Мифортик

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МИФОРТИК (MYFORTIC®)

Состав:

действующее вещество: микофеноловая кислота (mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 таблетка 180 мг содержит 192,4 мг натрия микофенолата, что эквивалентно 180 мг микофеноловой кислоты;

1 таблетка 360 мг содержит 384,8 мг натрия микофенолата, что эквивалентно 360 мг микофеноловой кислоты;

вспомогательные вещества: ядро таблетки – лактоза безводная, кросповидон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния; оболочка – фталат гипромеллозы, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), индиготин (индигокармин) (Е 132) – для таблеток 180 мг или оксид железа красный (Е 172) – для таблеток 360 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 180 мг – лимонно-зеленого цвета, круглые, со скошенными краями, с тиснением «С» с одной стороны;

таблетки 360 мг – бледно-оранжево-красного цвета, овальные, с тиснением «СТ» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммуносупрессивные средства. Микофеноловая кислота.

Код АТХ L04A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Микофенолат натрия является натриевой солью микофеноловой кислоты (МФК). Микофеноловая кислота представляет собой мощный, селективный, неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы и, таким образом, подавляет de novo путь синтеза нуклеотидов гуанозина без включения в ДНК.

Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo, тогда как другие типы клеток могут использовать спасательные пути, микофеноловая кислота оказывает более выраженный цитостатический эффект на лимфоциты, чем на другие клетки. Таким образом, механизм действия МФК дополняет механизм действия ингибиторов кальциневрина, которые препятствуют транскрипции цитокинов и активации Т-лимфоцитов из состояния покоя.

Фармакокинетика.

Абсорбция. После перорального приема микофенолат натрия интенсивно абсорбируется. Из-за наличия кишечнорастворимой оболочки время достижения максимальной концентрации (Tmax) микофеноловой кислоты в плазме составляет приблизительно 1,5–2 часа. Около 10 % всех утренних фармакокинетических профилей показали задержку наступления Tmax, иногда до нескольких часов, без какого-либо ожидаемого влияния на суточную экспозицию микофеноловой кислоты.

У пациентов со стабильным трансплантатом почки, получавших циклоспорин в виде микроэмульсии, абсорбция микофеноловой кислоты в желудочно-кишечном тракте составляла 93 %, а абсолютная биодоступность — 72 %. Фармакокинетические параметры Мифортика были пропорциональны дозе и имели линейный характер при исследуемых дозах 180–2160 мг. Системная экспозиция (AUC) микофеноловой кислоты (МФК), являющаяся наиболее значимым фармакокинетическим параметром, связанным с эффективностью, при приеме препарата натощак не отличалась от таковой при приеме однократной дозы Мифортика 720 мг вместе с очень жирной пищей (55 г жира, 1000 калорий). Однако максимальная концентрация (Сmax) микофеноловой кислоты снижалась на 33 %. Кроме того, Tlag и Tmax в среднем увеличивались на 3–5 часов, а у некоторых пациентов Tmax превышал 15 часов. Влияние пищи может привести к перекрытию абсорбции Мифортика из одного дозового интервала в другой. Однако клинически значимое влияние этого эффекта не установлено.

Распределение. Объем распределения микофеноловой кислоты в равновесном состоянии составляет 50 л. Микофеноловая кислота и глюкуронид микофеноловой кислоты сильно связываются с белками плазмы — на 97 % и 82 % соответственно. Концентрация свободной микофеноловой кислоты может повышаться при условиях снижения связывания с белками (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками). Это может привести к повышенной вероятности возникновения у пациентов побочных реакций, связанных с МФК.

Элиминация. Большая часть МФК выводится с мочой в виде ГМФК (глюкуронида микофеноловой кислоты). ГМФК, выделяемый с желчью, подвергается энтерогепатической циркуляции.

Период полувыведения МФК составляет 11,7 часа, а клиренс — 8,6 л/ч. Период полувыведения ГМФК длиннее, чем у МФК, и составляет приблизительно 15,7 часа. Его клиренс составляет 0,45 л/ч.

Биотрансформация. МФК метаболизируется в основном путем глюкуронилирования с участием глюкуронилтрансферазы с образованием фенольного глюкуронида МФК — глюкуронида микофеноловой кислоты (ГМФК). ГМФК является доминирующим метаболитом МФК, не обладающим биологической активностью. У пациентов со стабильным трансплантатом почки, получавших циклоспорин в виде микроэмульсии в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, приблизительно 28 % дозы Мифортика, примененной внутрь, превращалось в ГМФК путем пресистемного метаболизма. Период полувыведения ГМФК длиннее, чем у МФК, и составляет приблизительно 16 часов, клиренс — 0,45 л/ч.

Выведение. Хотя в моче присутствует лишь незначительное количество МФК (< 1 %), большая часть МФК выводится с мочой в виде ГМФК. ГМФК, выделяемый с желчью, расщепляется под действием кишечной флоры. В результате этой деконъюгации микофеноловая кислота может повторно всасываться. Примерно через 6–8 часов после приема Мифортика может наблюдаться второй пик концентрации МФК, соответствующий реабсорбции деконъюгированной МФК. Существует значительная вариабельность минимальных уровней микофеноловой кислоты, характерных для препаратов микофеноловой кислоты. Высокие минимальные утренние уровни (C0 > 10 мкг/мл) наблюдаются приблизительно у 2 % пациентов, получавших Мифортик. Однако во всех исследованиях AUC в равновесном состоянии (0–12 ч), являющаяся показателем общей экспозиции, демонстрировала меньшую изменчивость, чем Ctrough.

Фармакокинетика у пациентов с трансплантатом почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в виде микроэмульсии

В нижеследующих таблицах представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика пациентами с трансплантатом почки, получающими базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в виде микроэмульсии. В ранний посттрансплантационный период средние значения AUC и Сmax МФК составляли приблизительно половину от значений, определенных через 6 месяцев после трансплантации.

* Медианные значения.

* Медианные значения.

* Медианные значения.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК не изменяется в зависимости от функции почек. Влияние ГМФК усиливается при снижении функции почек; воздействие ГМФК приблизительно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не оказывает влияния на клиренс МФК и ГМФК. Концентрации свободной МФК могут значительно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы при высокой концентрации мочевины в крови.

Печеночная недостаточность. У добровольцев с алкогольным циррозом печени не было выявлено влияния имеющихся поражений паренхимы на процессы глюкуронирования МФК. Влияние заболеваний печени на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания. Однако заболевания печени, связанные с билиарной системой, например первичный билиарный цирроз печени, могут оказывать иное влияние.

Дети и подростки. Опыт применения Мифортрика для лечения детей и подростков ограничен. В приведённой выше таблице 3 указаны средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей (5–16 лет) со стабильным почечным трансплантатом, получавших базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином. Средние значения AUC МФК при дозе 450 мг/м² были сопоставимы с показателями, измеренными у взрослых при приёме обычной дозы Мифортрика 720 мг. Среднее значение видимого клиренса МФК составляло 6,7 л/ч/м².

Пол. Клинически значимых различий фармакокинетических параметров в зависимости от пола пациентов выявлено не было.

Пациенты пожилого возраста. Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста официально не изучалась. Экспозиция микофеноловой кислоты, вероятно, клинически значимо не изменяется в зависимости от возраста.

Клинические характеристики.

Показания.

Мифортик показан в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами для профилактики острой реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к миофенолату натрия, мофетилу миофенолата, лактозе, галактозе или любому другому компоненту препарата.

Мифортик противопоказан в период беременности в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата. Следует применять альтернативное лечение для предотвращения отторжения трансплантата.

Период грудного вскармливания.

Мифортик противопоказан женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют высокоэффективные методы контрацепции.

Чтобы избежать нежелательного применения в период беременности, Мифортик противопоказан женщинам, которые не предоставили результаты теста на беременность.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние препарата на другие вещества

В клинических исследованиях Мифортик применяли в комбинации со следующими препаратами: антилимфоцитарный глобулин, базиликсимаб, микроэмульсия циклоспорина и кортикостероиды.

Эффективность и безопасность применения Мифортика с другими иммуносупрессантами (например, такролимусом) не изучались.

Не рекомендуется применять Мифортик одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата могут вызвать аплазию костного мозга.

Средства для гастропротекции

Антациды, содержащие магний или гидроксид алюминия

Было показано, что одновременное применение Мифортика и однократной дозы антацидов, содержащих магний и алюминий, приводит к снижению AUC МФК на 37 % и максимальной концентрации МФК на 25 %. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут применяться время от времени для лечения отдельных случаев диспепсии. Однако хроническое, ежедневное применение антацидов, содержащих магний и алюминий, вместе с Мифортиком не рекомендуется из-за возможного снижения экспозиции миофеноловой кислоты и снижения эффективности.

Ингибиторы протонной помпы

У здоровых добровольцев одновременное применение Мифортика и 40 мг пантопразола дважды в сутки в течение четырёх предыдущих дней не приводило к изменениям в фармакокинетике МФК. Данных по другим ингибиторам протонной помпы, применяемым в высоких дозах, нет.

Холестирамин и лекарственные средства, связывающие желчные кислоты

Благодаря своей способности блокировать первичное всасывание и кишечно-печеночную циркуляцию лекарственных средств, холестирамин может снижать биодоступность МФК. Одновременное применение холестирамина или других препаратов, влияющих на кишечно-печеночную циркуляцию, например антибиотиков, может снизить эффективность Мифортика и поэтому должно сопровождаться тщательным мониторингом уровня МФК. Исследования с антибиотиками не проводились.

С осторожностью следует применять одновременно лекарственные средства или методы лечения, которые могут связывать желчные кислоты, например секвестранты желчных кислот или пероральные формы активированного угля, из-за потенциального снижения экспозиции миофеноловой кислоты и обусловленного этим снижения эффективности Мифортика.

Такролимус

В ходе перекрёстного исследования с участием пациентов с поддерживающей трансплантацией почки фармакокинетику МФК и ГМФК в стационарном состоянии определяли во время лечения как циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19 % (90 % ДИ: -3, +47), а Cmax примерно на 20 % ниже при лечении такролимусом по сравнению с лечением циклоспорином, тогда как AUC ГМФК (90 % ДИ: 16, 42) была ниже примерно на 30 % во время лечения такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином. Кроме того, вариабельность AUC миофеноловой кислоты у одного пациента удваивалась при переходе с циклоспорина на такролимус. Врачи должны обращать внимание на увеличение как AUC, так и вариабельности, а коррекцию дозировки Мифортика следует определять в зависимости от клинической ситуации. При переходе на другой ингибитор кальциневрина следует проводить тщательный клинический мониторинг.

При переходе с комбинации циклоспорина и Мифортика на такролимус и Мифортик следует контролировать уровни МФК и при необходимости корректировать дозу Мифортика.

Циклоспорин А. У пациентов со стабильным почечным трансплантатом при стабильных концентрациях Мифортика фармакокинетика циклоспорина не изменяется. При одновременном применении с мофетилом миофенолата циклоспорин, как известно, снижает экспозицию миофеноловой кислоты. При одновременном применении с Мифортиком циклоспорин также может снижать концентрацию миофеноловой кислоты (примерно на 20 %, экстраполировано из данных для мофетила миофенолата), но точная величина такого снижения неизвестна, поскольку такая взаимодействие не изучалась. Однако, поскольку исследования эффективности проводились в комбинации с циклоспорином, это взаимодействие не изменяет рекомендованной дозы Мифортика. В случае прерывания или отмены применения циклоспорина дозу Мифортика необходимо пересмотреть в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии.

Влияние других веществ на лекарственное средство

Ацикловир и ганцикловир

Потенциал миелосупрессии у пациентов, получавших как Мифортик, так и ацикловир или ганцикловир, не изучался. Можно ожидать повышения уровня глюкуронида миофеноловой кислоты (ГМФК) и ацикловира/ганцикловира при одновременном применении ацикловира/ганцикловира и Мифортика, возможно, вследствие конкуренции за канальцевый путь секреции. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающих такие комбинации.

Изменения в фармакокинетике ГМФК вряд ли имеют клиническое значение для пациентов с нормальной функцией почек. При нарушении функции почек существует возможность увеличения концентрации ГМФК и ацикловира/ганцикловира в плазме; следует соблюдать рекомендации по дозировке ацикловира/ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.

Пероральные контрацептивы

Поскольку влияние терапии Мифортиком на фармакокинетику пероральных контрацептивов неизвестно, нельзя исключить негативного влияния на эффективность пероральных контрацептивов.

Живые аттенуированные вакцины

Живые вакцины нельзя вводить пациентам со сниженной иммунной реакцией. Гуморальный ответ на другие вакцины также может быть подавлен.

Особенности применения.

Злокачественные новообразования

Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортик, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Имеются дополнительные данные о генотоксическом действии препарата Мифортик. Наиболее вероятно, что этот риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, а не с применением определённого специфического вещества. Чтобы снизить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить воздействие солнечного света и УФ-излучения, используя соответствующую одежду и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты.

Пациенты, принимающие Мифортик, должны информировать врача о любых случаях инфекций, неожиданном появлении синяков, кровотечениях или любых других проявлениях угнетения костного мозга.

Инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая Мифортик, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций: нефропатия, ассоциированная с вирусом BK, и прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ), ассоциированная с вирусом JC. Эти инфекции часто связаны с высокой общей иммуносупрессивной нагрузкой и могут привести к серьёзным, в т.ч. летальным, последствиям, что врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов со сниженным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая МФК и производные микофеноловой кислоты (Мифортик). Рекомендуется мониторинг состояния инфицированных пациентов на предмет клинических и лабораторных признаков активности HBV или HCV.

Сообщались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом, у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты, включая микофенолат мофетил и Мифортик. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — оппортунистическая инфекция ЦНС, вызванная вирусом JC. Основное заболевание, одновременное применение других иммунодепрессантов и длительный латентный период энцефалопатии затрудняют оценку причинно-следственной связи, однако нельзя исключить возможное участие микофеноловой кислоты в патогенезе этого состояния. У пациентов со сниженным иммунитетом и неврологическими симптомами врачи должны учитывать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию при дифференциальной диагностике.

Нефропатия, ассоциированная с полиомавирусом (НППВ), особенно вследствие вирусной инфекции BK, должна быть включена в дифференциальный диагноз пациентов с иммунодепрессией и ухудшением функции почек.

Микофеноловая кислота оказывает цитостатическое действие на B- и T-лимфоциты, в связи с чем возможно усиление тяжести течения COVID-19. Поэтому следует рассмотреть необходимость проведения соответствующих клинических мероприятий.

Вакцинация

Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения МФК вакцинация может быть менее эффективной, и следует избегать применения живых аттенуированных вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезной. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.

Расстройства со стороны ЖКТ

Поскольку производные МФК часто вызывают побочные эффекты со стороны ЖКТ, включая редкие случаи язв желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, Мифортик следует с осторожностью назначать пациентам с уже существующими тяжёлыми заболеваниями ЖКТ.

Расстройства со стороны крови

У пациентов, принимающих Мифортик, следует регулярно контролировать расстройства со стороны крови (например, нейтропению или анемию), которые могут быть связаны непосредственно с МФК, сопутствующей терапией, вирусными инфекциями или определённой комбинацией этих причин.

Пациентам, принимающим Мифортик, необходимо проводить полный анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяцев лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискрезии крови (нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов < 1,5 × 10³/мкл или анемии) целесообразно прервать или прекратить терапию Мифортиком.

Сообщались случаи полной эритроплазии (ПЭП) у пациентов, получавших производные МФК (включая микофенолат мофетил и натрия микофенолат) в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм индукции ПЭП производными МФК неизвестен. ПЭП может быть обратимой при снижении дозы или прекращении терапии. С целью минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии Мифортиком следует проводить при соответствующем контроле за состоянием реципиентов с трансплантатом.

Пациентов, получающих Мифортик, следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках инфекции, необъяснимых синяках, кровотечениях или любых других симптомах угнетения костного мозга.

Мифортик содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.

Лекарственное средство Мифортик, таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые, 180 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку и считается практически свободным от натрия.

Лекарственное средство Мифортик, таблетки, покрытые оболочкой, кишечнорастворимые, 360 мг содержит 26 мг натрия на таблетку, что составляет 1,3 % от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления натрия для взрослого человека (2 г).

Сообщалось о гипогаммаглобулинемии в связи с рецидивирующими инфекциями у пациентов, получавших Мифортик в комбинации с другими иммунодепрессантами. В некоторых из этих случаев переход с производных микофеноловой кислоты (МФК) на альтернативный иммунодепрессант приводил к нормализации уровней IgG в сыворотке. У пациентов, принимающих Мифортик и у которых развиваются рецидивирующие инфекции, необходимо измерить сывороточные иммуноглобулины. При стойкой, клинически значимой гипогаммаглобулинемии необходимо учитывать соответствующие клинические меры с учётом сильного цитостатического влияния микофеноловой кислоты на Т- и В-лимфоциты.

Сообщалось о бронхоэктатической болезни у пациентов, получавших Мифортик в сочетании с другими иммунодепрессантами. В результате замены производного микофеноловой кислоты другим иммуносупрессивным препаратом в некоторых случаях наблюдалось улучшение респираторных симптомов. Риск бронхоэктазии может быть связан с гипогаммаглобулинемией или непосредственным влиянием на лёгкие. Также были сообщения об интерстициальных заболеваниях лёгких. Пациентам, у которых развились стойкие лёгочные симптомы, такие как кашель и одышка, рекомендуется обследование на предмет признаков интерстициального заболевания лёгких.

Не рекомендуется применять Мифортик одновременно с азатиоприном, поскольку одновременное применение этих препаратов не изучалось.

Микофеноловая кислота (в виде натриевой соли) и микофенолат мофетил не должны взаимозаменяться ввиду их различных фармакокинетических профилей.

Одновременное применение Мифортика и препаратов, препятствующих кишечно-печеночной циркуляции, например холестирамина или активированного угля, может привести к субтерапевтической системной экспозиции МФК и снижению эффективности.

Пациенты с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы

Мифортик — ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому теоретически этот препарат не следует применять пациентам с редким наследственным дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, например, при синдроме Леша — Найхана или Келли — Сигмилера.

Женщины репродуктивного возраста, беременные и женщины, кормящие грудью

Применение препарата Мифортик связано с повышенным риском потери беременности, включая случаи спонтанного аборта и врождённые пороки развития. Терапию Мифортиком женщин репродуктивного возраста не следует начинать до получения отрицательного теста на беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Мифортик противопоказан в период беременности и лактации (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективную контрацепцию до начала терапии Мифортиком, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны сдавать кровь во время терапии и минимум в течение 6 недель после прекращения применения микофенолата. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или по крайней мере в течение 90 дней после прекращения применения микофенолата.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Микофенолат — это мощный человеческий тератоген.

Применение препарата Мифортик в период беременности противопоказано, приём препарата возможен только при условии надёжной контрацепции. Как общее правило, рекомендуется начинать применение препарата Мифортик женщинам репродуктивного возраста только после получения отрицательного результата теста на беременность (определение содержания бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови или моче с чувствительностью не менее 25 мМО/мл) перед началом терапии; второй тест должен выполняться через 8–10 дней после первого и непосредственно перед началом применения препарата Мифортик. Тесты на беременность также должны повторяться во время плановых наблюдений или при клинической необходимости (например, после сообщения о любом перерыве в контрацепции). Результаты всех тестов на беременность должны обсуждаться с пациентом. Пациентам следует немедленно обратиться к своему врачу в случае наступления беременности. Эффективные методы контрацепции следует применять до начала, в период и в течение шести недель после завершения терапии препаратом Мифортик в связи с мутагенным и тератогенным потенциалом препарата, даже если женщина была бесплодной, за исключением случаев, когда причиной бесплодия является гистерэктомия или стерилизация (путём пересечения обеих маточных труб). Если выбранный метод не является полным избеганием половых контактов, следует одновременно использовать два метода контрацепции, включая по крайней мере один высокоэффективный метод. В случае наступления беременности во время лечения пациентке следует обсудить с врачом вопрос о возможности сохранения беременности.

Сексуально активным мужчинам рекомендуется использовать презервативы в период терапии и в течение 90 дней после получения последней дозы препарата Мифортик. Использование презервативов касается как мужчин с репродуктивным потенциалом, так и мужчин с вазэктомией, поскольку риски, связанные с передачей семенной жидкости, также касаются мужчин, перенесших вазэктомию. Кроме того, их партнёршам рекомендуется применять надёжные методы контрацепции в период получения партнёром лечения и в течение 90 дней после получения им последней дозы препарата Мифортик.

В медицинской литературе сообщалось о врождённых пороках развития в 23–27 % родов вследствие воздействия микофенолата мофетила во время беременности. Риск врождённых пороков развития оценивается приблизительно в 2 % в общей популяции и 4–5 % у реципиентов трансплантатов твёрдых органов, получающих другие иммуносупрессанты, кроме микофенолата мофетила. Случаи спонтанного аборта (частота 45–49 %) были зарегистрированы у женщин, подвергшихся воздействию соединений микофеноловой кислоты, преимущественно в первом триместре беременности.

В медицинской литературе риск воздействия микофенолата мофетила оценивается в пределах от 45 до 49 % по сравнению с показателем от 12 до 33 % для реципиентов трансплантатов твёрдых органов, получающих другие иммуносупрессанты. Поскольку микофенолат мофетил превращается в микофеноловую кислоту после перорального или внутривенного применения, вышеуказанные риски следует учитывать и для препарата Мифортик.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста перед началом лечения должны быть предупреждены о повышенном риске потери беременности и врождённых пороков развития, им следует дать рекомендации, как предотвратить беременность и как планировать беременность.

Имеются ограниченные данные о применении Мифортика у беременных женщин. Однако врождённые пороки развития (приблизительно 23–27 %) были зарегистрированы у детей, матери которых лечились микофенолатом во время беременности.

Врождённые пороки развития, включая множественные пороки, наблюдались у детей пациентов, которые применяли Мифортик в сочетании с другими иммуносупрессивными лекарственными средствами во время беременности. Наиболее часто сообщалось, в частности, о следующих пороках развития:

• дефекты наружного уха (например, аномально сформированное или отсутствующее наружное/среднее ухо, атрезия наружного слухового прохода);
• врождённые пороки сердца, такие как, например, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки;
• лицевые пороки развития, такие как волчья пасть, заячья губа, микрогнатия, гипертелоризм орбит;
• аномалии глаза (например, колобома, микрофтальмия);
• дефекты развития конечностей, неправильные формы пальцев (например, полидактилия, синдактилия);
• трахео-пищеводные аномалии (например, атрезия пищевода), врождённая грыжа диафрагмы;
• пороки развития нервной системы, такие как spina bifida;
• почечные аномалии.

Кроме того, зафиксированы отдельные сообщения о следующих пороках развития:

• микроцефалия;
• врождённая киста сосудистого сплетения;
• агенезия прозрачной перегородки;
• агенезия обонятельного нерва.

Результаты доклинических исследований продемонстрировали репродуктивную токсичность у животных.

Лактация

Исследования на крысах показали, что микофенолат мофетил выделяется в грудное молоко. Однако неизвестно, проникает ли Мифортик в грудное молоко женщины. Из-за возможного развития серьёзных побочных реакций на микофеноловую кислоту у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, Мифортик противопоказан для применения женщинам, кормящим грудью, из-за возможного развития серьёзных побочных реакций у детей грудного возраста. Следует прекратить грудное вскармливание на период получения лечения препаратом Мифортик и в течение 6 месяцев после завершения терапии.

Фертильность

Отсутствуют специфические исследования по оценке влияния Мифортика на фертильность у людей. В исследованиях на самцах и самках крыс не было выявлено эффекта при применении препарата в дозах 40 мг/кг и 20 мг/кг соответственно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, касающихся влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, не проводилось. Механизм действия Мифортика, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на малую вероятность такого влияния.

Способ применения и дозы.

Лечение Мифортой должны начинать и проводить только квалифицированные специалисты по трансплантации.

Терапию мифортой следует начинать в течение 48 часов после трансплантации. Рекомендуемая доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) дважды в сутки (суточная доза – 1440 мг). Эта доза натрия микофенолата соответствует 1 г мофетила микофенолата дважды в сутки (суточная доза – 2 г) по содержанию микофеноловой кислоты.

Пациентам de novo прием Мифорты следует начинать в течение 72 часов после трансплантации.

Мифорту принимают независимо от приема пищи. Пациенты могут выбрать любой вариант применения, но должны всегда придерживаться выбранного варианта.

Чтобы сохранить целостность кишечнорастворимого покрытия, таблетки Мифорты не следует измельчать.

Если деление таблеток Мифорты необходимо, следует избегать вдыхания порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистыми оболочками.

Если такое произошло, тщательно промойте поражённый участок водой с мылом; глаза необходимо промыть чистой водой. Это связано с тератогенным эффектом микофенолата.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Мифорта у детей и подростков не изучались. Поэтому его применение детям и подросткам не может быть рекомендовано.

Пациенты пожилого возраста

Для этой группы пациентов коррекция дозы не требуется.

Рекомендуемая доза для пациентов пожилого возраста составляет 720 мг дважды в сутки.

Применение препарата пациентам с нарушением функции почек

Пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 25 мл/мин × 1,73 м²) необходимо тщательно обследовать; суточная доза Мифорты для них не должна превышать 1440 мг.

Пациентам после операции с задержкой функции почечного трансплантата коррекция дозы не требуется. Следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов с тяжёлой хронической почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин).

Применение препарата пациентам с нарушением функции печени

Для пациентов с почечной трансплантацией и значительным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Лечение при реакции отторжения трансплантата

Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики микофеноловой кислоты (МФК); корректировать дозу или прекращать приём Мифорты не требуется.

Дети.

Недостаточно данных о безопасности и эффективности применения Мифорты у детей. Фармакокинетические данные у детей с почечными трансплантатами ограничены.

Передозировка.

Сообщалось о случаях преднамеренной или случайной передозировки Мифорты, однако не у всех пациентов наблюдались побочные реакции.

Побочные реакции, которые развиваются, соответствуют известному профилю безопасности данного класса соединений. При передозировке препарата Мифорта возможно чрезмерное подавление иммунной системы, вследствие чего возрастает чувствительность к инфекциям, включая оппортунистические инфекции, инфекционные заболевания со смертельным исходом и сепсис. При дисгранулоцитозе (например, нейтропения с абсолютным содержанием нейтрофилов < 1,5 × 10²³/мкл или анемия) целесообразно временное прекращение или отмена терапии препаратом Мифорта.

Хотя диализ может использоваться для выведения неактивного метаболита ГМФК, он не способен удалять клинически значимое количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы — 97 %. Вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, например холестирамин, влияя на кишечно-печеночный кровоток МФК, могут уменьшать системное воздействие МФК.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Нижеуказанные побочные реакции были выявлены в ходе двух контролируемых клинических исследований применения препарата Мифортин или мофетила микофенолата (рандомизация 1 : 1) в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и кортикостероидами, в которых приняли участие 423 ранее не леченных пациента и 322 пациента, получавших поддерживающую терапию ранее (> 6 месяцев после трансплантации).

Наиболее частыми нежелательными явлениями являются лейкопения (19,2 %) и диарея (23,5 %).

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста обычно могут иметь повышенный риск побочных реакций на лекарственные средства в связи с иммуносупрессией.

Злокачественные новообразования

Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортин, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались у 2 de novo (0,9 %) пациентов и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1,3 %), принимавших Мифортин в течение до 1 года; немеланомные карциномы кожи возникали у 0,9 % de novo пациентов и 1,8 % пациентов на поддерживающей терапии, принимавших Мифортин в течение до 1 года; другие виды злокачественных новообразований возникали у 0,5 % de novo пациентов и 0,6 % пациентов на поддерживающей терапии.

Оппортунистические инфекции

Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистическим инфекциям у de novo пациентов с почечными трансплантатами, получавших Мифортин с другими иммунодепрессантами в ходе контролируемых клинических исследований продолжительностью 1 год, относились цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой герпес. Инфекция ЦМВ (подтверждённая серологией, виремией или клиническими данными) наблюдалась у 21,6 % de novo пациентов и 1,9 % пациентов с почечным трансплантатом на поддерживающей терапии.

Другие побочные реакции на препарат

Ниже приведён перечень побочных реакций, возможно или вероятно связанных с Мифортиком, о которых сообщали во время контролируемых клинических исследований у ≥ 10 % или от 1 до < 10 % пациентов после трансплантации почки, которым Мифортин вводили вместе с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в дозе 1440 мг/сут в течение 12 месяцев. Побочные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000).

Нарушения со стороны сердечной деятельности: нечасто – тахикардия; нечасто – отёк лёгких*, вентрикулярная экстрасистолия*.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – гипертензия, гипотензия; часто – ухудшение гипертензии.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения (19,2 %); часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – лимфопения*, нейтропения*, лимфаденопатия*, лимфоцеле*.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль, нечасто – тремор.

Заболевания глаз: нечасто – конъюнктивит*, нечёткость зрения*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто – интерстициальные заболевания лёгких, включая летальный лёгочный фиброз, лёгочная гиперемия*, тяжёлое дыхание*, отёк лёгких*. Сообщалось об отдельных случаях застойных явлений в лёгких и хрипов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея (23,5 %); часто – вздутие живота, боли в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота; нечасто – болезненность живота, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, неприятный запах изо рта*, непроходимость кишечника*, язвы на губах*, воспаление пищевода*, субилеус*, изменение окраски языка*, сухость во рту*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь*, гипертрофический гингивит*, панкреатит, закупорка околоушной железы*, пептическая язва*, гиперплазия десен*, перитонит*.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение креатинина в крови; нечасто – гематурия*, некроз почечных канальцев*, осложнения со стороны мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – синяки, акне; нечасто – алопеция; редко – кожные высыпания.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: часто – артралгия, астения, миалгия; нечасто – артрит*, боль в спине*, мышечные судороги.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гипокальциемия, гипокалиемия, гиперурикемия; часто – гиперкалиемия, гипомагниемия, нечасто – анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия*, гипофосфатемия.

Инфекции и инвазии: очень часто – вирусные, бактериальные и грибковые инфекции (до 22,1 %), такие как инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, кандидоз полости рта, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто – инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; нечасто – инфекция раны, сепсис*, остеомиелит*.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования неясной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто – папилломы кожи*, базалиомы*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, плоскоклеточная карцинома*.

Системные нарушения и местные реакции: часто – утомление, периферический отёк, гипертермия; нечасто – гриппоподобные симптомы, отёк нижних конечностей*, боль, онемение*, слабость*, жажда*.

Гепатобилиарные нарушения: часто – отклонения от нормы показателей функции печени.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз: нечасто – импотенция*.

Травмы, отравления и осложнения, связанные с процедурой: нечасто – ушиб*.

Психические расстройства: часто – тревожность, нечасто – патологические сновидения*, галлюцинации*, бессонница*.

* Нарушения, о которых сообщали только у одного пациента (из 372).

Примечание: больные с трансплантатом почки принимали 1440 мг Мифортина ежедневно в течение периода до одного года. Аналогичный профиль был отмечен у de novo пациентов и у пациентов на поддерживающем лечении после трансплантации, хотя отмечена тенденция к более низкой частоте у пациентов на поддерживающем лечении.

По данным постмаркетингового наблюдения установлено, что высыпания и агранулоцитоз являются побочной реакцией на препарат.

Нежелательные эффекты, связанные с эффектом класса производных микофеноловой кислоты: колит, эзофагит (включая ЦМВ-колит и эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация кишечника, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка, двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость, тяжёлые, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулёз и атипичную микобактериальную инфекцию, нефропатию, связанную с полиомавирусом (НППВ), особенно в результате инфицирования вирусом BK, случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом, агранулоцитоз, нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях истинной аплазии эритроцитов (PRCA) у пациентов, получавших производные МФК в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность: случаи спонтанного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся воздействию микофенолата, в основном в первом триместре беременности (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Системные нарушения и изменения в месте введения: острый воспалительный синдром, связанный с ингибиторами синтеза пуринов de novo.

Врождённые пороки, семейные и генетические нарушения: врождённые пороки развития наблюдались у детей пациентов, получавших мофетил микофенолата в комбинации с другими иммуносупрессантами в постмаркетинговый период (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Нарушения со стороны иммунной системы: у пациентов, получавших Мифортин в сочетании с другими иммуносупрессантами, сообщалось о гипогаммаглобулинемии.

Нарушения со стороны дыхания, органов грудной клетки и средостения: существуют отдельные сообщения об интерстициальных заболеваниях лёгких у пациентов, прошедших лечение Мифортиком в комбинации с другими иммуносупрессантами. Также были сообщения о бронхоэктатических заболеваниях.

Отдельные случаи аномальной морфологии нейтрофилов, включая приобретённую аномалию Пелгера – Хюета, наблюдались у пациентов, получавших производные микофеноловой кислоты. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о «сдвиге влево» в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, что может быть ошибочно интерпретировано как признак инфекции у пациентов с иммуносупрессией, получающих Мифортин.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лек Фармацевтикалс д.д., производственное подразделение Лендава / Lek Pharmaceuticals d.d.,
PE Proizvodnja Lendava (первичная упаковка, вторичная упаковка, выпуск серии).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Тримлини 2Д, Лендава, 9220, Словения / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.