Микафунгин-тева: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Микафунгин-Тева (Micafungin-Teva)

Состав:

действующее вещество: микафунгин;

1 флакон содержит микафунгина 50 мг или 100 мг в виде микафунгина натрия 50,86 мг или 101,73 мг;

вспомогательные вещества: кислота лимонная, сахароза, натрия гидроксид (при необходимости).

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения.

Код АТХ J02A X05.

Фармакологические свойства.

Механизм действия.

Микафунгин неконкурентно ингибирует синтез 1,3-β-D-глюкана — важного компонента клеточной стенки грибов. У клеток млекопитающих 1,3-β-D-глюкана нет.

Микафунгин проявляет фунгицидную активность в отношении грибов рода Candida и оказывает выраженный фунгистатический эффект против Aspergillus spp.

Фармакодинамика.

В моделях изучения кандидоза у животных наблюдалась корреляция между воздействием микафунгина, разделённого на МИК (AUC/МИК), и эффективностью, определяемой как соотношение, необходимое для предотвращения прогрессирующего роста грибов. Для C. albicans и C. glabrata требуемые соотношения составляли ~ 2400 и ~ 1300 соответственно. При рекомендуемой терапевтической дозировке микафунгина эти соотношения достижимы для штаммов Candida spp. дикого типа.

Механизмы резистентности. Как и для всех противомикробных лекарственных средств, сообщалось о случаях снижения чувствительности и резистентности; перекрёстная резистентность с другими эхинокандины не может быть исключена. Снижение чувствительности к эхинокандинам было связано с мутациями генов Fks1 и Fks2, кодирующих основную субъединицу глюкан-синтазы.

Точки прорыва.

Точки прорыва EUCAST
Виды Candida	Точка прорыва MIC (мг/л)
	≤ S (чувствительный)	> R (резистентный)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Недостаточно данных
Candida krusei1	Недостаточно данных
Candida guilliermondii1	Недостаточно данных
Другие Candida spp.	Недостаточно данных
1MIC для C. tropicalis на 1–2 двойных разведения выше, чем для C. albicans и C. glabrata. В клиническом исследовании успешный результат был несколько ниже для C. tropicalis, чем для C. albicans при обеих дозах (100 и 150 мг/сут). Однако разница не была значительной, и неизвестно, приводит ли она к соответствующей клинической разнице. MIC для C. krusei приблизительно на 3 двойных разведения выше, чем для C. albicans, и аналогично для C. guilliermondii — приблизительно на 8 двойных разведений. Кроме того, эти виды были включены в клинические испытания лишь в небольшом количестве случаев. Это означает, что недостаточно данных, подтверждающих чувствительность популяции дикого типа этих возбудителей к микофунгину.

Клиническая эффективность и безопасность.

Кандидемия и инвазивный кандидоз. Микофунгин (100 мг/сут или 2 мг/кг/сут) был столь же эффективен и лучше переносился, чем липосомальный амфотерицин В (3 мг/кг), в качестве препарата первой линии для лечения кандидемии и инвазивного кандидоза в рандомизированном, двойном слепом, многонациональном исследовании сравнения эффективности.

Микофунгин и липосомальный амфотерицин В в среднем применялись в течение 15 дней (диапазон от 4 до 42 дней у взрослых, от 12 до 42 дней у детей).

Эквивалентность была продемонстрирована у взрослых пациентов, аналогичные результаты были получены у педиатрических субпопуляций (включая новорождённых и недоношенных детей). Данные об эффективности были последовательными и не зависели от вида инфекции Candida, первичного очага инфекции и наличия нейтропении. Микофунгин демонстрировал меньшее среднее пиковое снижение прогнозируемой скорости клубочковой фильтрации во время лечения (p<0,001) и меньшую частоту реакций, связанных с инфузией (p=0,001), по сравнению с липосомальным амфотерицином В.

Общий успех лечения в соответствии с протоколом, исследование инвазивного кандидоза

	Микафунгин		Липосомальный амфотерицин В		% разница [95 % ДИ]
	N	n (%)	N	n (%)
Взрослые пациенты
Общая эффективность лечения	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1[-5,9; 6,1]†
Общая эффективность лечения по нейтропеническому статусу
Нейтропения на исходном уровне	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7[-5,3; 6,7]‡
Нейтропения на исходном уровне отсутствует	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)	0,7[-5,3; 6,7]‡
Дети
Общая эффективность лечения	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7[-17,3; 11,9]‡
Дети в возрасте < 2 лет	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Недоношенные дети	10	7 (70,0)	9	6(66,7)
Новорождённые (возраст от 0 дней до < 4 недель)	7	7 (100)	5	4 (80)
Дети в возрасте от 2 до 15 лет	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Взрослые и дети, общая эффективность лечения по видам Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Не albicans виды: все	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
С. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
С. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
С. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Уровень микафунгина минус уровень липосомального амфотерицина В, двусторонний 95 % доверительный интервал разницы общего коэффициента эффективности на основе большой выборки с распределением, приближающимся к нормальному.

‡ Скорректировано с учетом нейтропенического статуса; первичная конечная точка.

§ Детская популяция не была включена в сравнение эффективности.

Клиническая эффективность также наблюдалась (< 5 пациентов) для следующих видов Candida: С. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua и C. dubliniensis.

Кандидоз пищевода. В рандомизированном двойном слепом исследовании микафунгина и флуконазола в качестве терапии первой линии при кандидозе пищевода 518 пациентов получали по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Средняя продолжительность лечения составила 14 дней, а средняя суточная доза — 150 мг для микафунгина (N=260) и 200 мг для флуконазола (N=258). Эндоскопическая оценка 0 (эндоскопически — выздоровление) в конце лечения наблюдалась у 87,7 % (228/260) и 88,0 % (227/258) пациентов в группах микафунгина и флуконазола соответственно (95 % ДИ для разницы: [-5,9 %, 5,3 %]). Нижняя граница 95 % ДИ была выше установленной границы эквивалентности в -10 %, что подтверждает эквивалентность. Характер и частота побочных реакций были схожими между группами лечения.

Профилактика. Микафунгин был более эффективным, чем флуконазол, в профилактике инвазивных грибковых инфекций у группы пациентов с высоким риском развития системной грибковой инфекции (пациенты, получающие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток), в рандомизированном, двойном слепом, многоцентровом исследовании. Эффективность лечения определялась как отсутствие подтвержденной, вероятной или подозреваемой системной грибковой инфекции к концу терапии и отсутствие подтвержденной или предполагаемой системной грибковой инфекции к концу исследования. У большинства пациентов (97 %, N=882) наблюдалась нейтропения в начале исследования (< 200 нейтрофилов/мкл). Нейтропения сохранялась в среднем 13 дней. Микафунгин применяли в фиксированной суточной дозе 50 мг (1,0 мг/кг), флуконазол — в дозе 400 мг (8 мг/кг). Средняя продолжительность лечения составила 19 дней для микафунгина и 18 дней для флуконазола у взрослых (N=798) и 23 дня для обеих групп детей (N=84).

Показатель эффективности лечения статистически значимо выше для микафунгина, чем для флуконазола (1,6 % против 2,4 % прорывных инфекций). Прорывные инфекции Aspergillus наблюдались у 1 против 7 пациентов, а подтвержденные или вероятные прорывы инфекций Candida — у 4 против 2 пациентов в группах микафунгина и флуконазола соответственно. Другие прорывные инфекции были вызваны Fusarium (1 и 2 пациента соответственно) и Zygomycetes (1 и 0 пациентов соответственно). Характер и частота побочных реакций были схожими между группами лечения.

Фармакокинетика.

Всасывание. Фармакокинетика линейна в диапазоне суточных доз от 12,5 мг до 200 мг и от 3 мг/кг до 8 мг/кг. Нет данных о системной кумуляции препарата при введении многократных доз; стационарная концентрация достигается в течение 4–5 дней.

Распределение. После внутривенного введения наблюдается биэкспоненциальное снижение концентрации микафунгина. Препарат быстро распределяется в тканях. В системном кровотоке микафунгин активно связывается с белками плазмы крови (> 99 %), главным образом с альбумином. Связывание с альбумином стабильно в диапазоне концентраций 10–100 мкг/мл. Объем распределения при достижении стационарной концентрации (Vss) составляет 18–19 литров.

Биотрансформация. Микафунгин циркулирует в системном кровотоке преимущественно в неизмененном виде. Микафунгин метаболизируется с образованием нескольких соединений, из которых в системном кровообращении обнаружены М-1 (катехоловая форма), М-2 (метоксипроизводная форма М-1) и М-5 (образуется путем гидроксилирования в боковой цепи). Экспозиция этих метаболитов низкая, и они не влияют на общую эффективность микафунгина.

Несмотря на то, что микафунгин является субстратом CYP3A in vitro, гидроксилирование CYP3A не является основным путем метаболизма микафунгина in vivo.

Элиминация и выведение. Период полувыведения составляет приблизительно 10–17 часов и остается постоянным в диапазоне доз до 8 мг/кг после однократного и многократного применения препарата. Общий клиренс составляет 0,15–0,3 мл/мин/кг у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и не зависит от дозы при однократном и многократном введении препарата. Через 28 дней после однократной внутривенной дозы 14С-микафунгина (25 мг), введенной здоровым добровольцам, 11,6 % радиоактивной метки обнаружили в моче и 71,0 % — в кале. Эти данные указывают, что элиминация микафунгина преимущественно не почечная. Метаболиты М-1 и М-2 обнаруживались лишь в следовых концентрациях в плазме крови, а метаболит М-5, образующийся в большем количестве, составлял 6,5 % от исходного соединения.

Особые группы пациентов.

Дети. У детей величина AUC была пропорциональна дозе в диапазоне доз 0,5–4 мг/кг. Клиренс зависел от массы тела. Средние значения клиренса, скорректированные по массе тела, у детей младшего возраста (4 месяца – 5 лет) были в 1,35 раза выше, а у детей в возрасте от 6 до 11 лет — в 1,14 раза выше. У детей старшего возраста (12–16 лет) значения клиренса были аналогичны соответствующим показателям у взрослых пациентов. Средний клиренс, скорректированный по массе тела, у детей до 4 месяцев примерно в 2,6 раза выше, чем у детей старшего возраста (12–16 лет), и в 2,3 раза выше, чем у взрослых.

Исследования фармакокинетики/фармакодинамики показали дозозависимое проникновение микафунгина в центральную нервную систему (ЦНС) с минимальной AUC 170 мкг*ч/л, необходимой для достижения максимальной эрадикации грибковой инфекции в тканях ЦНС. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что доза 10 мг/кг детям до 4 месяцев достаточна для достижения целевой экспозиции при лечении инфекций ЦНС, вызванных Candida.

Пациенты пожилого возраста. При введении однократной дозы 50 мг в течение одного часа инфузии фармакокинетика микафунгина у пациентов пожилого возраста (66–78 лет) была аналогична фармакокинетике у молодых пациентов (20–24 года). Коррекция дозы для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции печени. В исследовании с участием пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью), (n=8), фармакокинетика микафунгина существенно не отличалась от фармакокинетики у здоровых добровольцев (n=8). Поэтому пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. В исследовании с участием пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (10–12 баллов по шкале Чайлд-Пью), (n=8), наблюдались более низкие плазменные концентрации микафунгина и более высокие плазменные концентрации метаболита гидроксида (М-5) по сравнению со здоровыми добровольцами (n=8). Этих данных недостаточно для обоснования рекомендаций по дозированию у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Пациенты с нарушениями функции почек. Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации < 30 мл/мин) существенно не влияла на фармакокинетику микафунгина. Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пол/раса. Пол и раса пациентов не влияют на фармакокинетические параметры микафунгина.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые, пожилые пациенты и дети ≥ 16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;
лечение кандидоза пищевода у пациентов, которым требуется внутривенная терапия;
профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, или у пациентов с прогнозируемой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 кл/мкл) продолжительностью 10 или более дней.

Дети (включая новорождённых) < 16 лет:

лечение инвазивного кандидоза;
профилактика инфицирования возбудителем Candida у пациентов, которым проводится аллогенная трансплантация гематопоэтических стволовых клеток, или у пациентов с прогнозируемой нейтропенией (количество нейтрофилов < 500 кл/мкл) продолжительностью 10 или более дней.

При принятии решения о применении лекарственного средства Микафунгин-Тева следует учитывать потенциальный риск развития опухолей печени (см. раздел «Особенности применения»). Таким образом, Микафунгин-Тева применяют только в тех случаях, когда применение других противогрибковых средств невозможно.

Также следует учитывать официальные/национальные рекомендации по рациональному применению противогрибковых средств.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата, к другим эхинокандиным.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Микафунгин обладает низким потенциалом взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP3A.

Не выявлено доказательств изменения фармакокинетики микафунгина при одновременном применении с такими лекарственными средствами, как микофенолата мофетил, циклоспорин, такролимус, преднизолон, сиролимус, нифедипин, флуконазол, ритонавир, рифампицин, итраконазол, вориконазол и амфотерицин B. Коррекция дозы микафунгина при совместном применении с этими лекарственными средствами не требуется.

При применении микафунгина AUC итраконазола, сиролимуса и нифедипина незначительно повышалась (на 22 %, 21 % и 18 % соответственно).

Пациентам, которые принимают сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с микафунгином, необходим мониторинг на предмет токсического действия сиролимуса, нифедипина или итраконазола и снижение дозы сиролимуса, нифедипина или итраконазола при необходимости (см. раздел «Особенности применения»).

При одновременном применении микафунгина и амфотерицина B дезоксихолата экспозиция амфотерицина B дезоксихолата увеличивается на 30 %. Поскольку это может иметь клиническое значение, одновременное применение этих лекарственных средств назначают только в случае явного превышения пользы над риском и при условии тщательного контроля токсичности амфотерицина B дезоксихолата (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

У крыс после лечения продолжительностью 3 и более месяцев наблюдалось образование очагов изменённых гепатоцитов (FAH) и печеночно-клеточных опухолей. Порог образования опухолей у крыс, вероятно, находится в диапазоне клинической экспозиции. Клиническая значимость этих данных не установлена. Во время лечения микафунгином необходим тщательный мониторинг функции печени. С целью минимизации риска возникновения адаптивной регенерации и с учётом возможного образования опухоли в печени, при выявлении значительного или персистирующего повышения уровня АЛТ/АСТ рекомендуется отмена лекарственного средства.

Лечение микафунгином следует проводить, тщательно взвешивая соотношение риска и пользы, особенно у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени или хроническими заболеваниями печени, являющимися предопухолевыми состояниями, такими как выраженный фиброз печени, цирроз, вирусный гепатит, заболевания печени у новорождённых или врождённые ферментопатии, а также при одновременном применении лекарственных средств с гепатотоксическим и/или генотоксическим действием.

Лечение микафунгином может сопровождаться значительным ухудшением функции печени (увеличение уровня АЛТ, АСТ или общего билирубина более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) как у здоровых добровольцев, так и у больных. В отдельных случаях сообщалось о более тяжёлой дисфункции печени, гепатите или печеночной недостаточности со смертельным исходом.

Дети в возрасте до 1 года более склонны к поражениям печени (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении микафунгина возможны анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок. При возникновении таких реакций инфузию микафунгина следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Кожные реакции. Сообщалось о тяжёлых эксфолиативных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении у пациентов кожных высыпаний необходимо наблюдать за пациентом, а при прогрессировании — отменить применение микафунгина.

Гемолиз. У пациентов, получавших микафунгин, наблюдались редкие случаи гемолиза, включая острый внутрисосудистый гемолиз или гемолитическую анемию. За пациентами, у которых развились клинические или лабораторные признаки гемолиза при применении микафунгина, необходимо тщательно наблюдать для выявления признаков ухудшения состояния, а перед возможным продолжением лечения необходимо оценить соотношение риск/польза.

Почки. Микафунгин может вызывать осложнения со стороны почек, почечную недостаточность и изменения лабораторных показателей функции почек, поэтому необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Совместное применение микафунгина и амфотерицина В дезоксихолата возможно только в том случае, если польза от применения значительно превышает риск, и при условии проведения тщательного контроля токсичности амфотерицина В дезоксихолата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У пациентов, принимающих сиролимус, нифедипин или итраконазол одновременно с микафунгином, следует контролировать токсичность сиролимуса, нифедипина или итраконазола или при необходимости уменьшить дозу сиролимуса, нифедипина или итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети. Частота некоторых побочных реакций у детей выше по сравнению со взрослыми (см. раздел «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в одном флаконе, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Отсутствуют данные по применению микафунгина у беременных женщин. В исследованиях на животных микафунгин проникал через плацентарный барьер, и наблюдалась репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Лекарственное средство Микафунгин-Тева не следует применять во время беременности без острой необходимости.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли микафунгин с грудным молоком человека. Исследования на животных показали, что микафунгин выделяется с грудным молоком.

Решение о продолжении/прекращении кормления грудью или о продолжении/прекращении лечения Микафунгином-Тева следует принимать с учётом пользы для матери/риска для ребёнка.

Фертильность. Тестикулярная токсичность наблюдалась в исследованиях на животных. Микафунгин может влиять на мужскую фертильность у человека.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Микафунгин не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Однако пациентов следует информировать о том, что при лечении микафунгином отмечалось головокружение (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Микофунгин-Тева должен назначать врач, имеющий опыт лечения грибковых инфекций.

До начала лечения необходимо провести посевы для определения грибковых культур и другие соответствующие лабораторные исследования (включая гистопатологические) с целью выявления возбудителя инфекции.

Лечение можно начинать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после их получения противогрибковую терапию необходимо соответствующим образом скорректировать.

Режим дозирования лекарственного средства Микофунгин-Тева зависит от массы тела пациента (см. табл. 1 и 2).

Таблица 1

Режим дозирования для взрослых, детей ≥ 16 лет и пожилых пациентов

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела < 40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сутки*	2 мг/кг/сутки*
Лечение кандидоза пищевода	150 мг/сутки	3 мг/кг/сутки
Профилактика инфицирования возбудителем Candida	50 мг/сутки	1 мг/кг/сутки

* При недостаточной реакции пациента на лечение, например, при устойчивости возбудителя или отсутствии положительной клинической динамики, дозу можно увеличить до 200 мг/сут для пациентов с массой тела > 40 кг или до 4 мг/кг/сут для пациентов с массой тела < 40 кг.

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз. Лечение кандидоза следует продолжать не менее 14 дней. Противогрибковую терапию необходимо продолжать в течение как минимум одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов посевов крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Кандидоз пищевода. При лечении кандидоза пищевода микофунгин следует применять не менее одной недели после исчезновения клинических симптомов.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida. Для профилактики грибковых инфекций рода Candida микофунгин следует применять не менее одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов.

Таблица 2

Режим дозирования для детей в возрасте ≥ 4 месяцев и подростков младше 16 лет

Показания	Масса тела > 40 кг	Масса тела < 40 кг
Лечение инвазивного кандидоза	100 мг/сутки*	2 мг/кг/сутки*
Профилактика кандидоза	50 мг/сутки	1 мг/кг/сутки

Таблица 3

Применение детям (включая новорождённых) в возрасте < 4 месяцев

Показания	Дозы
Лечение инвазивного кандидоза	4–10 мг/кг/сутки*
Профилактика кандидоза	2 мг/кг/сутки

* При применении микофунгина в дозе 4 мг/кг у детей в возрасте до 4 месяцев достигается концентрация препарата, близкая к таковой у взрослых пациентов, получавших 100 мг/сут для лечения инвазивного кандидоза. При подозрении на инфекцию ЦНС следует применять более высокие дозы (например, 10 мг/кг), поскольку проникновение микофунгина в ЦНС является дозозависимым (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Продолжительность лечения.

Инвазивный кандидоз. Лечение кандидоза следует продолжать не менее 14 дней. Противогрибковую терапию необходимо продолжать как минимум в течение одной недели после получения двух последовательных отрицательных результатов посевов крови и после исчезновения клинических симптомов кандидоза.

Профилактика инфицирования возбудителем Candida. Микофунгин следует применять как минимум в течение одной недели после восстановления нормального количества нейтрофилов. Опыт применения микофунгина у пациентов в возрасте до 2 лет ограничен.

Пациенты с нарушениями функции печени. Коррекция дозы не требуется у пациентов с лёгкой или умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»). Данных по применению микофунгина у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью нет, поэтому применение препарата у пациентов данной категории не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек. Коррекция дозы не требуется у пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Дети. Безопасность и эффективность у детей (включая новорождённых) в возрасте до 4 месяцев в дозах 4 и 10 мг/кг для лечения инвазивного кандидоза с поражением ЦНС недостаточно изучены. Имеющиеся данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Способ применения.

Для внутривенного применения.

После разведения и растворения препарат следует вводить внутривенно капельно в течение 1 часа. Более быстрое введение может вызвать развитие аллергической реакции, опосредованной гистамином.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Препарат Микофунгин-Тева не следует смешивать или одновременно вводить с другими лекарственными средствами, кроме указанных ниже.

При комнатной температуре и соблюдении правил асептики препарат Микофунгин-Тева, порошок для раствора для инфузий, растворяют и разводят следующим образом:

Полипропиленовую крышку необходимо снять с флакона, а резиновую пробку продезинфицировать спиртом.
5 мл раствора натрия хлорида 0,9 % (9 мг/мл) для инъекций или раствора глюкозы 5 % (50 мг/мл) для инъекций (берут из флакона/пакета объёмом 100 мл) следует асептически и медленно ввести в каждый флакон по внутренней стенке. При приготовлении раствора необходимо свести к минимуму образование пены. Необходимо растворить содержимое достаточного количества флаконов Микофунгин-Тева, чтобы получить полностью требуемую дозу препарата (см. таблицу 4).
Флакон следует осторожно поворачивать. НЕ ВСТРЯХИВАТЬ! Порошок должен полностью раствориться. Восстановленный концентрат следует использовать немедленно. Флакон предназначен для однократного применения. Поэтому неиспользованный концентрат следует немедленно утилизировать.
Весь растворённый концентрат извлекают из каждого флакона и вводят во флакон/пакет с инфузионным раствором, из которого он был взят первоначально. Разведённый раствор следует применять немедленно. Химическая и физическая стабильность раствора сохраняется до 96 часов при 25 °С, если раствор защищён от света и разведён, как указано выше.
Флакон/пакет для инфузий следует осторожно перевернуть, но НЕЛЬЗЯ взбалтывать, чтобы избежать образования пены. Не следует использовать раствор, если он мутный или содержит осадок.
Флакон/пакет с разведённым раствором для инфузии следует поместить в непрозрачный мешок для защиты от света.

Таблица 4

Приготовление раствора для инфузий

Доза (мг)	Флакон лекарственного средства Микафунгин-Тева, предназначенное для применения (мг/флакон)	Объём раствора хлорида натрия (0,9 %) или глюкозы (5 %), добавляемого во флакон	Объём (концентрация) восстановленного порошка	Стандартная инфузия (добавлено к 100 мл), концентрация готового раствора
50	1 × 50	5 мл	приблизительно 5 мл (10 мг/мл)	0,5 мг/мл
100	1 × 100	5 мл	приблизительно 5 мл (20 мг/мл)	1 мг/мл
150	1 × 100 + 1 × 50	5 мл	приблизительно 10 мл	1,5 мг/мл
200	2 × 100	5 мл	приблизительно 10 мл	2 мг/мл

После растворения и разведения раствор следует вводить внутривенно капельно в течение 1 часа.

Дети.

Лекарственное средство применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

В клинических исследованиях взрослым пациентам применяли повторные суточные дозы до 8 мг/кг (максимальная суммарная доза — 896 мг) без сообщений о дозолимитирующей токсичности. Зарегистрирован спонтанный случай применения новорождённому ребёнку дозы 16 мг/кг/сут. При этом высокая доза не вызвала никаких неблагоприятных реакций.

Нет данных о передозировке микофунгина. В случае возможной передозировки следует применять общие поддерживающие мероприятия и проводить симптоматическое лечение. Микофунгин характеризуется высокой степенью связывания с белками крови и не выводится при диализе.

Побочные реакции.

Краткая характеристика профиля безопасности. В ходе клинических исследований у 32,2 % пациентов наблюдались побочные реакции на лекарственное средство. Наиболее часто сообщали о тошноте (2,8 %), повышении уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) – 2,7 %, флебите (2,5 %, в основном у ВИЧ-инфицированных пациентов с периферическим катетером), рвоте (2,5 %), повышении уровня АСТ (2,3 %).

В таблице побочные реакции перечислены по классам систем и органов в соответствии с классификацией MedDRA. В каждой группе побочные реакции приведены в порядке убывания тяжести.

Системы органов	Часто (≥ 1/100, < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000, < 1/100)	Редко (≥ 1/10000, < 1/1000)	Частота неизвестна (частоту нельзя оценить по имеющимся данным)
Со стороны крови и лимфатической системы	лейкопения, нейтропения, анемия	панцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипоальбуминемия	гемолитическая анемия, гемолиз (см. раздел «Особенности применения»)	диссеминированное внутрисосудистое свёртывание крови
Со стороны иммунной системы		анафилактическая/ анафилактоидная реакция (см. раздел «Особенности применения»), повышенная чувствительность		анафилактический/ анафилактоидный шок (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны эндокринной системы		гипергидроз
Со стороны обмена веществ и питания	гипокалиемия, гипомагниемия, гипокальциемия	гипонатриемия, гиперкалиемия, гипофосфатемия, анорексия
Со стороны психики		бессонница, тревожность, спутанность сознания
Со стороны нервной системы	головная боль	сонливость, тремор, головокружение, дисгевзия
Со стороны сердца		тахикардия, ощущение сердцебиения, брадикардия,
Со стороны сосудистой системы	флебит	артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы крови		шок
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения		одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	тошнота, рвота, диарея, боль в животе	диспепсия, запор
Со стороны гепатобилиарной системы	повышенный уровень ЩФ, АСТ, АЛТ, билирубина сыворотки крови (в частности гипербилирубинемия), нарушение показателей функции печени	печеночная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»), повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, желтуха, холестаз, увеличение печени, гепатит		гепатоцеллюлярное поражение, включая летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны кожи и подкожных тканей	сыпь	крапивница, зуд, эритема		токсические высыпания на коже, мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны почек и мочевыводящей системы		повышение уровня креатинина, мочевины в сыворотке крови, обострение почечной недостаточности		нарушение функции почек (см. раздел «Особенности применения»), острая почечная недостаточность
Общие расстройства и местные реакции	гипертермия, озноб	тромбоз в месте инъекции, воспаление места введения, боль в месте инъекции, периферический отек
Исследования		повышенный уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови

Описание отдельных побочных реакций

Возможны симптомы, подобные аллергическим. В клинических исследованиях сообщалось о таких симптомах, как сыпь и озноб. Большинство из них были легкой или умеренной степени тяжести и не требовали прекращения лечения. Редко сообщалось о серьезных реакциях во время терапии микофунгином (например, анафилактоидная реакция 0,2 %, 6/3028), которые наблюдались только у пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями (например, прогрессирующий СПИД, злокачественные опухоли), которым требовалось одновременное применение большого количества лекарственных средств.

Побочные реакции, связанные с печенью. Общая частота побочных реакций со стороны печени у пациентов, получавших микофунгин, в клинических исследованиях составила 8,6 % (260/3028). Большинство из этих побочных реакций были легкой и умеренной степени тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями были повышение уровней ЩФ (2,7 %), АСТ (2,3 %), АЛТ (2,0 %), билирубина крови (1,6 %) и нарушения показателей функции печени (1,5 %). Только несколько пациентов (1,1 %; 0,4 % — серьезные побочные реакции) прекратили лечение из-за побочных реакций со стороны печени. Случаи серьезной печеночной дисфункции возникали редко (см. раздел «Особенности применения»).

Реакции в месте инъекции. Ни одна из побочных реакций в месте введения не ограничивала лечение.

Дети.

Частота возникновения некоторых побочных реакций (перечисленных ниже) у детей была выше, чем у взрослых. Кроме того, у детей в возрасте до 1 года повышение уровней АЛТ, АСТ и ЩФ выявлялось в 2 раза чаще, чем у детей старшего возраста (см. раздел «Особенности применения»). Наиболее вероятной причиной этих различий были различные исходные состояния по сравнению со взрослыми или более старшими детьми, наблюдавшиеся в клинических исследованиях. На момент исследования доля детей с нейтропенией была в несколько раз выше, чем у взрослых пациентов (40,2 % и 7,3 % соответственно), а также с аллогенными ТГСК (29,4 % и 13,4 % соответственно) и гематологическими злокачественными новообразованиями (29,1 % и 8,7 % соответственно).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — тромбоцитопения.

Со стороны сердца: часто — тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: часто — гипертензия, гипотензия.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — гипербилирубинемия, увеличение печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — острая почечная недостаточность, повышение уровня мочевины в крови.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Очень важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение пользы и риска в отношении лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозрениях на побочные реакции.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения.

Восстановленный концентрат во флаконе

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 48 часов при температуре 25 °С при разведении 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида или 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы.

Разведенный раствор для инфузий

Химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в течение 96 часов при температуре 25 °C с защитой от света и при разведении 0,9 % (9 мг/мл) раствором натрия хлорида или 5 % (50 мг/мл) раствором глюкозы.

С микробиологической точки зрения восстановленный концентрат и разведенный раствор следует использовать немедленно. Если не использовать немедленно, время и условия хранения перед применением находятся под ответственностью пользователя и не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8 °C, если только приготовление раствора не проводится в контролируемых асептических условиях.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис Италия С.п.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер 10, 20014 Нервиано (провинция Милан), Италия.