Mifortik

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU MYFORTIC®

Skład:

substancja czynna: kwas mikofenolowy (mycophenolic acid (as mycophenolate sodium);

1 tabletka 180 mg zawiera 192,4 mg sodu mikofenolanu, co odpowiada 180 mg kwasu mikofenolowego;

1 tabletka 360 mg zawiera 384,8 mg sodu mikofenolanu, co odpowiada 360 mg kwasu mikofenolowego;

substancje pomocnicze: jądro tabletki – laktoza bezwodna, crospovidon, povidon (K-30), skrobia kukurydziana, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu; powłoka – ftalan hipromelozy, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172), indygotyna (indygo karmin) (E 132) – dla tabletek 180 mg lub tlenek żelaza czerwony (E 172) – dla tabletek 360 mg.

Postać leku. Tabletki powlekane, odporne na działanie soku żołądkowego.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

tabletki 180 mg – cytrynowo-zielone, okrągłe, z ukośnie ściętymi krawędziami, z oznaczeniem „C” po jednej stronie;

tabletki 360 mg – blade pomarańczowo-czerwone, owalne, z oznaczeniem „CT” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektywne środki immunosupresyjne. Kwas mikofenolowy.

Kod ATC L04A A06.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Mikofenolan sodu to sól sodowa kwasu mikofenolowego (MMK). Kwas mikofenolowy jest silnym, selektywnym, niekonkurencyjnym i odwracalnym inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanowej, a tym samym hamuje szlak de novo syntezy nukleotydów guanozynowych bez włączania ich do DNA.

Ponieważ proliferacja limfocytów T i B zależy w dużym stopniu od syntezy puryn de novo, podczas gdy inne typy komórek mogą korzystać z dróg alternatywnych, kwas mikofenolowy wykazuje silniejsze działanie cytotoksyczne na limfocyty niż na inne komórki. W ten sposób mechanizm działania MMK uzupełnia mechanizm działania inhibitorów kalkineuryny, które hamują transkrypcję cytokin i aktywację limfocytów T z stanu spoczynku.

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Po podaniu doustnym mikofenolan sodu jest intensywnie wchłaniany. Ze względu na powłokę o opóźnionym uwalnianiu czas osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) kwasu mikofenolowego w osoczu wynosi około 1,5–2 godziny. Około 10 % wszystkich porannych profili farmakokinetycznych wykazało opóźnienie Tmax, czasem nawet o kilka godzin, bez przewidywalnego wpływu na dobową ekspozycję na kwas mikofenolowy.

U pacjentów ze stabilnym przeszczepem nerki, którzy przyjmowali cyklosporynę w postaci mikroemulsji, wchłanianie kwasu mikofenolowego w przewodzie pokarmowym wynosiło 93 %, a biodostępność absolutna – 72 %. Parametry farmakokinetyczne Mifortiku były proporcjonalne do dawki i miały charakter liniowy w badanych dawkach 180–2160 mg. Ekspozycja systemowa (AUC) kwasu mikofenolowego (MMK), która jest najważniejszym parametrem farmakokinetycznym związanym z efektywnością, po podaniu leku na czczo nie różniła się od ekspozycji po jednorazowej dawce Mifortiku 720 mg podanej razem z bardzo tłustym posiłkiem (55 g tłuszczu, 1000 kalorii). Maksymalne stężenie (Cmax) kwasu mikofenolowego było jednak obniżone o 33 %. Ponadto Tlag i Tmax były średnio o 3–5 godzin wydłużone, a u niektórych pacjentów Tmax > 15 godzin. Wpływ posiłku może prowadzić do nakładania się wchłaniania Mifortiku z jednego przedziału dawkowania na następny. Jednak nie stwierdzono, aby ten efekt był klinicznie istotny.

Rozkład. Objętość rozkładu kwasu mikofenolowego w stanie równowagi wynosi 50 l. Kwas mikofenolowy i glukuronid kwasu mikofenolowego silnie wiążą się z białkami osocza – odpowiednio w 97 % i 82 %. Stężenie wolnego kwasu mikofenolowego może wzrosnąć w warunkach obniżonego wiązania z białkami (uremia, niewydolność wątroby, hipoalbuminemia, współistniejące stosowanie leków o wysokim stopniu wiązania z białkami). Może to prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia u pacjentów reakcji niepożądanych związanych z MMK.

Eliminacja. Większość MMK jest wydalana z moczem w postaci GMMK (glukuronidu kwasu mikofenolowego). GMMK wydzielany z żółcią podlega obiegowi wątrobowo-jelitowemu.

Okres półtrwania MMK wynosi 11,7 godziny, a klirens – 8,6 l/godz. Okres półtrwania GMMK jest dłuższy niż MMK i wynosi około 15,7 godziny. Jego klirens wynosi 0,45 l/godz.

Biotransformacja. MMK jest metabolizowany głównie przez glukuronotransferazę z utworzeniem fenolowego glukuronidu MMK, glukuronidu kwasu mikofenolowego (GMMK). GMMK jest dominującym metabolitem MMK, który nie posiada aktywności biologicznej. U pacjentów ze stabilnym przeszczepem nerki, którzy przyjmowali cyklosporynę w postaci mikroemulsji w ramach kombinowanej terapii immunosupresyjnej, około 28 % dawki Mifortiku podanej doustnie ulegało przemianie w GMMK w wyniku metabolizmu pozasystemowego. Okres półtrwania GMMK jest dłuższy niż MMK i wynosi około 16 godzin, klirens wynosi 0,45 l/godz.

Wydalenie. Choć w moczu obecna jest jedynie nieznaczna ilość MMK (< 1 %), większość MMK jest wydalana z moczem w postaci GMMK. GMMK wydalany z żółcią jest rozkładany pod wpływem flory jelitowej. Kwas mikofenolowy, jako wynik tej dekonjugacji, może być ponownie wchłaniany. Około 6–8 godzin po podaniu Mifortiku może wystąpić drugi szczyt stężenia MMK, co pokrywa się z resorpcją dekonjuguowanego MMK. Istnieje duża zmienność minimalnych stężeń kwasu mikofenolowego charakterystycznych dla leków zawierających kwas mikofenolowy. Wysokie poranne stężenia minimalne (C0 > 10 μg/ml) obserwowano u około 2 % pacjentów przyjmujących Mifortik. Jednak we wszystkich badaniach AUC w stanie równowagi (0–12 godz.), która jest wskaźnikiem całkowitej ekspozycji, wykazała niższą zmienność niż odpowiadająca Ctrough.

Farmakokinetyka u pacjentów z przeszczepionym nerkiem poddawanych podstawowej terapii immunosupresyjnej cyklosporyną w postaci mikroemulsji

W poniższych tabelach przedstawiono średnie wartości parametrów farmakokinetycznych MMK po doustnym przyjęciu Mifortiku przez pacjentów z przeszczepionym nerkiem, którzy byli leczeni podstawową terapią immunosupresyjną cyklosporyną w postaci mikroemulsji. W wczesnym okresie popostransplantacyjnym średnie wartości AUC i Cmax MMK wynosiły około połowy wartości ustalonych 6 miesięcy po przeszczepieniu.

* Wartości mediany.

* Wartości mediany.

* Wartości mediany.

Niewydolność nerek. Farmakokinetyka MFK nie zmienia się w zależności od funkcji nerek. Wpływ GMFK wzrasta wraz ze spadkiem funkcji nerek – wpływ GMFK jest około 8 razy wyższy w przypadku anurii. Hemodializa nie wpływa na klirens MFK i GMFK. Stężenia wolnej MFK mogą istotnie wzrastać przy niewydolności nerek. Może to być związane ze zmniejszeniem wiązania MFK z białkami osocza przy wysokim stężeniu mocznika we krwi.

Niewydolność wątroby. U ochotników z alkoholowym marskością wątroby nie zaobserwowano wpływu istniejących uszkodzeń miąższu na procesy glukuronidacji MFK. Wpływ chorób wątroby na ten proces może zależeć od konkretnej choroby. Jednak choroby wątroby związane z układem wyprowadzającym żółć, takie jak marskość wątroby pierwotnie żółciowa, mogą wywoływać odmienne efekty.

Dzieci i młodzież. Doświadczenie z zastosowania Mifortiku w leczeniu dzieci i młodzieży jest ograniczone. W powyższej tabeli 3 przedstawiono średnie wartości parametrów farmakokinetycznych MFK u dzieci (5–16 lat) z ustabilizowanym przeszczepem nerki, które otrzymywały podstawową terapię immunosupresyjną cyklosporyną. Średnie wartości AUC MFK przy dawce 450 mg/m² były podobne do wartości zmierzonych u dorosłych przy stosowaniu standardowej dawki Mifortiku 720 mg. Średnia wartość pozornego klirensu MFK wynosiła 6,7 l/h/m².

Płeć. Nie wykazano klinicznie istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w zależności od płci pacjentów.

Pacjenci w podeszłym wieku. Farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku nie badano oficjalnie. Narażenie na kwas mikofenolowy najprawdopodobniej nie zmienia się klinicznie istotnie w zależności od wieku.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Mifortik wskazany jest w połączeniu z cyklosporyną (w postaci mikroemulsji) i kortykosteroidami w celu zapobiegania ostryemu odrzuceniu przeszczepu u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na mikofenolan sodu, mikofenolan półestru, laktozę, galaktozę lub którykolwiek inny składnik leku.

Mifortik jest przeciwwskazany w okresie ciąży ze względu na potencjał mutagenny i teratogenny leku. Należy stosować leczenie alternatywne w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu.

Okres karmienia piersią.

Mifortik jest przeciwwskazany kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Aby uniknąć niepożądanego stosowania w okresie ciąży, Mifortik jest przeciwwskazany kobietom, które nie przedstawiły wyników testu ciążowego.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Wpływ leku na inne substancje

W badaniach klinicznych Mifortik stosowano w połączeniu z następującymi lekami: globuliny anty-limfocytarne, basiliksimumab, mikroemulsja cyklosporyny oraz kortykosteroidy.

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania Mifortiku w połączeniu z innymi immunosupresjantami (np. takrolimusem) nie zostały przebadane.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania Mifortiku z azatiopryną, ponieważ oba leki mogą powodować aplazję szpiku kostnego.

Środki gastroprotekcyjne

Antacida zawierające magnez lub wodorotlenek glinu

Wykazano, że jednoczesne stosowanie Mifortiku i jednorazowej dawki antacyd zawierających magnez i glin powoduje zmniejszenie AUC kwasu mikofenolowego (MPA) o 37% oraz maksymalnej stężenia MPA o 25%. Antacida zawierające magnez i glin mogą być stosowane okazjonalnie w leczeniu pojedynczych przypadków dyspepsji. Jednak chroniczne, codzienne stosowanie antacyd zawierających magnez i glin w połączeniu z Mifortikiem nie jest zalecane ze względu na możliwość obniżenia ekspozycji na kwas mikofenolowy i zmniejszenia skuteczności.

Inhibitory pompy protonowej

U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie Mifortiku i 40 mg pantoprazolu dwa razy dziennie przez cztery poprzedzające dni nie powodowało zmian farmakokinetyki MPA. Brak danych dotyczących innych inhibitorów pompy protonowej stosowanych w wysokich dawkach.

Cholestyramina i leki wiążące kwasy żółciowe

Ze względu na zdolność blokowania pierwotnego wchłaniania i krążenia enterohepaticznego leków, cholestyramina może obniżać biodostępność MPA. Jednoczesne stosowanie cholestyraminy lub innych leków wpływających na krążenie enterohepaticzne, np. antybiotyków, może zmniejszyć skuteczność Mifortiku i dlatego powinno być towarzyszone starannym monitorowaniem stężenia MPA. Badania z antybiotykami nie były prowadzone.

Z ostrożnością należy stosować jednoczesne leki lub metody leczenia, które mogą wiązać kwasy żółciowe, np. sekwestranty kwasów żółciowych lub doustne formy węgla aktywowanego, ze względu na potencjalne zmniejszenie ekspozycji na kwas mikofenolowy i wynikające z tego obniżenie skuteczności Mifortiku.

Takrolimus

W ramach badania krzyżowego z udziałem pacjentów z przeszczepioną nerką oceniano farmakokinetykę MPA i glukuronidu kwasu mikofenolowego (MPAG) w stanie stacjonarnym podczas leczenia zarówno cyklosporyną, jak i takrolimusem. Średnia wartość AUC MPA była o 19% wyższa (90% CI: -3, +47), a Cmax o około 20% niższa podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z leczeniem cyklosporyną, podczas gdy AUC MPAG (90% CI: 16, 42) była niższa o około 30% podczas leczenia takrolimusem w porównaniu z terapią cyklosporyną. Ponadto, zmienność AUC kwasu mikofenolowego u jednego pacjenta podwajała się przy przejściu z cyklosporyny na takrolimus. Lekarze powinni zwrócić uwagę na zwiększenie zarówno AUC, jak i zmienności, a dostosowanie dawki Mifortiku należy określać w zależności od sytuacji klinicznej. Przy zmianie na inny inhibitor kalkineuryny należy prowadzić staranne monitorowanie kliniczne.

Przy przejściu z kombinacji cyklosporyny i Mifortiku na takrolimus i Mifortik należy kontrolować poziomy MPA i w razie potrzeby korygować dawkę Mifortiku.

Cyklosporyna A. U pacjentów ze stabilnym przeszczepem nerki przy stabilnych stężeniach Mifortiku farmakokinetyka cyklosporyny nie ulega zmianie. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z mikofenolanem półestru wiadomo, że zmniejsza ekspozycję na kwas mikofenolowy. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z Mifortikiem może również zmniejszyć stężenie kwasu mikofenolowego (około o 20%, ekstrapolowane z danych dla mikofenolanu półestru), ale dokładna wartość takiego obniżenia nie jest znana, ponieważ interakcja ta nie była badana. Jednak ponieważ badania skuteczności prowadzono w połączeniu z cyklosporyną, interakcja ta nie zmienia zalecanej dawki Mifortiku. W przypadku przerwania lub odstawienia cyklosporyny dawkę Mifortiku należy przejrzeć w zależności od schematu terapii immunosupresyjnej.

Wpływ innych substancji na lek

Acyklowir i gancyklowir

Potencjał mielosupresji u pacjentów otrzymujących zarówno Mifortik, jak i acyklowir lub gancyklowir, nie był badany. Można oczekiwać wzrostu stężenia glukuronidu kwasu mikofenolowego (MPAG) i acyklowiru/gancyklowiru przy jednoczesnym stosowaniu acyklowiru/gancyklowiru i Mifortiku, prawdopodobnie w wyniku konkurencji o drogę wydzielniczą kanalikową. Należy starannie obserwować pacjentów otrzymujących takie kombinacje.

Zmiany farmakokinetyki MPAG raczej nie mają znaczenia klinicznego u pacjentów z prawidłową funkcją nerek. Przy zaburzonej funkcji nerek istnieje możliwość wzrostu stężenia MPAG i acyklowiru/gancyklowiru we krwi; należy przestrzegać zaleceń dotyczących dawki acyklowiru/gancyklowiru i starannie obserwować pacjentów.

Tabletki antykoncepcyjne

Ponieważ wpływ terapii Mifortikiem na farmakokinetykę doustnych środków antykoncepcyjnych jest nieznany, nie można wykluczyć negatywnego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

Słabe szczepionki żywe

Nie można podawać szczepionek żywych pacjentom z osłabioną odpowiedzią immunologiczną. Odpowiedź humoralna na inne szczepionki może również być hamowana.

Szczególne środki ostrożności.

Nowotwory złośliwe

Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne w trybie kombinowanym, w tym Mifortik, są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Istnieją dodatkowe dowody na działanie genotoksyczne leku Mifortik. Najprawdopodobniej to ryzyko jest związane z intensywnością i długością trwania terapii immunosupresyjnej, a nie z zastosowaniem określonego specyficznego środka. Aby zmniejszyć ryzyko rozwoju raka skóry, należy ograniczyć oddziaływanie światła słonecznego i promieniowania UV, stosując odpowiedni strój oraz krem z wysokim filtrem przeciwsłonecznym.

Pacjenci przyjmujący Mifortik powinni informować lekarza o wszelkich przypadkach infekcji, niespodziewanym powstawaniu siniaków, krwotokach lub o jakichkolwiek innych objawach supresji szpiku kostnego.

Infekcje

Pacjenci otrzymujący leki immunosupresyjne, w tym Mifortik, są narażeni na zwiększone ryzyko infekcji oportunisticznych (bakterialnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), infekcji śmiertelnych oraz sepsy. Do infekcji oportunisticznych należą nefropatia związane z wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoenkefalopatia (PML) związana z wirusem JC. Te infekcje są często związane z wysokim ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do poważnych, w tym śmiertelnych, skutków, co lekarze powinni brać pod uwagę podczas diagnozy różnicowej u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym, pogorszeniem funkcji nerek lub objawami neurologicznymi.

Zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa żółtaczki typu B (HBV) lub żółtaczki typu C (HCV) u pacjentów stosujących leki immunosupresyjne, w tym MFK oraz pochodne kwasu mikofenolowego (Mifortik). Zaleca się monitorowanie stanu pacjentów zakażonych pod kątem objawów klinicznych i laboratoryjnych aktywności HBV lub HCV.

Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoenkefalopatii (PML), czasem zakończonej śmiercią, u pacjentów przyjmujących pochodne kwasu mikofenolowego, w tym mikofenolanu myketylu i Mifortik. Postępująca wieloogniskowa leukoenkefalopatia to infekcja oportunistyczna ośrodkowego układu nerwowego wywołana przez wirusa JC. Podstawowa choroba, jednoczesne stosowanie innych leków immunosupresyjnych oraz długi okres utajenia encefalopatii utrudniają ocenę związku przyczynowego, jednak nie można wykluczyć możliwego udziału kwasu mikofenolowego w patogenezie tego stanu. U pacjentów z osłabionym układem odpornościowym i objawami neurologicznymi lekarze powinni brać pod uwagę postępującą wieloogniskową leukoenkefalopatię w diagnozie różnicowej.

Nefropatia związana z poliowirusem (NPPW), szczególnie w wyniku infekcji wirusem BK, powinna być uwzględniona w diagnozie różnicowej pacjentów z immunosupresją i pogorszeniem funkcji nerek.

Kwas mikofenolowy wykazuje działanie cytotoksyczne na limfocyty B i T, co może prowadzić do nasilenia ciężkości przebiegu choroby COVID-19. Dlatego należy rozważyć konieczność podjęcia odpowiednich działań klinicznych.

Szczepienia

Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia MFK szczepienia mogą być mniej skuteczne i że należy unikać stosowania żywych osłabionych szczepionek. Szczepienie przeciwko grypie może być korzystne. Należy konsultować tę kwestię z krajowymi zaleceniami dotyczącymi szczepień przeciwko grypie.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Ponieważ pochodne MFK często powodują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego, w tym rzadkie przypadki wrzodów przewodu pokarmowego, krwotoków przewodu pokarmowego i perforacji, należy ostrożnie przepisywać Mifortik pacjentom z istniejącą ciężką chorobą układu pokarmowego.

Zaburzenia krwi

U pacjentów przyjmujących Mifortik należy regularnie monitorować zaburzenia krwi (np. neutropenię lub anemię), które mogą być spowodowane samym MFK, terapią towarzyszącą, infekcjami wirusowymi lub pewną kombinacją tych przyczyn.

Pacjentom przyjmującym Mifortik należy wykonywać rozwinięty morfologię krwi co tydzień przez pierwszy miesiąc, dwa razy miesięcznie przez drugi i trzeci miesiąc leczenia, a następnie co miesiąc przez pierwszy rok. W przypadku rozwoju dyskrazji krwi (neutropenia z liczbą absolutną neutrofili < 1,5 × 10³/μl lub anemia) zaleca się wstrzymanie lub przerwanie terapii Mifortik.

Zgłaszano przypadki całkowitej aplazji czerwonych komórek (CAC) u pacjentów przyjmujących pochodne MFK (w tym mikofenolan myketylu i mikofenolan sodu) w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Mechanizm indukcji CAC przez pochodne MFK jest nieznany. CAC może być odwracalna po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu terapii. W celu zminimalizowania ryzyka odrzucenia przeszczepu zmiany w terapii Mifortik należy wprowadzać przy odpowiednim monitorowaniu stanu biorców przeszczepu.

Pacjentów przyjmujących Mifortik należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach infekcji, niezrozumiałych siniakach, krwotokach lub jakichkolwiek innych objawach supresji szpiku kostnego.

Mifortik zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Lek Mifortik, tabletki powlekane, ochronne przed rozpuszczeniem w żołądku, 180 mg zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę i uznaje się za praktycznie pozbawiony sodu.

Lek Mifortik, tabletki powlekane, ochronne przed rozpuszczeniem w żołądku, 360 mg zawiera 26 mg sodu na tabletkę, co stanowi 1,3% zalecanego przez WHO maksymalnego dziennego spożycia sodu dla dorosłego (2 g).

Zgłaszano hipogammaglobulinemię w związku z nawracającymi infekcjami u pacjentów przyjmujących Mifortik w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W niektórych z tych przypadków zmiana z pochodnych kwasu mikofenolowego (MFK) na alternatywny lek immunosupresyjny prowadziła do powrotu stężenia IgG w surowicy do normy. U pacjentów przyjmujących Mifortik, u których rozwijają się nawracające infekcje, należy zmierzyć stężenie immunoglobulin w surowicy. W przypadku trwałej, klinicznie istotnej hipogammaglobulinemii należy rozważyć odpowiednie działania kliniczne, biorąc pod uwagę silne działanie cytotoksyczne kwasu mikofenolowego na limfocyty T i B.

Zgłaszano chorobę oskrzelowo-zapalną u pacjentów przyjmujących Mifortik w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. W wyniku zastąpienia pochodnej kwasu mikofenolowego innym lekiem immunosupresyjnym w niektórych przypadkach obserwowano poprawę objawów oddechowych. Ryzyko rozwoju oskrzelowych rozszerzeń może być związane z hipogammaglobulinemią lub bezpośrednim działaniem na płuca. Zgłaszano również przypadki chorób śródmiąższowych płuc. Pacjentom, u których rozwijają się trwałe objawy płucne, takie jak kaszel i duszność, zaleca się badanie w celu wykrycia objawów choroby śródmiąższowej płuc.

Nie zaleca się stosowania Mifortik w połączeniu z azatiopryną, ponieważ jednoczesne stosowanie tych leków nie zostało zbadane.

Kwas mikofenolowy (w postaci soli sodowej) i mikofenolan myketylu nie powinny być wzajemnie zastępowane ze względu na ich różne profile farmakokinetyczne.

Jednoczesne stosowanie Mifortik i leków przeszkadzających w krążeniu wątrobowo-jelitowym, takich jak cholestyramina lub węgiel aktywny, może prowadzić do subterapeutycznego stężenia systemowego MFK i do zmniejszenia skuteczności.

Pacjenci z rzadką dziedziczną niedoborem hipoksantyno-guanino-fosforibotransferazy

Mifortik jest inhibitorem dehydrogenazy inozynomonofosforanu, dlatego teoretycznie nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadką dziedziczną niedoborem hipoksantyno-guanino-fosforibotransferazy, np. z zespołem Lescha-Nyhana lub zespołem Kelly’ego-Sigman’a.

Kobiety w wieku rozrodczym, kobiety w ciąży i karmiące piersią

Stosowanie leku Mifortik wiąże się ze zwiększonym ryzykiem poronienia, w tym przypadków poronienia samoistnego, oraz wad wrodzonych. Terapii Mifortik u kobiet w wieku rozrodczym nie należy rozpoczynać przed uzyskaniem negatywnego wyniku testu ciążowego (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Mifortik jest przeciwwskazany w czasie ciąży i karmienia piersią (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję przed rozpoczęciem terapii Mifortik, w czasie leczenia i przez sześć tygodni po zakończeniu terapii.

Dodatkowe środki bezpieczeństwa

Pacjenci nie powinni oddawać krwi w czasie terapii i przez co najmniej 6 tygodni po zakończeniu stosowania mikofenolanu. Mężczyźni nie powinni oddawać nasienia w czasie terapii ani co najmniej przez 90 dni po zakończeniu stosowania mikofenolanu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Mikofenolan jest silnym ludzkim teratogenem.

Stosowanie leku Mifortik w czasie ciąży jest przeciwwskazane; przyjmowanie leku jest możliwe tylko pod warunkiem zastosowania skutecznej antykoncepcji. Ogólnie zaleca się rozpoczynanie stosowania leku Mifortik u kobiet w wieku rozrodczym dopiero po uzyskaniu negatywnego wyniku testu ciążowego (pomiar stężenia beta-chorionowego gonadotropiny ludzkiej w surowicy krwi lub w moczu z czułością co najmniej 25 mIU/ml) przed rozpoczęciem terapii; drugi test powinien być wykonany 8–10 dni po pierwszym i bezpośrednio przed rozpoczęciem stosowania leku Mifortik. Testy ciążowe powinny być powtarzane również podczas planowanych wizyt kontrolnych lub w razie potrzeby klinicznej (np. po doniesieniu o przerwaniu w antykoncepcji). Wyniki wszystkich testów ciążowych powinny być omówione z pacjentem. Pacjenci powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę. Skuteczne metody antykoncepcji należy stosować przed rozpoczęciem, w czasie i przez sześć tygodni po zakończeniu terapii lekiem Mifortik ze względu na potencjał mutagenny i teratogenny leku, nawet jeśli kobieta jest bezpłodna, z wyjątkiem przypadków, gdy przyczyną bezpłodności jest histerektomia lub sterylizacja (przez przekrojenie obu jajowodów). Jeśli wybraną metodą nie jest całkowite unikanie stosunków seksualnych, należy jednocześnie stosować dwie metody antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o wysokiej skuteczności. W przypadku zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentce należy omówić z lekarzem możliwość kontynuowania ciąży.

Aktywnym seksualnie mężczyznom zaleca się stosowanie prezerwatywy w czasie terapii i przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku Mifortik. Stosowanie prezerwatywy dotyczy zarówno mężczyzn z potencjałem rozrodczym, jak i mężczyzn po wazektomii, ponieważ ryzyko związane z przekazaniem nasienia dotyczy również mężczyzn po wazektomii. Ponadto ich partnerki powinny stosować wiarygodne metody antykoncepcji w czasie leczenia partnera i przez 90 dni po przyjęciu przez niego ostatniej dawki leku Mifortik.

W literaturze medycznej zgłaszano wady rozwojowe u 23–27% porodów w wyniku działania mikofenolanu myketylu w czasie ciąży. Ryzywo wad rozwojowych szacuje się na około 2% w populacji ogólnej oraz 4–5% u biorców przeszczepów narządów stałych, którzy otrzymują inne leki immunosupresyjne niż mikofenolan myketylu. Przypadki poronienia samoistnego (częstość 45–49%) odnotowano u kobiet narażonych na działanie związków kwasu mikofenolowego, głównie w pierwszym trymestrze ciąży.

W literaturze medycznej ryzyko działania mikofenolanu myketylu szacuje się na poziomie od 45 do 49% w porównaniu z wskaźnikiem od 12 do 33% u biorców przeszczepów narządów stałych, którzy otrzymują inne leki immunosupresyjne. Ponieważ mikofenolan myketylu przekształca się w kwas mikofenolowy po podaniu doustnym lub dożylnej, powyższe ryzyka należy uwzględnić również dla leku Mifortik.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia powinni być poinformowani o zwiększonym ryzyku poronienia i wad wrodzonych; należy im doradzić, jak zapobiegać ciąży i jak planować ciążę.

Dane dotyczące stosowania Mifortik u ciężarnych kobiet są ograniczone. Jednak wady wrodzone (około 23–27%) odnotowano u dzieci matek leczonych mikofenolanem w czasie ciąży.

Wady wrodzone, w tym wielokrotne wady rozwojowe, obserwowano u dzieci pacjentek, które stosowały Mifortik w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w czasie ciąży. Najczęściej zgłaszano następujące wady rozwojowe:

• wady ucha zewnętrznego (np. nieprawidłowo ukształtowane lub brakujące ucho zewnętrzne/środkowe, atrezja kanału słuchowego zewnętrznego);
• wady serca, takie jak np. wady przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej;
• wady twarzy, takie jak warga wilcza, ząbka, mikrognatia, hipertelorizm oczodołów;
• wady oka (np. koloboma, mikroftalmia);
• wady kończyn, nieprawidłowe kształty palców (np. polidaktylia, syndaktylia);
• wady tchawiczo-piszczelowe (np. atrezja przełyku), wrodzona przepuklina przepony;
• wady układu nerwowego, takie jak spina bifida;
• wady nerek.

Dodatkowo odnotowano pojedyncze przypadki następujących wad rozwojowych:

• mikroftalizm;
• wrodzona torbiel splotu naczyniowego;
• ageneza przegrody przezroczystej;
• ageneza nerwu węchowego.

Wyniki badań przedklinicznych wykazały toksyczność rozrodczą u zwierząt.

Karmienie piersią

Badania na szczurach wykazały, że mikofenolan myketylu wydzielany jest z mlekiem matki. Nie wiadomo jednak, czy Mifortik przenika do mleka matki u kobiet. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych kwasu mikofenolowego u niemowląt karmionych piersią, Mifortik jest przeciwwskazany u kobiet karmiących piersią ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią w czasie leczenia lekiem Mifortik i przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii.

Plodność

Nie istnieją specyficzne badania oceniające wpływ Mifortik na płodność u ludzi. W badaniach na samcach i samicach szczurów nie stwierdzono wpływu przy dawkach 40 mg/kg i 20 mg/kg odpowiednio.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Badania dotyczące wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń nie zostały przeprowadzone. Mechanizm działania Mifortik, profil farmakodynamiczny oraz zarejestrowane działania niepożądane wskazują na małą prawdopodobieństwo takiego wpływu.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie Mifortikiem powinno rozpoczynać i prowadzić wyłącznie wykwalifikowane specjalisty w zakresie przeszczepiania.

Leczenie Mifortikiem należy rozpocząć w ciągu 48 godzin po przeszczepieniu. Zalecana dawka wynosi 720 mg (4 tabletki po 180 mg lub 2 tabletki po 360 mg) dwa razy dziennie (dawka dobową – 1440 mg). Ta dawka natrium mykofenolanu odpowiada 1 g mykofenolanu mofetylu dwa razy dziennie (dawka dobową – 2 g) w odniesieniu do zawartości kwasu mykofenolowego.

U pacjentów de novo przyjmowanie Mifortiku należy rozpocząć w ciągu 72 godzin po przeszczepieniu.

Mifortik stosuje się niezależnie od posiłku. Pacjenci mogą wybrać dowolny sposób stosowania, ale muszą zawsze przestrzegać wybranego wariantu.

W celu zachowania integralności powłoki opóźniającej uwalnianie w jelicie, tabletek Mifortiku nie należy miażdżyć.

Gdy podział tabletek Mifortiku jest konieczny, należy unikać wdychania proszku lub bezpośredniego kontaktu proszku z skórą lub błoną śluzową.

Jeśli taki kontakt wystąpi, miejsce należy dokładnie przemyć wodą z mydłem; oczy należy przemyć czystą wodą. Dotyczy to efektu teratogennego mykofenolanu.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Mifortik u dzieci i młodzieży nie zostały zbadane. W związku z tym nie można zalecić stosowania tego leku u dzieci i młodzieży.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla tej grupy pacjentów nie jest wymagana korekta dawki.

Zalecana dawka dla pacjentów w podeszłym wieku wynosi 720 mg dwa razy dziennie.

Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek

Pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej < 25 ml/min × 1,73 m²) należy dokładnie przebadać; dobową dawkę Mifortiku u tych pacjentów nie powinna przekraczać 1440 mg.

Pacjentom po operacji z opóźnioną funkcją przeszczepu nerkowego nie jest wymagana korekta dawki. Należy dokładnie obserwować stan pacjentów z ciężką przewlekłą niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 ml/min).

Stosowanie leku u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby

Dla pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz z istotnym zaburzeniem funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki.

Leczenie w trakcie odrzucania przeszczepu

Odrzucenie przeszczepu nie prowadzi do zmian farmakokinetyki kwasu mykofenolowego (KMK), nie trzeba korygować dawki ani przerywać przyjmowania Mifortiku.

Dzieci.

Brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania Mifortiku u dzieci. Dane farmakokinetyczne dotyczące dzieci po przeszczepieniu nerki są ograniczone.

Przedawkowanie.

Zgłaszano przypadki celowego lub przypadkowego przedawkowania Mifortiku, jednak nie u wszystkich pacjentów obserwowano reakcji niepożądanych.

Obserwowane reakcje niepożądane odpowiadają znanemu profilowi bezpieczeństwa tej klasy związków. W przypadku przedawkowania leku Mifortik możliwe jest nadmierne podożnienie układu odpornościowego, w wyniku czego zwiększa się wrażliwość na infekcje, w tym infekcje oportunisticzne, choroby zakaźne zakończone śmiercią oraz sepsę. W przypadku dyskrazji krwi (np. neutropenia z bezwzględną liczbą neutrofili < 1,5 × 10²³/μl lub anemia) wskazane może być tymczasowe przerwanie lub odstawienie terapii lekiem Mifortik.

Choć dializa może być stosowana do usuwania nieaktywnego metabolitu GKMFK, nie jest w stanie usuwać klinicznie istotnej ilości aktywnego składnika KMK. Jest to przede wszystkim związane z bardzo wysokim stopniem wiązania KMK z białkami osocza – 97%. Substancje zwiększające wydalenie kwasów żółciowych, np. cholestyramina, wpływając na obieg jelitowo-wątrobowy KMK, mogą zmniejszać wpływ systemowy KMK.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Poniższe reakcje niepożądane zaobserwowano w trakcie dwóch kontrolowanych badań klinicznych stosowania leku Mifortik lub mykofenolanu mofetylu (randomizacja 1 : 1) w połączeniu z cyklosporyną w postaci mikroemulsji oraz kortykosteroidami, w których wzięło udział 423 pacjentów wcześniej nieleczonych oraz 322 pacjentów otrzymujących terapię wspierającą wcześniej (> 6 miesięcy po przeszczepieniu).

Najczęstsze niepożądane zjawiska to leukopenia (19,2 %) oraz biegunka (23,5 %).

Pacjenci w wieku podeszłym

Pacjenci w wieku podeszłym zazwyczaj mogą mieć zwiększony ryzyko reakcji niepożądanych na leki ze względu na immunosupresję.

Nowotwory złośliwe

Pacjenci otrzymujący kombinowaną terapię immunosupresyjną, w tym Mifortik, mają zwiększone ryzyko rozwoju chłoniaków oraz innych nowotworów złośliwych, szczególnie skóry. Choroby limfoproliferacyjne lub chłoniaki występowały u 2 pacjentów de novo (0,9 %) oraz u 2 pacjentów na terapii wspierającej (1,3 %), którzy przyjmowali Mifortik przez okres do 1 roku; niemelanomowe raki skóry występowały u 0,9 % pacjentów de novo oraz u 1,8 % pacjentów na terapii wspierającej, którzy przyjmowali Mifortik przez okres do 1 roku; inne rodzaje nowotworów złośliwych występowały u 0,5 % pacjentów de novo oraz u 0,6 % pacjentów na terapii wspierającej.

Infekcje oportunistyczne

Wszyscy pacjenci z przeszczepionymi narządami mają zwiększone ryzyko rozwoju infekcji oportunistycznych, a ryzyko to wzrasta przy wysokim stopniu immunosupresji. Do najczęstszych infekcji oportunistycznych u pacjentów de novo z przeszczepioną nerką, którzy otrzymywali Mifortik wraz z innymi lekami immunosupresyjnymi w trakcie kontrolowanych badań klinicznych trwających 1 rok, należą cytomegalowirus (CMV), kandydoza oraz opryszczka zwykła. Infekcja CMV (potwierdzona serologicznie, wiremią lub danymi klinicznymi) występowała u 21,6 % pacjentów de novo oraz u 1,9 % pacjentów z przeszczepioną nerką na terapii wspierającej.

Inne reakcje niepożądane na lek

Poniżej przedstawiono listę reakcji niepożądanych, możliwe lub prawdopodobne powiązanych z Mifortikiem, o których zgłaszano podczas kontrolowanych badań klinicznych u ≥ 10 % lub od 1 do < 10 % pacjentów po przeszczepieniu nerki, którym podawano Mifortik wraz z mikroemulsją cyklosporyny i kortykosteroidami w dawce 1440 mg/dobę przez 12 miesięcy. Reakcje niepożądane pogrupowano według klas układów narządów MedDRA.

Do oceny częstości występowania reakcji niepożądanych zastosowano następujące kryteria: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezbyt często (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000).

Zaburzenia układu sercowo-naczyniowego: rzadko – tachykardia; rzadko – obrzęk płuc*, ekstrasystolia komorowa*.

Zaburzenia układu naczyniowego: bardzo często – nadciśnienie, hipotensja; często – nasilenie nadciśnienia.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często – leukopenia (19,2 %); często – anemia, trombocytopenia; rzadko – limfopenia*, neutropenia*, limfadenopatia*, limfocela*.

Zaburzenia układu nerwowego: często – zawroty głowy, ból głowy; rzadko – drżenie.

Choroby oczu: rzadko – zapalenie spojówek*, nieostrość widzenia*.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – kaszel, duszność, duszność podczas wysiłku; rzadko – choroby śródmiąższowe płuc, w tym śmiertelny włóknienie płuc, zaczerwienienie płuc*, ciężkie oddychanie*, obrzęk płuc*. Zgłaszano pojedyncze przypadki zastojów w płucach oraz świsty.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka (23,5 %); często – wzdęcia, ból brzucha, zaparcia, niestrawność, meteorizm, zapalenie żołądka, stolce wodniste, nudności, wymioty; rzadko – bolesność brzucha, krwawienia przewodu pokarmowego, odbijanie, nieprzyjemny zapach z ust*, niedrożność jelita*, owrzodzenia warg*, zapalenie przełyku*, subileus*, zmiana koloru języka*, suchość w ustach*, choroba refluksowa przełyku*, przerostowe zapalenie dziąseł*, zapalenie trzustki, zator gruczołu przyusznej*, wrzód peptyczny*, hiperplazja dziąseł*, zapalenie otrzewnej*.

Zaburzenia nerek i układu moczowego: często – podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi; rzadko – hematuria*, martwica kanalików nerkowych*, powikłania ze strony dróg moczowych.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – siniaki, trądzik; rzadko – łysienie; niezbyt często – wysypka skórna.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: często – artralgia, osłabienie, mialgia; rzadko – zapalenie stawów*, ból pleców*, skurcze mięśni.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania: bardzo często – hipokalcemia, hipokaliemia, hiperurycemia; często – hiperkaliemia, hipomagnezemia; rzadko – anoreksja, hiperlipidemia, cukrzyca*, hipercholesterolemia*, hipofosfatemia.

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje wirusowe, bakteryjne i grzybicze (do 22,1 %), takie jak infekcje dróg moczowych, ospy oczek, kandydoza jamy ustnej, zapalenie zatok, gastroenteropatia, opryszczka zwykła, zapalenie nosogardła; często – infekcje górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc; rzadko – infekcje ran, sepsa*, zapalenie kości*.

Łagodne, złośliwe nowotwory i nowotwory o niejasnej etiologii (w tym torbiele i polipy): rzadko – brodawki skóry*, raki podstawnokomórkowe*, sarkoma Kaposiego*, zaburzenia limfoproliferacyjne, raki płytkokomórkowe*.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe: często – zmęczenie, obrzęk obwodowy, hipertermia; rzadko – objawy grypopodobne, obrzęk kończyn dolnych*, ból, zdrętwienie*, słabość*, pragnienie*.

Zaburzenia wątrobowo-żółciowe: często – odchylenia od normy wskaźników funkcji wątroby.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych: rzadko – impotencja*.

Urazy, zatrucia i powikłania związane z procedurą: rzadko – zwichnięcie*.

Zaburzenia psychiczne: często – niepokój; rzadko – patologiczne sny*, halucynacje*, bezsenność*.

* Zaburzenia, o których zgłaszano tylko u jednego pacjenta (spośród 372).

Uwaga: pacjenci z przeszczepioną nerką przyjmowali 1440 mg Mifortiku dziennie przez okres do jednego roku. Analogiczny profil zaobserwowano u pacjentów de novo i u pacjentów na terapii wspierającej po przeszczepieniu, choć zaobserwowano tendencję do niższej częstości u pacjentów na terapii wspierającej.

Na podstawie danych z okresu po wprowadzeniu na rynek stwierdzono, że wysypka oraz agranulocytoza są reakcjami niepożądanymi na lek.

Niepożądane efekty związane z działaniem klasy pochodnych kwasu mikofenolowego: zapalenie okrężnicy, zapalenie przełyku (w tym kolit CMV i zapalenie przełyku), zapalenie żołądka CMV, zapalenie trzustki, przetoczenie jelita, krwawienie z przewodu pokarmowego, owrzodzenie żołądka, dwunastnicy, niedrożność jelita, ciężkie, czasem zagrażające życiu infekcje, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, gruźlica oraz nietypowa infekcja mikobakteriami, nefropatia związane z poliowirusem (NPV), szczególnie w wyniku zakażenia wirusem BK, przypadki postępującej wielofocalnej leukoenkefalopatii (PML), czasem zakończone śmiertelnie, agranulocytoza, neutropenia, pancytopenia. Zgłaszano przypadki prawdziwej aplazji czerwonych komórek (PRCA) u pacjentów otrzymujących pochodne MKF w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Ciąża: zgłoszono przypadki poronień u pacjentów narażonych na działanie mykofenolanu, głównie w pierwszym trymestrze ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia ogólne i zmiany w miejscu podania: ostry zespół zapalny związany z inhibitorami syntezy puryn de novo.

Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: wady wrodzone obserwowano u dzieci pacjentów, którzy otrzymywali mykofenolan mofetylu w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi w okresie po wprowadzeniu na rynek (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu immunologicznego: u pacjentów otrzymujących Mifortik w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi zgłaszano hipogamaglobulinemię.

Zaburzenia układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: istnieją pojedyncze doniesienia o chorobach śródmiąższowych płuc u pacjentów leczonych Mifortikiem w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. Zgłaszano również przypadki chorób oskrzeli.

Pojedyncze przypadki nieprawidłowej morfologii neutrofili, w tym nabytej anomalii Pelgera-Huëta, obserwowano u pacjentów przyjmujących pochodne kwasu mikofenolowego. Te zmiany nie są związane z zaburzeniem funkcji neutrofili. Mogą one sugerować „przesunięcie w lewo” w dojrzewaniu neutrofili w badaniach hematologicznych, co może być błędnie interpretowane jako objaw infekcji u chorych z immunosupresją przyjmujących Mifortik.

Zgłaszanie reakcji niepożądanych

Zgłaszanie reakcji niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich przedstawiciele prawni powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30°C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletek w blisterze; po 12 blisterów w kartonie.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Lek Farmaceutykals d.d., jednostka produkcyjna Lendawa / Lek Pharmaceuticals d.d.,
PE Proizvodnja Lendava (pakowanie pierwotne, pakowanie wtórne, wprowadzenie serii do obrotu).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Trimlini 2D, Lendawa, 9220, Słowenia / Trimlini 2D, Lendava, 9220, Slovenia.