekcji oraz krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Opisywano agranulocytozę i neutropenię; dlatego zaleca się regularne monitorowanie pacjentów przyjmujących Mikop (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Opisywano aplastyczne zanikanie szpiku oraz niedostateczność szpiku kostnego u pacjentów leczonych Mikop, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne.

Opisywano przypadki czystej czerwonokomórkowej aplazji (PRCA) u pacjentów leczonych Mikop (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofili, w tym nabytej anomalii Pelgera-Huëta, obserwowano u pacjentów leczonych Mikop. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem funkcji neutrofili. Mogą one sugerować „przesunięcie w lewo” dojrzałości neutrofili w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako oznaka infekcji u pacjentów z immunosupresją, takich jak ci leczeni Mikop.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Najpoważniejszymi zaburzeniami przewodu pokarmowego były owrzodzenia i krwawienia, które są znanymi ryzykami związanymi z Mikop. Owrzodzenia jamy ustnej, przełyku, żołądka, dwunastnicy i jelita często komplikowane są krwawieniem. W kluczowych badaniach klinicznych opisywano również wymioty krwią, czarny stolec oraz postacie krwotoczne zapalenia żołądka i zapalenia jelita. Jednak najczęstszymi zaburzeniami przewodu pokarmowego były biegunka, nudności i wymioty. Badania endoskopowe pacjentów z biegunką związaną z Mikop wykazały pojedyncze przypadki zaniku kosmków jelitowych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Podatność na reakcje alergiczne

Opisywano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy i reakcję anafilaktyczną.

Ciąża, poród i stany okołoporodowe

Opisywano przypadki samoistnego przerwania ciąży u pacjentów narażonych na działanie Mikop, głównie w I trymestrze, patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Wady wrodzone

Wady wrodzone obserwowano po wprowadzeniu leku na rynek u dzieci pacjentów narażonych na działanie Mikop w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Były pojedyncze doniesienia o chorobie śródmiąższowej płuc i włóknieniu płuc u pacjentów leczonych Mikop w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi, niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne. Opisywano również chorobę oskrzelaką u dzieci i dorosłych.

Zaburzenia układu immunologicznego

Opisywano hipogammaglobulinemię u pacjentów leczonych Mikop w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi.

Zaburzenia ogólne

Obrzęki, w tym obrzęki oblicza i moszny, były bardzo często zgłaszane w głównych badaniach. Również bardzo często zgłaszano bóle układu mięśniowo-szkieletowego, takie jak bóle mięśni, szyi i pleców.

Specjalne grupy populacyjne

Dzieci

Typ i częstość działań niepożądanych w badaniu klinicznym, w którym wzięło udział 92 dzieci w wieku od 2 do 18 lat, którym podawano 600 mg/m² Mikop doustnie dwa razy dziennie, był zazwyczaj podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów otrzymujących 1 g Mikop dwa razy dziennie. Jednak takie działania niepożądane związane z leczeniem występowały częściej u populacji pediatrycznej, szczególnie u dzieci poniżej 6 roku życia, w porównaniu z dorosłymi: biegunka, sepsa, leukopenia, anemia i infekcje.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) zazwyczaj występuje zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych z powodu immunosupresji. Pacjenci w podeszłym wieku otrzymujący Mikop w ramach skojarzonego trybu immunosupresyjnego mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia niektórych infekcji (w tym inwazyjnej choroby tkanki cytomegalowirusa) oraz, być może, krwawień przewodu pokarmowego i obrzęku płuc w porównaniu z młodszych osobami.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 10 kapsułek w blisterze, po 10 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria receptury. Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.