Micafungina Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Micafungina-Teva (Micafungin-Teva)

Composición:

Principio activo: micafungina;

1 frasco contiene micafungina 50 mg o 100 mg en forma de micafungina sódica 50,86 mg o 101,73 mg;

Excipientes: ácido cítrico, sacarosa, hidróxido de sodio (si es necesario).

Forma farmacéutica. Polvo para solución para perfusión.

Principales características fisicoquímicas: polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antifúngicos para uso sistémico.

Código ATC J02A X05.

Propiedades farmacológicas.

Mecanismo de acción.

La micafungina inhibe de forma no competitiva la síntesis de la 1,3-β-D-glucana, un componente esencial de la pared celular de los hongos. Las células de mamíferos no poseen 1,3-β-D-glucana.

La micafungina muestra actividad fungicida frente a hongos del género Candida y un efecto fungistático marcado frente a Aspergillus spp.

Farmacodinámica.

En modelos animales de candidiasis se ha observado una correlación entre el efecto de la micafungina, expresado como la relación AUC/MIC, y la eficacia, definida como la relación necesaria para prevenir el crecimiento progresivo de los hongos. Se requirieron relaciones de aproximadamente 2400 y 1300 para C. albicans y C. glabrata, respectivamente. Con la dosis terapéutica recomendada de micafungina, se alcanzan estos valores para la mayoría de los aislamientos de Candida spp de tipo salvaje.

Mecanismos de resistencia. Como ocurre con todos los agentes antimicrobianos, se han descrito casos de sensibilidad disminuida y resistencia. No puede descartarse la resistencia cruzada con otros equinocandinas. La sensibilidad disminuida a los equinocandinas ha estado asociada a mutaciones en los genes Fks1 y Fks2, que codifican la subunidad catalítica de la glucanosintetasa.

Puntos de corte.

Puntos de corte EUCAST
Especies de Candida	Punto de corte MIC (mg/l)
	≤ S (sensible)	> R (resistente)
Candida albicans	0,016	0,016
Candida glabrata	0,03	0,03
Candida parapsilosis	0,002	2
Candida tropicalis1	Insuficientes pruebas
Candida krusei1	Insuficientes pruebas
Candida guilliermondii1	Insuficientes pruebas
Otras Candida spp.	Insuficientes pruebas
1MIC para C. tropicalis es de 1–2 diluciones dobles más alta que para C. albicans y C. glabrata. En estudios clínicos, la tasa de éxito fue ligeramente menor para C. tropicalis que para C. albicans en ambas dosis (100 y 150 mg/día). Sin embargo, la diferencia no fue significativa y no se sabe si se traduce en una diferencia clínica relevante. La MIC para C. krusei es aproximadamente 3 diluciones dobles más alta que para C. albicans, y de manera similar, para C. guilliermondii es aproximadamente 8 diluciones dobles más alta. Además, estas especies estuvieron representadas solo en un número reducido de casos en los ensayos clínicos. Esto implica que no hay suficientes pruebas que permitan considerar a la población de tipo «salvaje» de estos patógenos como sensible al micafungina.

Eficacia y seguridad clínicas.

Candidemia e infección fúngica invasiva por Candida. Micafungina (100 mg/día o 2 mg/kg/día) demostró ser igualmente eficaz y mejor tolerada en comparación con anfotericina B liposomal (3 mg/kg/día), como tratamiento de primera línea para candidemia e infección invasiva por Candida, en un estudio aleatorizado, doble ciego y multinacional de comparación de eficacia.

Micafungina y anfotericina B liposomal se administraron durante un promedio de 15 días (rango de 4 a 42 días en adultos, de 12 a 42 días en niños).

Se demostró equivalencia en pacientes adultos, y resultados similares se observaron en las subpoblaciones pediátricas (incluyendo recién nacidos y neonatos prematuros). Los datos de eficacia fueron consistentes e independientes del tipo de especie de Candida, del sitio primario de infección y del estado de neutropenia. Micafungina mostró una menor disminución media máxima en la velocidad estimada de filtración glomerular durante el tratamiento (p<0,001) y una menor frecuencia de reacciones relacionadas con la infusión (p=0,001) en comparación con anfotericina B liposomal.

Éxito terapéutico global según el protocolo del estudio de infección invasiva por Candida

	Micafungina		Anfotericina B liposomal		% diferencia [IC 95 %]
	N	n (%)	N	n (%)
Pacientes adultos
Éxito terapéutico global	202	181 (89,6)	190	170 (89,5)	0,1[-5,9; 6,1]†
Éxito terapéutico global según estado de neutropenia
Neutropenia en el momento basal	24	18 (75,0)	15	12 (80,0)	0,7[-5,3; 6,7]‡
Ausencia de neutropenia en el momento basal	178	163 (91,6)	175	158 (90,3)
niños
Éxito terapéutico global	48	35 (72,9)	50	38 (76,0)	-2,7[-17,3; 11,9]‡
Niños menores de 2 años	26	21 (80,8)	31	24 (77,4)
Niños prematuros	10	7 (70,0)	9	6 (66,7)
Recién nacidos (de 0 días a < 4 semanas)	7	7 (100)	5	4 (80)
Niños de 2 a 15 años	22	14 (63,6)	19	14 (73,7)
Adultos y niños, éxito terapéutico global por especies de Candida
Candida albicans	102	91 (89,2)	98	89 (90,8)
Especies no albicans: todas	151	133 (88,1)	140	123 (87,9)
C. tropicalis	59	54 (91,5)	51	49 (96,1)
C. parapsilosis	48	41 (85,4)	44	35 (79,5)
C. glabrata	23	19 (82,6)	17	14 (82,4)
C. krusei	9	8 (88,9)	7	6 (85,7)

† Nivel de micafungina menos nivel de anfotericina B liposomal, intervalo de confianza bilateral del 95 % para la diferencia del coeficiente total de éxito basado en una muestra grande con distribución aproximadamente normal.

‡ Ajustado por estado de neutropenia; punto final primario.

§ La población pediátrica no fue incluida en la comparación de eficacia.

También se observó eficacia clínica (< 5 pacientes) para las siguientes especies de Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua y C. dubliniensis.

Candidiasis esofágica. En un estudio aleatorizado, doble ciego, de micafungina frente a fluconazol como tratamiento de primera línea para candidiasis esofágica, 518 pacientes recibieron al menos una dosis del medicamento en estudio. La duración media del tratamiento fue de 14 días, y la dosis diaria media fue de 150 mg para micafungina (N=260) y 200 mg para fluconazol (N=258). La evaluación endoscópica 0 (endoscópica – curación) al final del tratamiento se observó en el 87,7 % (228/260) y el 88,0 % (227/258) de los pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente (IC del 95 % para la diferencia: [-5,9 %, 5,3 %]). El límite inferior del IC del 95 % fue superior al límite predefinido de equivalencia del -10 %, lo que demuestra equivalencia. El perfil y la frecuencia de reacciones adversas fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Prevención. Micafungina fue más eficaz que fluconazol en la prevención de infecciones fúngicas invasoras en un grupo de pacientes con alto riesgo de desarrollar infección fúngica sistémica (pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas) en un estudio aleatorizado, doble ciego y multicéntrico. La eficacia del tratamiento se definió como la ausencia de infección fúngica sistémica confirmada, probable o sospechada al final del tratamiento, y la ausencia de infección fúngica sistémica confirmada o presunta al final del estudio. La mayoría de los pacientes (97 %, N=882) presentaban neutropenia al inicio del estudio (< 200 neutrófilos/µL). La neutropenia persistió un promedio de 13 días. Micafungina se administró en una dosis diaria fija de 50 mg (1,0 mg/kg) y fluconazol en una dosis de 400 mg (8 mg/kg). El período medio de tratamiento fue de 19 días para micafungina y 18 días para fluconazol en adultos (N=798), y de 23 días para ambos grupos pediátricos (N=84).

La tasa de eficacia del tratamiento fue estadísticamente significativamente mayor con micafungina que con fluconazol (1,6 % frente a 2,4 % de infecciones de ruptura). Las infecciones de ruptura por Aspergillus se observaron en 1 frente a 7 pacientes, y las infecciones de ruptura confirmadas o probables por Candida se observaron en 4 frente a 2 pacientes en los grupos de micafungina y fluconazol, respectivamente. Otras infecciones de ruptura fueron causadas por Fusarium (1 y 2 pacientes, respectivamente) y Zygomycetes (1 y 0 pacientes, respectivamente). El perfil y la frecuencia de reacciones adversas fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción. La farmacocinética es lineal en el rango de dosis diarias de 12,5 mg a 200 mg y de 3 mg/kg a 8 mg/kg. No hay datos sobre acumulación sistémica del fármaco tras la administración de dosis múltiples; la concentración en estado estacionario se alcanza en 4–5 días.

Distribución. Tras la administración intravenosa se observa una disminución bifásica de la concentración de micafungina. El fármaco se distribuye rápidamente en los tejidos. En la circulación sistémica, micafungina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 99 %), principalmente a la albúmina. La unión a la albúmina es estable en el rango de concentraciones de 10–100 µg/mL. El volumen de distribución en estado estacionario (Vss) es de 18–19 litros.

Biotransformación. Micafungina circula en la circulación sistémica principalmente sin cambios. Micafungina se metaboliza formando varias sustancias, de las cuales en la circulación sistémica se detectaron M-1 (forma catecol), M-2 (derivado metoxilado de M-1) y M-5 (formado por hidroxilación en la cadena lateral). La exposición a estos metabolitos es baja y no influye en la eficacia total de micafungina.

Aunque micafungina es sustrato de CYP3A in vitro, la hidroxilación mediada por CYP3A no es la vía principal del metabolismo de micafungina in vivo.

Eliminación y excreción. La semivida de eliminación es de aproximadamente 10–17 horas y permanece constante en el rango de dosis hasta 8 mg/kg tras dosis única y múltiple. El aclaramiento total es de 0,15–0,3 mL/min/kg en voluntarios sanos y pacientes adultos, e independiente de la dosis tras administración única o múltiple. A los 28 días tras una dosis única intravenosa de micafungina marcada con 14C (25 mg) administrada a voluntarios sanos, se detectó el 11,6 % de la marca radiactiva en orina y el 71,0 % en heces. Estos datos indican que la eliminación de micafungina es principalmente no renal. Los metabolitos M-1 y M-2 se detectaron solo en concentraciones traza en plasma, mientras que el metabolito M-5, formado en mayor cantidad, representó el 6,5 % del compuesto original.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes pediátricos. En niños, el valor de AUC fue proporcional a la dosis en el rango de 0,5–4 mg/kg. El aclaramiento dependió del peso corporal. Los valores promedio de aclaramiento ajustado por peso corporal en niños menores (4 meses – 5 años) fueron 1,35 veces más altos, y en niños de 6 a 11 años, 1,14 veces más altos. En adolescentes mayores (12–16 años), los valores de aclaramiento fueron similares a los de adultos. El aclaramiento promedio ajustado por peso corporal en niños menores de 4 meses fue aproximadamente 2,6 veces más alto que en adolescentes mayores (12–16 años) y 2,3 veces más alto que en adultos.

Estudios de farmacocinética/farmacodinamia mostraron una penetración dependiente de la dosis de micafungina en el sistema nervioso central (SNC), con una AUC mínima de 170 µg*h/L necesaria para lograr la máxima erradicación de la infección fúngica en tejidos del SNC. La modelización farmacocinética poblacional indica que una dosis de 10 mg/kg en niños menores de 4 meses es suficiente para alcanzar la exposición objetivo para el tratamiento de infecciones del SNC causadas por Candida.

Pacientes de edad avanzada. Tras una dosis única de 50 mg administrada mediante infusión durante una hora, la farmacocinética de micafungina en pacientes de edad avanzada (66–78 años) fue similar a la de pacientes jóvenes (20–24 años). No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con alteración de la función hepática. En un estudio con pacientes con insuficiencia hepática moderada (7–9 puntos según Child-Pugh) (n=8), la farmacocinética de micafungina no difirió significativamente de la observada en voluntarios sanos (n=8). Por tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En un estudio con pacientes con insuficiencia hepática grave (10–12 puntos según Child-Pugh) (n=8), se observaron concentraciones plasmáticas más bajas de micafungina y concentraciones plasmáticas más altas del metabolito hidroxilo (M-5) en comparación con voluntarios sanos (n=8). Estos datos son insuficientes para establecer una recomendación de dosificación en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Pacientes con alteración de la función renal. La insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 30 mL/min) no influyó significativamente en la farmacocinética de micafungina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Sexo/rasa. El sexo y la raza de los pacientes no influyen en los parámetros farmacocinéticos de micafungina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos, pacientes de edad avanzada y niños ≥ 16 años:

• tratamiento del candidiasis invasivo;
• tratamiento del candidiasis esofágico en pacientes que requieran terapia intravenosa;
• profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o en aquellos con neutropenia prevista (recuento de neutrófilos < 500 cél/μL) durante 10 días o más.

Niños (incluidos lactantes) < 16 años:

• tratamiento del candidiasis invasivo;
• profilaxis de la infección por Candida en pacientes sometidos a trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o en aquellos con neutropenia prevista (recuento de neutrófilos < 500 cél/μL) durante 10 días o más.

Al decidir sobre el uso de Micafungina-Teva, debe considerarse el riesgo potencial de desarrollo de tumores hepáticos (ver sección «Precauciones de uso»). Por lo tanto, Micafungina-Teva debe utilizarse únicamente cuando no sea posible emplear otros antifúngicos.

Asimismo, deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales/nacionales sobre el uso adecuado de los medicamentos antifúngicos.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, o a otros equinocandinas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Micafungina tiene un bajo potencial de interacción con medicamentos que se metabolizan mediante el CYP3A.

No se han observado cambios en la farmacocinética de micafungina al administrarse concomitantemente con micofenolato mofetilo, ciclosporina, tacrolimus, prednisolona, sirolimus, nifedipino, fluconazol, ritonavir, rifampicina, itraconazol, voriconazol o anfotericina B. No es necesaria la corrección de la dosis de micafungina cuando se administra conjuntamente con estos medicamentos.

Al administrar micafungina, el AUC de itraconazol, sirolimus y nifedipino aumentó ligeramente (en un 22 %, 21 % y 18 %, respectivamente).

En pacientes que reciben sirolimus, nifedipino o itraconazol concomitantemente con micafungina, se requiere monitoreo por posible toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, y reducción de la dosis de sirolimus, nifedipino o itraconazol si fuera necesario (ver sección «Precauciones de uso»).

Cuando se administra micafungina junto con anfotericina B desoxicolato, la exposición a anfotericina B desoxicolato aumenta en un 30 %. Dado que este efecto podría tener relevancia clínica, la administración concomitante de estos medicamentos debe reservarse únicamente para casos en los que el beneficio supere claramente al riesgo, y bajo estricto control de la toxicidad de anfotericina B desoxicolato (ver sección «Precauciones de uso»).

Características de aplicación.

En ratas, tras un tratamiento de 3 meses o más de duración, se observó la formación de focos de hepatocitos alterados (FAH) y tumores de células hepáticas. El umbral posible de formación de tumores en ratas se encuentra aproximadamente en el rango de exposición clínica. La relevancia clínica de estos datos no está aclarada. Durante el tratamiento con micafungina es necesario un monitoreo cuidadoso de la función hepática. Para minimizar el riesgo de aparición de regeneración adaptativa y dada la posibilidad de formación de tumores hepáticos, se recomienda suspender el medicamento ante la detección de un aumento significativo o persistente de los niveles de ALT/AST.

El tratamiento con micafungina debe administrarse tras una evaluación cuidadosa del balance entre riesgo y beneficio, especialmente en pacientes con alteraciones hepáticas graves o enfermedades hepáticas crónicas que constituyan estados preneoplásicos, tales como fibrosis hepática marcada, cirrosis, hepatitis vírica, enfermedades hepáticas en lactantes o enzimopatías congénitas, así como en caso de administración concomitante de medicamentos con acción hepatotóxica y/o genotóxica.

El tratamiento con micafungina puede asociarse a un deterioro significativo de la función hepática (aumento de los niveles de ALT, AST o bilirrubina total más de 3 veces por encima del límite superior de lo normal), tanto en voluntarios sanos como en pacientes. En casos aislados se han notificado disfunciones hepáticas más graves, hepatitis o insuficiencia hepática con desenlace letal.

Los niños menores de 1 año son más propensos a sufrir lesiones hepáticas (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante la administración de micafungina son posibles reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock. Si ocurren tales reacciones, se debe interrumpir la infusión de micafungina y se debe iniciar un tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas. Se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves, tales como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Ante la aparición de erupciones cutáneas en los pacientes, se debe observar al paciente y, si hay progresión, suspender la administración de micafungina.

Hemólisis. En pacientes que han recibido micafungina se han observado casos raros de hemólisis, incluyendo hemólisis intravascular aguda o anemia hemolítica. Es necesario un monitoreo cuidadoso de los pacientes que desarrollen manifestaciones clínicas o de laboratorio de hemólisis durante el tratamiento con micafungina, con el fin de detectar signos de empeoramiento del estado, y antes de considerar la continuación del tratamiento, se debe evaluar el balance riesgo/beneficio.

Riñón. La micafungina puede provocar complicaciones renales, insuficiencia renal y alteraciones en los parámetros de laboratorio de la función renal; por ello, es necesario garantizar un monitoreo cuidadoso de la función renal.

Interacción con otros medicamentos. La administración concomitante de micafungina y anfotericina B desoxicolato solo es posible cuando el beneficio esperado supera significativamente el riesgo y bajo estricta vigilancia de la toxicidad de la anfotericina B desoxicolato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

En pacientes que reciben sirolimus, nifedipino o itraconazol simultáneamente con micafungina, se debe controlar la toxicidad de sirolimus, nifedipino o itraconazol, o reducir la dosis de sirolimus, nifedipino o itraconazol si es necesario (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Niños. La frecuencia de algunas reacciones adversas es mayor en niños que en adultos (ver sección «Reacciones adversas»).

Excipientes. Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por frasco, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No existen datos sobre el uso de micafungina en mujeres embarazadas. En estudios en animales, la micafungina atravesó la barrera placentaria y se observó toxicidad reproductiva. El riesgo potencial en humanos es desconocido. El medicamento Micafungina-Teva no debe administrarse durante el embarazo salvo que sea estrictamente necesario.

Lactancia. No se sabe si la micafungina se excreta en la leche materna humana. Los estudios en animales han demostrado que la micafungina se excreta en la leche materna.

La decisión sobre continuar o suspender la lactancia o continuar o suspender el tratamiento con Micafungina-Teva debe tomarse considerando el beneficio para la madre frente al riesgo para el niño.

Fertilidad. En estudios en animales se observó toxicidad testicular. La micafungina puede afectar la fertilidad masculina en humanos.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

La micafungina no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Sin embargo, se debe informar a los pacientes que se han registrado casos de mareo durante el tratamiento con micafungina (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

El medicamento Micafungina-Teva debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas.

Antes de iniciar el tratamiento, deben realizarse cultivos para la identificación de hongos y otros estudios de laboratorio pertinentes (incluyendo estudios histopatológicos) con el fin de determinar el agente causal de la infección.

El tratamiento puede iniciarse antes de disponer de los resultados de los estudios de laboratorio. Sin embargo, una vez obtenidos dichos resultados, la terapia antifúngica debe ajustarse adecuadamente.

El régimen de dosificación del medicamento Micafungina-Teva depende del peso corporal del paciente (ver tablas 1 y 2).

Tabla 1

Régimen de dosificación para adultos, niños ≥ 16 años y pacientes de edad avanzada

Indicaciones	Masa corporal > 40 kg	Masa corporal < 40 kg
Tratamiento del candidiasis invasiva	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Tratamiento del candidiasis esofágico	150 mg/día	3 mg/kg/día
Profilaxis de infección por Candida	50 mg/día	1 mg/kg/día

* En caso de respuesta insuficiente del paciente al tratamiento, por ejemplo, por resistencia del microorganismo o ausencia de evolución clínica favorable, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día para pacientes con un peso corporal > 40 kg o hasta 4 mg/kg/día para pacientes con un peso corporal < 40 kg.

Duración del tratamiento.

Cándida invasiva. El tratamiento de la candidiasis debe continuarse durante al menos 14 días. El tratamiento antifúngico debe proseguir durante al menos una semana después de obtener dos cultivos de sangre negativos consecutivos y tras la desaparición de los síntomas clínicos de candidiasis.

Candidiasis esofágica. En el tratamiento de la candidiasis esofágica, el micafungina debe administrarse durante al menos una semana tras la desaparición de los síntomas clínicos.

Profilaxis de la infección por Candida. Para la profilaxis de infecciones fúngicas por especies de Candida, la micafungina debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación del recuento normal de neutrófilos.

Tabla 2

Esquema de dosificación para niños desde 4 meses de edad y adolescentes menores de 16 años

Indicaciones	Peso corporal > 40 kg	Peso corporal ≤ 40 kg
Tratamiento del candidiasis invasivo	100 mg/día*	2 mg/kg/día*
Profilaxis de la candidiasis	50 mg/día	1 mg/kg/día

* En caso de respuesta insuficiente del paciente al tratamiento, por ejemplo, en caso de resistencia del patógeno o ausencia de evolución clínica positiva, la dosis puede aumentarse hasta 200 mg/día para pacientes con un peso corporal > 40 kg o hasta 4 mg/kg/día para pacientes con un peso corporal < 40 kg.

Tabla 3

Uso en niños (incluidos recién nacidos) menores de 4 meses de edad

Indicaciones	Dosis
Tratamiento del candidiasis invasiva	4–10 mg/kg/día*
Profilaxis de la candidiasis	2 mg/kg/día

* Micafungina alcanza exposición similar a la observada en adultos que recibieron 100 mg/día para el tratamiento de la candidiasis invasiva cuando se administra en una dosis de 4 mg/kg en niños menores de 4 meses de edad. Si se sospecha infección del SNC, deben administrarse dosis más altas (por ejemplo, 10 mg/kg), ya que la penetración de micafungina en el SNC es dependiente de la dosis (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Duración del tratamiento.

Candidiasis invasiva. El tratamiento de la candidiasis debe continuar durante al menos 14 días. El tratamiento antifúngico debe mantenerse durante al menos una semana después de obtener dos cultivos de sangre negativos consecutivos y tras la desaparición de los síntomas clínicos de la candidiasis.

Prevención de infecciones por Candida. Micafungina debe administrarse durante al menos una semana tras la recuperación de un recuento normal de neutrófilos. La experiencia con micafungina en pacientes menores de 2 años es limitada.

Pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver sección «Propiedades farmacológicas»). No existen datos sobre la administración de micafungina en pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población (ver secciones «Propiedades farmacocinéticas» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteración de la función renal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia en niños (incluidos recién nacidos) menores de 4 meses de edad, tratados con dosis de 4 y 10 mg/kg para candidiasis invasiva con afectación del SNC, no han sido suficientemente establecidas. Los datos disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas».

Vía de administración.

Para administración intravenosa.

Tras la dilución y disolución, el medicamento debe administrarse por infusión intravenosa durante 1 hora. Una administración más rápida puede provocar reacciones alérgicas mediadas por histamina.

Los medicamentos no utilizados o los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. No se debe mezclar ni administrar simultáneamente el medicamento Micafungina-Teva con otros medicamentos, excepto los indicados a continuación.

A temperatura ambiente y manteniendo las condiciones de asperecia, el medicamento Micafungina-Teva, polvo para solución para infusión, debe disolverse y diluirse del siguiente modo:

1. Retire el disco de polipropileno del frasco y desinfecte el tapón de goma con alcohol.
2. Añada de forma aséptica y lentamente 5 ml de solución de cloruro de sodio 0,9 % (9 mg/ml) para inyección o solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml) para inyección (extraída de un frasco/bolsa de 100 ml) por la pared interna de cada frasco. Durante la preparación de la solución, debe minimizarse la formación de espuma. Debe disolverse el contenido del número suficiente de frascos de Micafungina-Teva para obtener la dosis completa requerida del medicamento (ver tabla 4).
3. Gire suavemente el frasco. ¡NO AGITE! El polvo debe disolverse completamente. El concentrado reconstituido debe usarse inmediatamente. El frasco está destinado para uso único. Por lo tanto, el concentrado no utilizado debe eliminarse inmediatamente.
4. Transfiera todo el concentrado disuelto desde cada frasco al frasco/bolsa con solución para infusión, del cual se extrajo inicialmente. La solución diluida debe usarse inmediatamente. La estabilidad química y física de la solución se mantiene hasta 96 horas a 25 °C, siempre que la solución esté protegida de la luz y se haya diluido según se indica arriba.
5. Gire suavemente el frasco/bolsa para infusión, pero ¡NO AGITE! para evitar la formación de espuma. No utilice la solución si está turbia o contiene partículas en suspensión.
6. El frasco/bolsa para infusión que contiene la solución diluida debe colocarse en una bolsa opaca para protegerla de la luz.

Tabla 4

Preparación de la solución para infusión

Dosis (mg)	Frascos del medicamento Micafungina-Teva, indicados para uso (mg/frasco)	Volumen de solución de cloruro de sodio (0,9 %) o glucosa (5 %) añadido al frasco	Volumen (concentración) de la solución reconstituida	Infusión estándar (añadida a 100 ml), concentración de la solución final
50	1 × 50	5 ml	aproximadamente 5 ml (10 mg/ml)	0,5 mg/ml
100	1 × 100	5 ml	aproximadamente 5 ml (20 mg/ml)	1 mg/ml
150	1 × 100 + 1 × 50	5 ml	aproximadamente 10 ml	1,5 mg/ml
200	2 × 100	5 ml	aproximadamente 10 ml	2 mg/ml

Después de la disolución y dilución, la solución debe administrarse mediante infusión intravenosa durante 1 hora.

Niños.

El medicamento se utiliza en la práctica pediátrica.

Sobredosis.

En estudios clínicos, se administraron dosis diarias repetidas hasta 8 mg/kg (dosis acumulada máxima: 896 mg) a pacientes adultos, sin notificación de toxicidad limitante de la dosis. Se ha registrado un caso espontáneo en el que se administró una dosis de 16 mg/kg/día a un recién nacido. Esta dosis elevada no provocó ninguna reacción adversa.

No existen datos sobre sobredosis de micafungina. En caso de sobredosis posible, se deben adoptar medidas generales de soporte y se debe aplicar un tratamiento sintomático. La micafungina se caracteriza por un alto grado de unión a las proteínas sanguíneas y no se elimina mediante diálisis.

Reacciones adversas.

Característica breve del perfil de seguridad. Durante los estudios clínicos, se observaron reacciones adversas al medicamento en el 32,2 % de los pacientes. Las más frecuentes fueron náuseas (2,8 %), aumento del nivel de fosfatasa alcalina (FA) – 2,7 %, flebitis (2,5 %, principalmente en pacientes infectados por el VIH con catéter periférico), vómitos (2,5 %) y aumento del nivel de AST (2,3 %).

En la tabla, las reacciones adversas se enumeran por clases de sistemas y órganos según la clasificación MedDRA. Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Sistemas de órganos	Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10)	No frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100)	Raros (≥ 1/10000, < 1/1000)	Frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia con los datos disponibles)
Del sistema sanguíneo y linfático	leucopenia, neutropenia, anemia	pancitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, hipoalbuminemia	anemia hemolítica, hemólisis (véase la sección «Instrucciones de uso»)	coagulación intravascular diseminada
Del sistema inmunitario		reacción anafiláctica/anafilactoide (véase la sección «Instrucciones de uso»), hipersensibilidad		choque anafiláctico/anafilactoide (véase la sección «Instrucciones de uso»)
Del sistema endocrino		hiperhidrosis
Del metabolismo y nutrición	hipokalemia, hipomagnesemia, hipocalcemia	hiponatremia, hiperkalemia, hipofosfatemia, anorexia
Del estado psíquico		insomnio, ansiedad, confusión mental
Del sistema nervioso	dolor de cabeza	somnolencia, temblor, mareo, disgeusia
Del corazón		taquicardia, palpitaciones, bradicardia
Del sistema vascular	flebitis	hipotensión arterial, hipertensión arterial, sofocos		choque
Del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino		disnea
Del sistema gastrointestinal	náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal	dispepsia, estreñimiento
Del sistema hepatobiliar	aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas, AST, ALT, bilirrubina en suero (especialmente hiperbilirrubinemia), alteraciones de los parámetros de función hepática	insuficiencia hepática (véase la sección «Instrucciones de uso»), aumento de los niveles de gamma-glutamil transferasa, ictericia, colestasis, hepatomegalia, hepatitis		lesión hepatocelular, incluyendo casos fatales (véase la sección «Instrucciones de uso»)
De la piel y tejido subcutáneo	erupción cutánea	urticaria, prurito, eritema		erupciones cutáneas tóxicas, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (véase la sección «Instrucciones de uso»)
De los riñones y del sistema urinario		aumento de los niveles de creatinina y urea en suero, empeoramiento de la insuficiencia renal		alteración de la función renal (véase la sección «Instrucciones de uso»), insuficiencia renal aguda
Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración	hipertermia, escalofríos	trombosis en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de administración, dolor en el lugar de inyección, edema periférico
Estudios		aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa en suero

Descripción de reacciones adversas individuales

Posibles síntomas similares a reacciones alérgicas. En estudios clínicos se han notificado síntomas tales como erupción cutánea y escalofríos. La mayoría de ellos fueron de grado leve o moderado y no requirieron la interrupción del tratamiento. Rara vez se han notificado reacciones graves durante la terapia con micafungina (por ejemplo, reacción anafilactoide 0,2 %, 6/3028), observadas únicamente en pacientes con enfermedades concomitantes graves (por ejemplo, SIDA progresivo, neoplasias malignas), que requerían la administración concomitante de múltiples medicamentos.

Reacciones adversas relacionadas con el hígado. La frecuencia general de reacciones adversas hepáticas en pacientes tratados con micafungina en estudios clínicos fue del 8,6 % (260/3028). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de grado leve o moderado. Las reacciones adversas más frecuentes fueron el aumento de los niveles de fosfatasas alcalinas (2,7 %), AST (2,3 %), ALT (2,0 %), bilirrubina en sangre (1,6 %) y alteraciones en los parámetros de función hepática (1,5 %). Solo unos pocos pacientes (1,1 %; 0,4 % reacciones adversas graves) interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas hepáticas. Las reacciones de disfunción hepática grave se presentaron raramente (ver sección «Precauciones de uso»).

Reacciones en el lugar de inyección. Ninguna de las reacciones adversas en el sitio de administración limitó el tratamiento.

Pediátricos.

La frecuencia de aparición de ciertas reacciones adversas (indicadas a continuación) fue mayor en niños que en adultos. Además, en niños menores de 1 año, el aumento de los niveles de ALT, AST y fosfatasas alcalinas se detectó dos veces más frecuentemente que en niños de mayor edad (ver sección «Precauciones de uso»). La causa más probable de estas diferencias fueron las distintas condiciones basales en comparación con adultos o niños mayores observadas en los estudios clínicos. Al momento del estudio, la proporción de niños con neutropenia fue varias veces mayor que en pacientes adultos (40,2 % y 7,3 %, respectivamente), así como también en aquellos con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (29,4 % y 13,4 %, respectivamente) y con neoplasias hematológicas malignas (29,1 % y 8,7 %, respectivamente).

Del sistema sanguíneo y linfático: frecuente – trombocitopenia.

Del sistema cardíaco: frecuente – taquicardia.

Del sistema vascular: frecuente – hipertensión, hipotensión.

Del sistema hepatobiliar: frecuente – hiperbilirrubinemia, aumento del tamaño del hígado.

De los riñones y del sistema urinario: frecuente – insuficiencia renal aguda, aumento de los niveles de urea en sangre.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es muy importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier sospecha de reacción adversa.

Duración de la validez. 3 años.

Condiciones de conservación. El medicamento no requiere condiciones especiales de almacenamiento.

Concentrado reconstituido en el frasco

La estabilidad química y física en condiciones de uso se ha demostrado durante 48 horas a una temperatura de 25 °C cuando se diluye con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o con solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Solución diluida para perfusión

La estabilidad química y física en condiciones de uso se ha demostrado durante 96 horas a una temperatura de 25 °C, protegida de la luz, cuando se diluye con solución de cloruro de sodio al 0,9 % (9 mg/ml) o con solución de glucosa al 5 % (50 mg/ml).

Desde el punto de vista microbiológico, el concentrado reconstituido y la solución diluida deben usarse inmediatamente. Si no se usan inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario y no deben superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8 °C, a menos que la preparación de la solución se realice en condiciones asépticas controladas.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades.

El medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase. 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante. Actavis Italia S.p.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Via Pasteur 10, 20014 Nerviano (provincia de Milán), Italia.