Micafungina Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Micafungina Teva (Micafungin-Teva)

Composizione:

Principio attivo: micafungina;

1 flaconcino contiene micafungina 50 mg oppure 100 mg sotto forma di micafungina sodica 50,86 mg oppure 101,73 mg;

Eccipienti: acido citrico, saccarosio, idrossido di sodio (se necessario).

Forma farmaceutica. Pulvis pro solutio pro infusionibus.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso sistemico.

Codice ATC J02A X05.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione.

Micafungina inibisce in modo non competitivo la sintesi del 1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare dei funghi. I mammiferi non possiedono 1,3-β-D-glucano nelle proprie cellule.

Micafungina esercita un'attività fungicida nei confronti dei funghi del genere Candida e un marcato effetto fungistatico contro Aspergillus spp.

Farmacodinamica.

Nei modelli animali di studio della candidosi è stata osservata una correlazione tra l'effetto di micafungina, espresso come rapporto AUC/MIC (area sotto la curva concentrazione-tempo rispetto alla concentrazione minima inibitoria), e l'efficacia, definita come il rapporto necessario per prevenire la crescita progressiva dei funghi. Un rapporto di circa 2400 e circa 1300 è risultato necessario rispettivamente per C. albicans e C. glabrata. Alla dose terapeutica raccomandata, micafungina raggiunge tali rapporti per la maggior parte degli isolati di Candida spp di tipo selvaggio.

Meccanismi di resistenza. Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati segnalati casi di sensibilità ridotta e resistenza; non può essere esclusa una resistenza crociata con altri echinocandine. La ridotta sensibilità agli echinocandini è stata associata a mutazioni nei geni Fks1 e Fks2, che codificano per la subunità principale della glucano sintetasi.

Punti di rottura.

Efficacia clinica e sicurezza.

Candidemia e candidiasi invasiva. Micafungina (100 mg/die o 2 mg/kg/die) si è dimostrata altrettanto efficace e meglio tollerata rispetto all'amfotericina B liposomiale (3 mg/kg), come trattamento di prima linea per la candidemia e la candidiasi invasiva, in uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di confronto dell'efficacia.

Micafungina e amfotericina B liposomiale sono stati somministrati in media per 15 giorni (range da 4 a 42 giorni negli adulti, da 12 a 42 giorni nei bambini).

L'equivalenza è stata dimostrata nei pazienti adulti; risultati simili sono stati osservati nelle sottopopolazioni pediatriche (inclusi neonati e bambini prematuri). I dati sull'efficacia sono risultati coerenti e indipendenti dal ceppo infettivo di Candida, dal sito primario di infezione e dallo stato di neutropenia. Micafungina ha mostrato un minore calo medio massimo della velocità stimata di filtrazione glomerulare durante il trattamento (p<0,001) e una minore frequenza di reazioni correlate all'infusione (p=0,001) rispetto all'amfotericina B liposomiale.

Successo complessivo del trattamento secondo i protocolli, studio sulla candidiasi invasiva

† Livello di micafungina meno livello di anfotericina B liposomiale, intervallo di confidenza bilaterale al 95 % della differenza nel tasso di successo complessivo basato su un campione di grandi dimensioni con distribuzione approssimativamente normale.

‡ Aggiustato per lo stato di neutropenia; endpoint primario.

§ La popolazione pediatrica non è stata inclusa nel confronto di efficacia.

È stata osservata anche un'efficacia clinica (< 5 pazienti) per le seguenti specie di Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua e C. dubliniensis.

Candidiasi esofagea. In uno studio randomizzato in doppio cieco di micafungina rispetto a fluconazolo come trattamento di prima linea per la candidiasi esofagea, 518 pazienti hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. La durata media del trattamento è stata di 14 giorni, con una dose giornaliera media di 150 mg per la micafungina (N=260) e 200 mg per il fluconazolo (N=258). Alla fine del trattamento, un punteggio endoscopico pari a 0 (guarigione endoscopica) è stato osservato rispettivamente nell'87,7 % (228/260) e nell'88,0 % (227/258) dei pazienti nei gruppi micafungina e fluconazolo (IC 95 % per la differenza: [-5,9 %; 5,3 %]). Il limite inferiore dell'IC 95 % era superiore al limite di equivalenza stabilito (-10 %), dimostrando l'equivalenza. Il profilo e la frequenza degli eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento.

Prevenzione. La micafungina si è dimostrata più efficace del fluconazolo nella prevenzione delle infezioni fungine invasive in un gruppo di pazienti ad alto rischio di sviluppare infezioni fungine sistemiche (pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche) in uno studio randomizzato, in doppio cieco e multicentrico. L'efficacia del trattamento è stata definita come assenza di infezione fungina sistemica provata, probabile o sospetta alla fine della terapia e assenza di infezione fungina sistemica provata o presunta alla fine dello studio. La maggior parte dei pazienti (97 %, N=882) presentava neutropenia all'inizio dello studio (< 200 neutrofili/µl). La neutropenia è durata in media 13 giorni. La micafungina è stata somministrata alla dose fissa giornaliera di 50 mg (1,0 mg/kg), il fluconazolo alla dose di 400 mg (8 mg/kg). La durata media del trattamento è stata di 19 giorni per la micafungina e 18 giorni per il fluconazolo negli adulti (N=798) e di 23 giorni per entrambi i gruppi pediatrici (N=84).

Il tasso di efficacia del trattamento è risultato statisticamente significativamente più alto per la micafungina rispetto al fluconazolo (1,6 % contro 2,4 % di infezioni di rottura). Le infezioni da Aspergillus di rottura sono state osservate in 1 contro 7 pazienti, mentre le infezioni da Candida provate o probabili di rottura sono state osservate in 4 contro 2 pazienti nei gruppi micafungina e fluconazolo rispettivamente. Altre infezioni di rottura sono state causate da Fusarium (1 e 2 pazienti rispettivamente) e da Zygomycetes (1 e 0 pazienti rispettivamente). Il profilo e la frequenza degli eventi avversi erano simili tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di dosi giornaliere da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg. Non sono disponibili dati riguardo all'accumulo sistemico del farmaco dopo somministrazione di dosi ripetute; la concentrazione stazionaria viene raggiunta entro 4–5 giorni.

Distribuzione. Dopo somministrazione endovenosa si osserva una riduzione bifasica della concentrazione di micafungina. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti. Nel circolo sistemico, la micafungina si lega in modo significativo alle proteine plasmatiche (> 99 %), principalmente all'albumina. Il legame con l'albumina è stabile nell'intervallo di concentrazioni da 10 a 100 µg/ml. Il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 18–19 litri.

Biotrasformazione. La micafungina circola nel circolo sistemico prevalentemente in forma invariata. Viene metabolizzata formando diverse sostanze, tra cui nel circolo sistemico sono state identificate M-1 (forma catecolica), M-2 (derivato metossilato di M-1) e M-5 (formata per idrossilazione della catena laterale). L'esposizione a questi metaboliti è bassa e non influisce sull'efficacia complessiva della micafungina.

Nonostante la micafungina sia un substrato del CYP3A in vitro, l'idrossilazione mediata da CYP3A non rappresenta la via principale del suo metabolismo in vivo.

Eliminazione ed escrezione. L'emivita è di circa 10–17 ore ed è costante nell'intervallo di dosi fino a 8 mg/kg dopo somministrazione singola e ripetuta. La clearance totale è di 0,15–0,3 ml/min/kg nei volontari sani e nei pazienti adulti e non dipende dalla dose né dopo somministrazione singola né ripetuta. A 28 giorni dalla somministrazione endovenosa singola di 14C-micafungina (25 mg) a volontari sani, il 11,6 % della radioattività marcata è stato ritrovato nell'urina e il 71,0 % nelle feci. Questi dati indicano che l'eliminazione della micafungina avviene principalmente attraverso vie non renali. I metaboliti M-1 e M-2 sono stati rilevati solo in concentrazioni traccia nel plasma, mentre il metabolita M-5, prodotto in maggiore quantità, rappresentava il 6,5 % del composto originale.

Popolazioni particolari.

Bambini. Nei bambini, l'AUC è risultata proporzionale alla dose nell'intervallo da 0,5 a 4 mg/kg. La clearance dipendeva dal peso corporeo. I valori medi di clearance corretti per peso corporeo nei bambini più piccoli (4 mesi – 5 anni) erano 1,35 volte più elevati, e nei bambini di età compresa tra 6 e 11 anni 1,14 volte più elevati. Nei bambini più grandi (12–16 anni), i valori di clearance erano simili a quelli dei pazienti adulti. La clearance media corretta per peso corporeo nei bambini di età inferiore ai 4 mesi era circa 2,6 volte superiore a quella dei bambini più grandi (12–16 anni) e 2,3 volte superiore a quella degli adulti.

Studi di farmacocinetica/farmacodinamica hanno mostrato una penetrazione dose-dipendente della micafungina nel sistema nervoso centrale (SNC), con un'AUC minima di 170 µg*h/l necessaria per raggiungere l'eradicazione massima dell'infezione fungina nei tessuti del SNC. La modellizzazione farmacocinetica di popolazione indica che una dose di 10 mg/kg nei bambini di età inferiore ai 4 mesi è sufficiente per raggiungere l'esposizione target necessaria per il trattamento delle infezioni del SNC causate da Candida.

Pazienti anziani. Dopo somministrazione di una dose singola di 50 mg in infusione per un'ora, la farmacocinetica della micafungina nei pazienti anziani (66–78 anni) è risultata simile a quella nei pazienti giovani (20–24 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione epatica. In uno studio condotto su pazienti con insufficienza epatica moderata (7–9 punti secondo Child-Pugh) (n=8), la farmacocinetica della micafungina non differiva significativamente da quella nei volontari sani (n=8). Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. In uno studio su pazienti con insufficienza epatica grave (10–12 punti secondo Child-Pugh) (n=8), sono state osservate concentrazioni plasmatiche più basse di micafungina e concentrazioni plasmatiche più elevate del metabolita idrossilato (M-5) rispetto ai volontari sani (n=8). Tali dati non sono sufficienti per formulare raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con compromissione renale. La compromissione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min) non ha avuto un impatto significativo sulla farmacocinetica della micafungina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale.

Sesso/razza. Sesso e razza dei pazienti non influenzano i parametri farmacocinetici della micafungina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti, pazienti anziani e bambini ≥ 16 anni:

• trattamento della candidiasi invasiva;
• trattamento della candidiasi esofagea in pazienti che richiedono terapia endovenosa;
• profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in cui è prevista neutropenia (numero di neutrofili < 500 cellule/µL) per 10 giorni o più.

Bambini (inclusi neonati) < 16 anni:

• trattamento della candidiasi invasiva;
• profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in cui è prevista neutropenia (numero di neutrofili < 500 cellule/µL) per 10 giorni o più.

Nella decisione di utilizzare Micafungina Teva, si deve considerare il potenziale rischio di sviluppo di tumori epatici (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Pertanto, Micafungina Teva deve essere utilizzata solo quando non è possibile utilizzare altri agenti antifungini.

Si devono inoltre prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali/nazionali sull’uso appropriato degli agenti antifungini.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’ingrediente attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale, o ad altri echinocandine.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La micafungina ha un basso potenziale di interazione con medicinali metabolizzati dal CYP3A.

Non vi sono evidenze di modifiche della farmacocinetica della micafungina quando somministrata concomitantemente con micofenolato mofetile, ciclosporina, tacrolimus, prednisolone, sirolimus, nifedipina, fluconazolo, ritonavir, rifampicina, itraconazolo, voriconazolo e anfotericina B. Non è necessaria alcuna correzione della dose di micafungina quando somministrata in associazione con questi medicinali.

Quando la micafungina viene somministrata, l’AUC di itraconazolo, sirolimus e nifedipina aumenta leggermente (rispettivamente del 22%, 21% e 18%).

Nei pazienti che assumono sirolimus, nifedipina o itraconazolo contemporaneamente alla micafungina, è necessario un monitoraggio per effetti tossici di sirolimus, nifedipina o itraconazolo e, se necessario, una riduzione della dose di sirolimus, nifedipina o itraconazolo (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Quando micafungina e anfotericina B deossicolato sono somministrate contemporaneamente, l’esposizione all’anfotericina B deossicolato aumenta del 30%. Poiché ciò può avere rilevanza clinica, la somministrazione concomitante di questi medicinali deve essere prescritta solo quando il beneficio supera significativamente il rischio e con un attento monitoraggio della tossicità dell’anfotericina B deossicolato (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Caratteristiche d'uso.

Nei ratti, dopo un trattamento di 3 mesi o più, si è osservata la formazione di foci di epatociti modificati (FAH) e tumori epatocellulari. La soglia di formazione dei tumori nei ratti si colloca approssimativamente nell'intervallo dell'esposizione clinica. L'importanza clinica di questi dati non è nota. Durante il trattamento con micafungina è necessario un attento monitoraggio della funzionalità epatica. Per minimizzare il rischio di rigenerazione adattativa e considerando la possibile formazione di tumori epatici, in caso di rilevazione di un aumento significativo o persistente dei livelli di ALT/AST, si raccomanda l'interruzione del farmaco.

Il trattamento con micafungina deve essere effettuato valutando attentamente il rapporto rischio/beneficio, specialmente nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica o malattie epatiche croniche che rappresentano condizioni precancerose, come marcato fibrosi epatica, cirrosi, epatite virale, malattie epatiche nei neonati o enzimopatie congenite, nonché in caso di somministrazione concomitante di farmaci con attività epatotossica e/o genotossica.

Il trattamento con micafungina può essere associato a un significativo peggioramento della funzionalità epatica (aumento dei livelli di ALT, AST o bilirubina totale di oltre 3 volte il limite superiore della norma), sia in volontari sani che in pazienti. In singoli casi sono stati riportati disfunzioni epatiche più gravi, epatite o insufficienza epatica con esito fatale.

I bambini di età inferiore a 1 anno sono più suscettibili a lesioni epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L'uso di micafungina può provocare reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock. In caso di comparsa di tali reazioni, l'infusione di micafungina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato.

Reazioni cutanee. Sono state riportate gravi reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di eruzioni cutanee nei pazienti, è necessario monitorarli attentamente e, in caso di peggioramento, interrompere il trattamento con micafungina.

Emolisi. Nei pazienti trattati con micafungina sono stati osservati rari casi di emolisi, inclusi emolisi intravascolare acuto ed anemia emolitica. Nei pazienti in cui si sviluppano manifestazioni cliniche o di laboratorio di emolisi durante il trattamento con micafungina, è necessario un attento monitoraggio per rilevare segni di peggioramento dello stato clinico; prima di un eventuale proseguimento della terapia, deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio.

Reni. La micafungina può causare complicanze renali, insufficienza renale e alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità renale; pertanto è necessario garantire un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Interazioni con altri medicinali. La somministrazione concomitante di micafungina e anfotericina B deossicolato è possibile solo quando il beneficio supera significativamente il rischio e con un rigoroso controllo della tossicità dell'anfotericina B deossicolato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti che assumono sirolimus, nifedipina o itraconazolo contemporaneamente alla micafungina, è necessario monitorare la tossicità di sirolimus, nifedipina o itraconazolo oppure ridurre il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo se necessario (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Bambini. La frequenza di alcuni effetti indesiderati nei bambini è più elevata rispetto agli adulti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Eccipienti. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non sono disponibili dati sull’uso di micafungina in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, la micafungina ha attraversato la barriera placentare ed è stata osservata tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Il medicinale Micafungina Teva non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non in caso di effettiva necessità.

Allattamento. Non è noto se la micafungina sia escreta nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che la micafungina viene escreta nel latte materno.

La decisione di continuare o interrompere l’allattamento o di continuare o interrompere il trattamento con Micafungina Teva deve essere presa tenendo conto del beneficio per la madre e del rischio per il neonato.

Fertilità. È stata osservata tossicità testicolare negli studi sugli animali. La micafungina può influire sulla fertilità maschile nell’uomo.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La micafungina non ha alcun effetto oppure un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con micafungina è stato segnalato capogiro (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Micafungina Teva deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine.

Prima dell'inizio del trattamento, devono essere effettuati esami colturali per l'identificazione dei funghi e altri esami di laboratorio pertinenti (inclusi esami istopatologici) al fine di identificare l'agente eziologico dell'infezione.

Il trattamento può essere iniziato prima che siano disponibili i risultati degli esami di laboratorio. Tuttavia, una volta ottenuti tali risultati, la terapia antifungina deve essere adeguatamente adattata.

Il regime posologico del medicinale Micafungina Teva dipende dal peso corporeo del paziente (vedere tabelle 1 e 2).

Tabella 1

Regime posologico per adulti, bambini ≥ 16 anni e pazienti anziani

* In caso di risposta inadeguata del paziente al trattamento, ad esempio in caso di resistenza del microrganismo o assenza di miglioramento clinico, la dose può essere aumentata fino a 200 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo > 40 kg oppure fino a 4 mg/kg/giorno per i pazienti con peso corporeo < 40 kg.

Durata del trattamento.

Candidosi invasiva. Il trattamento della candidosi deve essere continuato per almeno 14 giorni. La terapia antifungina deve essere proseguita per almeno una settimana dopo due colture ematiche negative consecutive e la scomparsa dei sintomi clinici di candidosi.

Candidosi esofagea. Nel trattamento della candidosi esofagea, la micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo la scomparsa dei sintomi clinici.

Prevenzione dell'infezione da Candida. Per la prevenzione delle infezioni fungine da Candida, la micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino del livello normale di neutrofili.

Tabella 2

Regime posologico per bambini di età ≥ 4 mesi e adolescenti < 16 anni

* In caso di risposta inadeguata del paziente al trattamento, ad esempio in presenza di resistenza del microrganismo o mancata risposta clinica, la dose può essere aumentata fino a 200 mg/giorno per i pazienti con peso corporeo > 40 kg oppure fino a 4 mg/kg/giorno per i pazienti con peso corporeo < 40 kg.

Tabella 3

Uso nei bambini (inclusi i neonati) di età < 4 mesi

* Micafungina Teva, quando somministrata alla dose di 4 mg/kg in bambini di età inferiore a 4 mesi, si avvicina all'esposizione sistemica del farmaco osservata nei pazienti adulti che ricevono 100 mg/die per il trattamento della candidiasi invasiva. Se si sospetta un'infezione del SNC, devono essere utilizzate dosi più elevate (ad esempio 10 mg/kg), poiché la penetrazione della micafungina nel SNC è dose-dipendente (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Durata del trattamento.

Candidiasi invasiva. Il trattamento della candidiasi deve essere continuato per almeno 14 giorni. La terapia antifungina deve essere protratta per almeno una settimana dopo due colture ematiche consecutive negative e dopo la scomparsa dei sintomi clinici della candidiasi.

Prevenzione dell'infezione da Candida. La micafungina deve essere somministrata per almeno una settimana dopo il ripristino del normale conteggio dei neutrofili. L'esperienza con micafungina in pazienti di età inferiore a 2 anni è limitata.

Pazienti con compromissione epatica. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»). Non sono disponibili dati sull'uso della micafungina nei pazienti con insufficienza epatica grave; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato in questa categoria di pazienti (vedere i paragrafi «Proprietà farmacocinetiche» e «Informazioni importanti sulla composizione del medicinale»).

Pazienti con compromissione renale. Non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia nei bambini (inclusi i neonati) di età inferiore a 4 mesi, alle dosi di 4 e 10 mg/kg per il trattamento della candidiasi invasiva con coinvolgimento del SNC, non sono state adeguatamente stabilite. I dati disponibili sono descritti nei paragrafi «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati».

Modalità di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa.

Dopo ricostituzione e diluizione, il medicinale deve essere somministrato per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora. Una somministrazione più rapida può causare reazioni allergiche mediate dall'istamina.

Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali. Il medicinale Micafungina Teva non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente ad altri medicinali, eccetto quelli specificati di seguito.

A temperatura ambiente e nel rispetto delle norme di asepsi, il medicinale Micafungina Teva, polvere per soluzione per infusione, deve essere ricostituito e diluito come segue:

1. Rimuovere il disco di polipropilene dal flaconcino e disinfettare il tappo di gomma con alcol.
2. Aggiungere in modo asettico e lentamente 5 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 % (9 mg/ml) per iniezione o di soluzione di glucosio 5 % (50 mg/ml) per iniezione (prelevata da un flacone/sacca da 100 ml) lungo la parete interna di ciascun flacone. Durante la preparazione della soluzione, è necessario ridurre al minimo la formazione di schiuma. Ricostituire un numero sufficiente di flaconcini di Micafungina Teva per ottenere completamente la dose richiesta del medicinale (vedere tabella 4).
3. Ruotare delicatamente il flacone. NON AGITARE! Il contenuto del flacone deve sciogliersi completamente. Il concentrato ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Il flacone è destinato a un solo uso. Pertanto, il concentrato non utilizzato deve essere smaltito immediatamente.
4. Prelevare completamente il concentrato ricostituito da ciascun flacone e trasferirlo in un flacone/sacca contenente soluzione per infusione, da cui era stato prelevato inizialmente. La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica della soluzione è mantenuta fino a 96 ore a 25 °C, se la soluzione è protetta dalla luce e diluita come indicato sopra.
5. Ruotare delicatamente il flacone/sacca per infusione, MA NON AGITARE, per evitare la formazione di schiuma. Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene particelle in sospensione.
6. Il flacone/sacca per infusione contenente la soluzione diluita deve essere posto in un sacchetto opaco per proteggerlo dalla luce.

Tabella 4

Preparazione della soluzione per infusione

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 1 ora.

Pazienti pediatrici.

Il medicinale è utilizzato nella pratica pediatrica.

Sovradosaggio.

Negli studi clinici, sono state somministrate a pazienti adulti dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose cumulativa massima – 896 mg) senza segnalazioni di tossicità dose-limitante. È stato riportato un caso spontaneo di somministrazione di una dose pari a 16 mg/kg/giorno a un neonato; tale dose elevata non ha causato alcuna reazione avversa.

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio con micafungina. In caso di possibile sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto generali e un trattamento sintomatico. La micafungina è caratterizzata da un elevato grado di legame alle proteine plasmatiche e non viene eliminata mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico. Negli studi clinici, effetti indesiderati sono stati osservati nel 32,2% dei pazienti. Le reazioni più frequentemente riportate sono state nausea (2,8%), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (FA) – 2,7%, flebite (2,5%, principalmente in pazienti con infezione da HIV con catetere periferico), vomito (2,5%) e aumento dei livelli di AST (2,3%).

Nella tabella seguente, gli effetti indesiderati sono elencati per classi di sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA. All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di singole reazioni avverse

Possibili sintomi simili ad allergici. Negli studi clinici sono stati riportati sintomi quali eruzioni cutanee e brividi. La maggior parte di questi sintomi era di grado lieve o moderato e non richiedeva l’interruzione del trattamento. Raramente sono state segnalate reazioni gravi durante la terapia con micafungina (ad esempio reazione anafilattoide 0,2 %, 6/3028), verificatesi solo in pazienti con gravi patologie concomitanti (ad esempio AIDS in fase avanzata, tumori maligni), che richiedevano l’uso concomitante di numerosi farmaci.

Reazioni avverse epatiche. La frequenza complessiva di reazioni avverse epatiche nei pazienti trattati con micafungina negli studi clinici è stata dell’8,6 % (260/3028). La maggior parte di queste reazioni avverse era di grado lieve o moderato. Le reazioni avverse più comuni erano state l’aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (2,7 %), AST (2,3 %), ALT (2,0 %), bilirubina ematica (1,6 %) e alterazioni dei parametri di funzionalità epatica (1,5 %). Solo alcuni pazienti (1,1 %; 0,4 % – reazioni avverse gravi) hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse epatiche. Casi di grave disfunzione epatica si sono verificati raramente (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Reazioni nel sito di iniezione. Nessuna delle reazioni avverse nel sito di somministrazione ha limitato il trattamento.

Popolazione pediatrica.

La frequenza di alcune reazioni avverse (riportate di seguito) nei bambini è stata più elevata rispetto agli adulti. Inoltre, nei bambini di età inferiore a 1 anno, l’aumento dei livelli di ALT, AST e fosfatasi alcalina si è verificato due volte più frequentemente rispetto ai bambini di età superiore (vedere se游戏副本