Метотаб: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТОТАБ (METOTAB)

Состав:

действующее вещество: methotrexate;

1 таблетка содержит 2,5 мг, 7,5 мг или 10 мг метотрексата (в виде метотрексата динатрия);

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Метотаб 2,5 мг: таблетки круглые двояковыпуклые жёлтого цвета, допускаются вкрапления.

Надпись: 2,5.

Метотаб 7,5 мг: таблетки круглые двояковыпуклые жёлтого цвета, допускаются вкрапления.

Надпись: 7,5.

Метотаб 10 мг: таблетки круглые двояковыпуклые жёлтого цвета с риской, допускаются вкрапления. Надпись: 10.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги фолиевой кислоты.

Код АТХ L01B A01.

Антинеопластические средства. Иммунодепрессанты, другие иммунодепрессанты. Код АТХ L04A X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метотрексат — производное фолиевой кислоты, относится к цитотоксическим средствам класса антиметаболитов. Действует в S-фазе клеточного цикла и конкурентно ингибирует фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая тем самым восстановление дигидрофолата до тетрагидрофолата, необходимого для синтеза ДНК и репликации клеток. Активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные новообразования, костный мозг, фетальные клетки, слизистая оболочка полости рта и кишечника, клетки мочевого пузыря, как правило, более чувствительны к метотрексату. Поскольку пролиферация злокачественных тканей происходит быстрее, чем у нормальных, метотрексат может нарушать их развитие, не нанося необратимого вреда здоровым тканям.

Механизм действия метотрексата при ревматоидном артрите неизвестен, возможно, он влияет на иммунные функции. Требуется дальнейшее изучение действия метотрексата на иммунную систему в связи с ревматоидным иммунопатогенезом.

При псориазе скорость репликации эпителиальных клеток кожи значительно выше нормы. Эта разница в скорости пролиферации является основанием для применения метотрексата с целью контроля псориатического процесса.

Фармакокинетика.

При пероральном применении Метотаб быстро абсорбируется, биодоступность высокая (80–100 %). После приема дозы 2 × 2,5 мг максимальная концентрация метотрексата в плазме крови (Cmax) достигается через 0,83 часа и в среднем составляет 170 нг/мл.

Около 50 % метотрексата связывается с белками плазмы крови. После распределения метотрексат накапливается преимущественно в печени, почках и селезёнке в виде полиглутаматов, которые могут сохраняться в течение недель и месяцев. При применении в низких дозах минимальное количество метотрексата проникает в цереброспинальную жидкость. Терминальный период полувыведения метотрексата варьирует от 3 до 17 часов и в среднем составляет 6–7 часов. У пациентов с третьим пространством распределения (плевральным выпотом, асцитом) период полувыведения метотрексата может быть в 4 раза больше. Около 10 % принятой дозы метаболизируется в печени. Основным метаболитом метотрексата является 7-гидроксиметотрексат. Метотрексат выводится преимущественно в неизменённом виде почками (путём фильтрации в клубочках и активной секреции в проксимальных канальцах). Около 5–20 % метотрексата и 1–5 % 7-гидроксиметотрексата выводится с желчью. Наблюдается выраженная энтерогепатическая рециркуляция метотрексата.

У пациентов с нарушением функции почек выведение метотрексата происходит значительно медленнее. Неизвестно, влияют ли нарушения функции печени на выведение метотрексата.

Существует значительная меж- и внутрииндивидуальная вариабельность, особенно при повторном дозировании.

Клинические характеристики.

Показания.

Ревматоидный артрит в активной форме у взрослых пациентов, которым показано лечение базисными противоревматическими препаратами (БПВП).

Тяжелые и распространенные формы псориаза вульгарного, особенно бляшечного типа, у взрослых пациентов при неэффективности традиционной терапии, например фотолечения, PUVA-терапии и применения ретиноидов.

Поддерживающая терапия острого лимфолейкоза.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метотрексату или к другим компонентам препарата.
Заболевания печени, связанные с хроническим злоупотреблением алкоголем, и значительные нарушения функции печени (уровень билирубина > 85,5 мкмоль/л).
Злоупотребление алкоголем.
Печеночная недостаточность.
Нарушения функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин).
Наличие нарушений со стороны кроветворной системы (в частности, гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или выраженная анемия).
Нарушения со стороны крови в анамнезе.
Тяжелые, острые или хронические инфекции (например, туберкулез или ВИЧ), иммунодефицитные состояния.
Стоматит, язвы полости рта или желудочно-кишечного тракта.
Период беременности или грудного вскармливания.
Вакцинация живыми вакцинами в период лечения метотрексатом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Средства для анестезии на основе закиси азота могут усиливать влияние метотрексата на метаболическое превращение фолиевой кислоты, что может привести к непредсказуемому угнетению функций костного мозга высокой степени тяжести, стоматиту. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение кальция фолината.

Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты

Риск гепатотоксического действия метотрексата возрастает при регулярном употреблении алкоголя или одновременном применении других гепатотоксических препаратов. При назначении метотрексата пациентам, которые одновременно принимают другие гепато- и гематотоксические препараты (например, лефлуномид, метамизол), требуется особая осторожность. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск развития гепатотоксичности. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом частота развития панцитопении и гепатотоксических эффектов возрастает.

Пероральные антибиотики

Антибиотики для перорального применения (в частности, тетрациклины, хлорамфеникол и антибиотики широкого спектра действия, не подвергающиеся абсорбции) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию в результате ингибирования микрофлоры кишечника или подавления бактериального метаболизма.

Антибиотики

Такие антибиотики, как пенициллины, гликопептиды, сульфаниламиды, ципрофлоксацин и цефалотин, в отдельных случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, в результате чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на кроветворную систему и желудочно-кишечный тракт.

Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови

Метотрексат связывается с белками плазмы крови и может вытесняться другими лекарственными средствами, связывающимися с белками, например салицилатами, гипогликемическими средствами, диуретиками, сульфаниламидами, дифенилгидантоинами, тетрациклинами, противосудорожными средствами, хлорамфениколом и парааминобензойной кислотой, а также кислотными противовоспалительными средствами, что при совместном применении может привести к развитию повышенной токсичности.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)

Пробенецид, слабые органические кислоты (например, петлевые диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может возрастать его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов также возрастает при комбинированном применении метотрексата в низких дозах и НПВП или салицилатов. С осторожностью следует применять НПВП и метотрексат в течение 24 часов после приема препарата, когда уровень метотрексата в плазме крови может повыситься и спровоцировать усиление токсичности препарата. Исследования на животных показали, что НПВП, включая салициловую кислоту, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и, соответственно, усиливают его токсическое действие. Однако в ходе клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли как препараты сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, увеличения частоты побочных реакций не отмечалось. Указанные препараты разрешается продолжать/применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом, но только под тщательным медицинским наблюдением.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении НПВП и метотрексата, поскольку при их совместном применении сообщали о серьезных побочных реакциях, таких как внезапное тяжелое угнетение костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, а также даже об отдельных летальных случаях.

Препараты, неблагоприятно влияющие на костный мозг

При сопутствующей терапии препаратами, которые могут вызывать побочные эффекты на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Пириметамин или ко-тримоксазол, применяемые в комбинации с метотрексатом, могут вызывать панцитопению, вероятно, за счет дополнительного подавления дигидрофолатредуктазы под влиянием этих веществ и метотрексата.

Препараты, вызывающие дефицит фолатов

При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфаниламидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с имеющимся дефицитом фолиевой кислоты в организме.

Продукты, содержащие фолиевую кислоту или фолиновую кислоту

Витаминные препараты или другие препараты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут снизить эффективность метотрексата.

Другие противоревматические препараты

При комбинированном применении с другими противоревматическими препаратами (например, солями золота, пеницилламином, гидроксихлорохином, сульфасалазином, азатиоприном, циклоспорином) токсическое действие метотрексата, как правило, не усиливается.

Сульфасалазин

Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие подавления синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались лишь в отдельных случаях.

Меркаптопурин

Метотрексат повышает уровень меркаптопурина в плазме крови, вероятно, за счет замедления метаболизма меркаптопурина. Совместное применение метотрексата и меркаптопурина может потребовать коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы

При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) возможна их взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином (при этом снижается площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) для метотрексата), антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови). После применения метотрексата вместе с оксациллином и омепразолом в отдельных случаях наблюдалось значительное повышение концентрации метотрексата в сыворотке крови. Сообщалось о взаимодействии между лефлуномидом и метотрексатом (с развитием цирроза печени, инфекций опорно-двигательного аппарата и снижением количества тромбоцитов).

Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда восприимчивость к инфицированию возрастает.

Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, пероральные контрацептивы, тетрациклины, производные амидопирина, сульфаниламиды и парааминобензойная кислота вытесняют метотрексат в процессе связывания с сывороточным альбумином, в результате чего повышается его биодоступность (опосредованное увеличение дозы).

Колестирамин может усиливать внепочечное выведение метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей.

При одновременном применении с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться.

Витаминные комплексы и препараты железа для перорального применения, содержащие фолиевую кислоту, могут изменять реакцию организма на терапию метотрексатом.

Цитостатики

Клиренс метотрексата может снижаться при применении в комбинации с цитостатиками. Метотрексат может увеличить период полувыведения 5-фторурацила.

Теофиллин

Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, поэтому необходимо контролировать уровень теофиллина при его одновременном применении с метотрексатом.

Напитки, содержащие кофеин и теофиллин

Следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, прохладительные напитки с кофеином, черный чай) во время лечения метотрексатом, поскольку это может снизить эффективность метотрексата из-за взаимодействия метотрексата и метиксантиновых аденозиновых рецепторов.

Цитарабин

Случаи тяжелых неврологических расстройств — от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных эпизодов — наблюдались преимущественно у детей и подростков на фоне лечения метотрексатом в комбинации с цитарабином.

При сопутствующем применении с метотрексатом L-аспарагиназа блокирует действие последнего.

В отдельных случаях кортикостероиды приводили к генерализованному опоясывающему лишаю у пациентов с опоясывающим лишаем или постгерпетической невралгией и при сопутствующем приеме метотрексата.

Амиодарон вызывал образование язв на коже у пациентов, принимавших метотрексат для лечения псориаза. У некоторых пациентов с псориазом, принимавших метотрексат в комбинации с PUVA-терапией, сообщалось о развитии рака кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эритроцитарной массы и метотрексата из-за увеличения его токсического эффекта вследствие длительной высокой концентрации метотрексата в сыворотке крови. Доказано, что сопутствующее введение леветирацетама и метотрексата снижает клиренс метотрексата, что приводит к увеличению/продолжительности концентрации этого препарата в крови до потенциально токсического уровня. Уровень метотрексата и леветирацетама необходимо тщательно контролировать у пациентов, получавших сопутствующую терапию этими двумя препаратами. Угнетение костного мозга и снижение уровня фолатов отмечено при одновременном применении триамтерена и метотрексата.

Особенности применения.

Лечение метотрексатом должно проводиться под наблюдением квалифицированных онкологов, дерматологов или ревматологов, имеющих опыт применения химиотерапевтических средств и знакомых с возможными рисками при применении метотрексата. Пациента необходимо четко проинформировать о том, что препарат следует применять 1 раз в неделю. Врач должен указать в рецепте день недели, когда следует принимать препарат. Пациента необходимо предупредить, насколько важно соблюдать прием препарата 1 раз в неделю, и о том, что неправильное (ежедневное) применение может привести к тяжелым токсическим реакциям.

Токсичность

Во время терапии метотрексатом необходим тщательный контроль за пациентами со стороны квалифицированных врачей, имеющих опыт применения антиметаболитной терапии, с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и побочных реакций. Учитывая риск тяжелых или даже летальных токсических реакций, пациентов необходимо подробно проинформировать о возможных осложнениях и рекомендованных мерах предосторожности. Однако прием доз, превышающих 20 мг/неделю, может сопровождаться значительным повышением токсичности, особенно угнетением костного мозга. Прекращение приема метотрексата не всегда приводит к полной регрессии побочных реакций. Обязательным условием лечения метотрексатом является определение уровня метотрексата в сыворотке крови. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях тела («третье пространство»), таких как асцит и плевральный выпот, период полувыведения метотрексата из плазмы крови удлиняется и может привести к возникновению неожиданной токсичности. Если это возможно, накопление жидкости следует удалить с помощью пункции до начала терапии метотрексатом.

Кровь и лимфатическая система

Метотрексат может угнетать гемопоэз, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению.

Первыми признаками этих опасных для жизни осложнений могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой оболочки полости рта, гриппоподобные симптомы, значительное истощение, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. При лечении неопластических заболеваний терапию метотрексатом следует продолжать только в том случае, если возможная польза превышает риск тяжелой миелосупрессии. В частности, при длительном применении у пациентов пожилого возраста отмечена мегалобластная анемия. Метотрексат не следует применять при появлении желудочно-кишечных язв или язвенного колита (см. раздел «Противопоказания»).

После терапии лекарственными средствами, усиливающими миелотоксическое действие, а также после облучения, включая костный мозг, резерв костного мозга снижается. На фоне терапии метотрексатом это может привести к повышенной чувствительности костного мозга и угнетению его гематопоэтической функции. При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. При одновременном применении с лучевой терапией метотрексат может увеличивать риск некроза мягких тканей.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. Во время терапии метотрексатом в высоких дозах наблюдался переходный острый неврологический синдром, который может проявляться, в частности, поведенческими аномалиями, локальными сенсомоторными симптомами (включая временную слепоту) и аномальными рефлексами. Точная причина не установлена. Случаи серьезных побочных неврологических реакций — от головной боли до паралича, комы и эпизодов инсульта — наблюдались преимущественно у детей и подростков, которые применяли метотрексат в комбинации с цитарабином. Особая осторожность необходима при одновременном приеме НПВП и метотрексата. Сообщалось о связанных с этим серьезных побочных реакциях, включая летальные случаи, такие как тяжелое и непредсказуемое угнетение функций костного мозга, апластическая анемия и желудочно-кишечная токсичность, особенно после введения высоких доз метотрексата.

Функция печени

Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксические препараты. Также необходимо избегать или значительно ограничить употребление алкоголя. Особенно тщательно необходимо контролировать уровень печеночных ферментов у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксическими и гематотоксическими препаратами (в частности, лефлуномидом). Метотрексат может вызвать острый гепатит и хроническую, с возможным летальным исходом, печеночную токсичность (фиброз, цирроз), но обычно только после длительного применения. Часто наблюдалось стойкое повышение уровня печеночных ферментов. Оно обычно является временным и бессимптомным и не является предшествующим признаком последующего заболевания печени. Хроническая токсичность обычно проявляется после введения лекарственного средства в течение длительного периода времени (обычно после двух лет или более) и после приема общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Исследования с участием пациентов с псориазом свидетельствуют о корреляции между гепатотоксичностью и общей кумулятивной дозой, благодаря чему токсическое действие усиливается при злоупотреблении алкоголем, ожирении, диабете и пожилом возрасте. Биопсия печени, проведенная после длительного лечения метотрексатом, часто демонстрирует гистологические изменения. Также сообщалось о случаях фиброза и цирроза. Применение метотрексата может привести к реактивации гепатита В или обострению гепатита С, которые в некоторых случаях были летальными. Сообщалось о случаях реактивации гепатита В уже после прекращения терапии метотрексатом. Поэтому пациентам с перенесенным гепатитом В или С необходимо проводить клинические и лабораторные исследования, чтобы определить целесообразность терапии метотрексатом. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими, как опоясывающий лишай, туберкулез) из-за их возможной активации. Особой осторожности при лечении метотрексатом следует придерживаться больным инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях может развиться цирроз печени без временного увеличения уровня трансаминаз.

Функция почек

Из-за задержки выведения метотрексата лечение пациентов с нарушениями функции почек следует проводить с повышенной осторожностью и в низких дозах (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время лечения метотрексатом функция почек может ухудшаться с увеличением определенных лабораторных показателей (уровень креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови), что может привести к острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Это, вероятно, обусловлено преципитацией метотрексата и его метаболитов в почечных канальцах. Условия, приводящие к обезвоживанию, такие как рвота, диарея, стоматит, могут увеличить токсичность за счет повышенного уровня действующего вещества. В этих случаях следует провести поддерживающую терапию, а лечение метотрексатом необходимо приостановить до исчезновения симптомов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

В случае возникновения язвенного стоматита или диареи, гематемеза, испражнений черного цвета или примесей крови в кале терапию следует приостановить, поскольку может возникнуть геморрагический энтерит и летальные случаи в результате перфорации кишечника.

Нервная система

Хроническая лейкоэнцефалопатия также наблюдалась у пациентов, которым проводилось повторное лечение метотрексатом в высоких дозах с применением фолината кальция без предварительной краниальной лучевой терапии. Также сообщалось о случаях лейкоэнцефалопатии у пациентов, которые принимали метотрексат перорально.

Функция легких

При лечении пациентов с нарушениями функции легких необходима особая осторожность. Легочные осложнения, плевральный выпот, альвеолит или пневмонит с такими симптомами, как сухой непродуктивный кашель, лихорадка, общее недомогание, кашель, боль в груди, одышка, гипоксемия и выявленный на рентгенограмме грудной клетки инфильтрат или неспецифическая пневмония, возникающие во время лечения метотрексатом, могут свидетельствовать о потенциально опасном и, возможно, летальном поражении. Биопсия легких показала различные результаты (например, интерстициальный отек, мононуклеарные инфильтраты или некротизирующую гранулему). В случае подозрения на эти осложнения лечение метотрексатом необходимо немедленно прекратить и провести тщательное обследование, чтобы исключить инфекции и опухоли. Метотрексат-индуцированные заболевания легких могут возникать остро в любой момент во время терапии; они не всегда полностью обратимы и наблюдались при приеме дозы 7,5 мг/неделю. Может возникать острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто связанный с эозинофилией крови, также были сообщения о летальных исходах. Симптомы обычно включают одышку, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке и лихорадку; их следует отслеживать у пациентов при каждом последующем визите к врачу. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу в случае возникновения стойкого кашля или одышки. Кроме того, на фоне приема метотрексата сообщалось о легочной альвеолярной кровотече при ревматологических и связанных показаниях. Это явление также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. Следует учитывать результаты быстрых исследований при подозрении на легочную альвеолярную кровотечу для подтверждения диагноза. Оппортунистические инфекции, в т.ч. пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii), могут возникать на фоне приема метотрексата и могут быть летальными. Если у пациента наблюдаются легочные симптомы, следует учитывать возможность развития пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis jirovecii).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сообщалось о развитии тяжелых, иногда с летальным исходом, кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или длительного применения метотрексата.

Иммунная система

Цитостатики могут увеличивать риск инфекции после вакцинации живыми вакцинами. Цитостатики способны уменьшать выработку антител после вакцинации против гриппа. Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты тестов (методов иммунологических тестов, используемых для сбора данных об иммунных реакциях). Вакцинации, проводимые во время лечения метотрексатом, могут быть неэффективными. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Особая осторожность необходима при лечении метотрексатом пациентов с прогрессирующими инфекциями. Метотрексат противопоказан пациентам с синдромами иммунодефицита, которые являются очевидными или подтверждены результатами лабораторных тестов. Кроме этого, с осторожностью следует применять метотрексат пациентам с такими инфекциями, как ветряная оспа и опоясывающий лишай.

Новообразования

У пациентов со злокачественными новообразованиями метотрексат, как и другие цитостатические лекарственные средства, может вызвать синдром лизиса опухоли. Проведение соответствующей поддерживающей медикаментозной терапии может предотвратить развитие или уменьшить проявления этих осложнений. У пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами.

Добавки фолиевой кислоты

Дефицит фолиевой кислоты может повысить токсичность метотрексата.

Прием фолиевой кислоты или фолиновой кислоты может снизить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопеция и повышение активности печеночных ферментов). Перед приемом лекарственных средств, содержащих фолиевую кислоту, рекомендуется проверять содержание витамина B12, поскольку применение фолатов может маскировать дефицит витамина B12, особенно у лиц в возрасте от 50 лет. Метотрексат необходимо с большой осторожностью назначать (если это абсолютно необходимо) пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем).

Фертильность и репродуктивная функция

Фертильность

Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызывать олигоспермию, нарушения менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Кроме этого, метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и внутриутробные патологии. Соответственно, врач должен предупредить пациентов репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата.

Тератогенность – риск репродуктивной токсичности

Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, выкидыши и врожденные патологии у людей. Следовательно, врач должен предупредить женщин репродуктивного возраста о возможном влиянии на репродуктивную функцию, выкидыши и врожденные пороки развития. Перед началом лечения метотрексатом необходимо подтвердить отсутствие беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения, а также в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к серьезным и потенциально необратимым нарушениям сперматогенеза, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Рекомендованные исследования и меры предосторожности

Перед началом лечения метотрексатом или при продолжении терапии после перерыва: Необходимо проводить анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, уровней печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), билирубина, альбумина сыворотки и показателей функции почек, а также рентгенографическое обследование органов грудной клетки. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита (A, B, C). В зависимости от дозировки или примененного протокола терапии необходимо регулярно контролировать уровень метотрексата в сыворотке крови, особенно во время и после терапии высокими дозами метотрексата. Коррекция дозы метотрексата и проведение защитной терапии позволяют значительно снизить токсичность и потенциальную смертность на фоне применения метотрексата. Пациенты, страдающие от плеврального выпота, асцита, обструкции желудочно-кишечного тракта, которым проводилась предыдущая терапия цисплатином, дегидратация, снижение рН мочи, или пациенты с нарушениями функции почек имеют повышенный риск увеличения или лишь медленного снижения уровня метотрексата. Состояние таких пациентов следует тщательно контролировать.

У некоторых пациентов может также наблюдаться замедленное выведение метотрексата без указанных выше причин. В течение 48 часов после введения препарата важно проверять концентрацию метотрексата, поскольку возможное ее увеличение может привести к необратимой токсичности.

Во время лечения (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже чем каждые 3 месяца в дальнейшем): при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований.

Обследование полости рта и горла для выявления изменений слизистых оболочек.

Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов (ежедневно или еженедельно). Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызывать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациентов необходимо проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксическими препаратами (например, лефлуномидом) необходимо тщательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови.

Исследование функции печени. Лечение не следует начинать или его следует прекратить, если есть стойкие или значительные отклонения в функциональных тестах печени, других неинвазивных исследованиях на фиброз печени или биопсии печени.

Сообщалось о временном повышении уровня трансаминаз в два-три раза выше верхней границы нормы у пациентов с частотой 13-20 %. Постоянное повышение уровня печеночных ферментов и/или снижение уровня сывороточного альбумина может свидетельствовать о тяжелой гепатотоксичности. В случае стойкого повышения уровня печеночных ферментов следует рассмотреть возможность уменьшения дозы или прекращения терапии.

Гистологическим изменениям, фиброзу и реже циррозу печени могут не предшествовать аномальные тесты функции печени. Имеются случаи цирроза, когда трансаминазы в норме. Поэтому следует рассмотреть неинвазивные методы диагностики для мониторинга состояния печени, помимо тестов функции печени. Биопсию печени следует рассматривать на индивидуальной основе, учитывая сопутствующие заболевания пациента, историю болезни и риски, связанные с биопсией. Факторы риска гепатотоксичности включают чрезмерное употребление алкоголя в прошлом, стойкое повышение уровня печеночных ферментов, заболевания печени в анамнезе, семейный анамнез наследственных заболеваний печени, сахарный диабет, ожирение и предыдущий контакт с гепатотоксическими препаратами или химическими веществами и длительное лечение метотрексатом.

Во время лечения метотрексатом не следует назначать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства, за исключением явной необходимости. Следует избегать употребления алкоголя. У пациентов, которые одновременно принимают другие гепатотоксические лекарственные средства, следует проводить тщательный мониторинг ферментов печени.

Следует с осторожностью назначать пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку во время лечения метотрексатом в отдельных случаях развивался цирроз печени без повышения уровня трансаминаз.

Пациенты без факторов риска. Согласно современным медицинским знаниям, в проведении биопсии печени нет необходимости до достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г.

Пациенты, имеющие факторы риска. Факторы риска в первую очередь включают злоупотребление алкоголем в анамнезе; стойкое увеличение количества ферментов печени; анамнестическую гепатопатию, включая хронический гепатит B или C; наследственную гепатопатию в семейном анамнезе, а также (с возможной меньшей значимостью) сахарный диабет; ожирение; лечение гепатотоксическими препаратами или химиопрепаратами. Поскольку незначительный процент пациентов прекращает лечение по различным причинам в течение 2–4 месяцев, первая биопсия может быть проведена после первой фазы. Биопсию следует проводить, когда предполагается длительное лечение. Повторная биопсия печени рекомендуется после достижения накопленной дозы 1,0–1,5 г. В проведении биопсии печени нет необходимости таким пациентам: пациенты пожилого возраста; пациенты с острыми заболеваниями; пациенты, которым противопоказано проведение биопсии печени (нарушения сердечной деятельности, изменения параметров коагуляции крови); пациенты с небольшой продолжительностью жизни. Если результат биопсии печени свидетельствует только о незначительных изменениях (I, II, IIIa по шкале Роуніка), терапию метотрексатом можно продолжать при тщательном мониторинге состояния пациентов. Прием метотрексата следует прекратить пациентам, у которых наблюдаются завышенные показатели печеночных проб, которые отменяют биопсию печени, или пациентам, у которых данные биопсии печени подтверждают умеренные или тяжелые изменения (IIIb или IV по шкале Роуніка). При умеренном фиброзе или циррозе прием метотрексата следует прекратить, при легкой форме фиброза повторную биопсию рекомендовано провести через 6 месяцев. Менее серьезные результаты перед началом терапии, а именно изменение содержания жирных кислот или незначительное воспаление воротной вены, являются относительно частыми. Несмотря на то, что эти незначительные изменения обычно не являются противопоказанием к началу терапии метотрексатом или ее прекращению, лекарственное средство следует применять с осторожностью.

Функциональные почечные пробы и исследование мочи. Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пациенты пожилого возраста). Рекомендуется контролировать уровень креатинина, мочевины и электролитов на 2-й и 3-й день для выявления любого возможного нарушения выведения метотрексата на ранней стадии. Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. Рекомендовано провести процедуры по щелочению мочи и увеличению диуреза. Если есть признаки нарушения функции почек (например, выраженные побочные реакции предыдущей терапии метотрексатом или непроходимость мочевых путей), необходимо определить клиренс креатинина. Если уровень креатинина увеличивается, дозу следует уменьшить. При уровне креатинина сыворотки выше 2 мг/дл терапию метотрексатом проводить не следует. В случае наличия таких факторов риска, как нарушение функции почек, включая легкое нарушение функции почек, одновременное применение НПВП не рекомендуется.

Важно проверять потенциальные повышенные уровни действующего вещества в течение 48 часов после приема препарата, в противном случае может возникнуть необратимое токсическое действие метотрексата.

Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития острого или хронического интерстициального пневмонита, который часто сопровождается эозинофилией в крови, также сообщали о летальных случаях. К типичным симптомам, наличие которых необходимо проверять при каждом контрольном визите, относятся одышка, кашель (особенно сухой, непродуктивный кашель) и повышение температуры тела. Пациентов необходимо информировать о риске развития пневмонита и предупреждать о необходимости немедленного обращения к своему врачу при появлении у них стойкого кашля или одышки. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют больного (в том числе флюорографическое исследование) с целью исключения возможности инфекции. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдаются повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике необходимо исключать инфекционные заболевания. Пневмонит может возникнуть на фоне применения препарата в любой дозе.

Острая или хроническая интерстициальная пневмония, которая часто сопровождалась эозинофилией и плевральным выпотом, может возникать на любом этапе терапии, в том числе при приеме низких доз лекарственного средства. Такое состояние не всегда полностью обратимо. Также сообщалось о летальных случаях. Пациентов необходимо проинформировать о риске развития пневмонии и необходимости немедленно обратиться к врачу в случае стойкого кашля или затруднения дыхания.

Кроме того, зафиксировано легочное альвеолярное кровотечение при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза.

Потенциально летальные оппортунистические инфекции, в частности пневмония Pneumocystis jirovecii, могут возникать на фоне применения метотрексата. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия пневмонии Pneumocystis jirovecii.

Поскольку метотрексат влияет на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) из-за их возможной активации. В период применения метотрексата не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

У пациентов, которые получают метотрексат в низких дозах, может развиваться злокачественная лимфома, в таких случаях лечение метотрексатом следует прекратить. При отсутствии спонтанной регрессии лимфомы необходимо начать терапию цитотоксическими лекарственными средствами. Зарегистрировано несколько сообщений о том, что сопутственное введение антагонистов фолатов, например триметоприм-сульфаметоксазола, вызывает острую мегалобластную панцитопению. При наличии плеврального экссудата или асцита необходимо провести дренаж до начала лечения метотрексатом. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Дерматит, спровоцированный облучением, и солнечный ожог могут рецидивировать в процессе лечения метотрексатом (анамнестическая реакция). В процессе УФ-облучения при одновременном введении метотрексата могут обостряться проявления псориаза. Необходимо устранить плевральный выпот и асцит до начала лечения метотрексатом. Диарея и язвенный стоматит могут быть признаками токсических эффектов, требующих прекращения лечения с целью предотвращения развития геморрагического энтерита, что может привести к летальным исходам, вызванным перфорацией кишечника.

Витаминные препараты или другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные, могут уменьшать эффективность метотрексата. При лечении псориаза применение метотрексата необходимо ограничивать, вводя его при тяжелой форме псориаза, когда другие формы лечения неэффективны, но только тогда, когда диагноз установлен с помощью биопсии и/или после консультации дерматолога. Энцефалопатия/лейкоэнцефалопатия была зарегистрирована у онкологических пациентов, которые получали терапию метотрексатом, и не может быть исключена при терапии метотрексатом по неонкологическим показаниям.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) у пациентов, которые применяли метотрексат, преимущественно в сочетании с другими иммуносупрессивными препаратами. ПМЛ может иметь фатальные последствия. Это следует учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с иммунодефицитом, у которых зафиксировано ухудшение или появление новых неврологических симптомов.

Имеются доказательства того, что комбинированное применение краниальной лучевой терапии и внутритекального введения метотрексата увеличивает частоту случаев лейкоэнцефалопатии. После внутритекального введения метотрексата следует контролировать симптомы нейротоксичности (раздражение оболочек мозга, временный или постоянный парез, энцефалопатия).

Применение лекарственного средства детям в возрасте до 3 лет не рекомендуется из-за отсутствия достаточных данных о эффективности и безопасности применения препарата этой категории пациентов. При остром лимфобластном лейкозе метотрексат может вызвать боль в эпигастральной области слева (воспаление капсулы селезенки из-за распада лейкемических клеток).

Лекарственное средство Метотаб содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат. Метотрексат необходимо с большой осторожностью применять при лечении пациентов с миелосупрессией, нарушениями функции почек, пептической язвой, язвенным колитом, язвенным стоматитом, диареей, плохим общим состоянием, а также при лечении маленьких детей и людей пожилого возраста. Если это невозможно, терапию метотрексатом не назначают. Состояния, приводящие к обезвоживанию организма, такие как рвота, диарея, стоматит, могут повысить токсичность метотрексата за счет повышения уровня препарата в организме. В этих случаях следует прекратить применение метотрексата до исчезновения симптомов. С особой осторожностью необходимо принимать метотрексат при инсулинозависимом сахарном диабете и нарушениях функции легких. Сообщалось об отдельных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предшествующего увеличения активности трансаминаз. Серьезные, иногда с летальным исходом, кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), в отдельных случаях наблюдались даже после однократного или длительного приема метотрексата. Защитную терапию фолинатом кальция (неотложная терапия) следует проводить после терапии метотрексатом, начиная с дозы 100 мг/м² площади поверхности тела. В зависимости от дозы метотрексата и продолжительности инфузии необходимо вводить различные дозы фолината кальция для защиты нормальных клеток от токсического действия метотрексата. Надлежащую неотложную терапию фолинатом кальция следует начинать в течение 42–48 часов после введения метотрексата. Поэтому концентрацию метотрексата необходимо контролировать через 24, 48 и 72 часа и продолжать контроль при необходимости с целью определения продолжительности периода проведения неотложной терапии фолинатом кальция. А при лечении псориаза и псориазного артрита проводить контроль концентрации метотрексата необходимо в течение двух первых недель — 1 раз в неделю, в течение следующего месяца — каждые две недели, затем — в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, по крайней мере 1 раз в месяц.

Применение пациентам пожилого возраста

При лечении пациентов пожилого возраста необходима особая осторожность. За пациентами следует регулярно наблюдать с целью выявления у них ранних признаков токсичности. Клиническая фармакология метотрексата у пациентов пожилого возраста полностью не изучена. Дозу метотрексата следует корректировать в зависимости от состояния функции почек и печени. Дозу необходимо уменьшить, учитывая пожилой возраст. Для пациентов пожилого возраста (в возрасте от 55 лет) были разработаны частично модифицированные протоколы, например для лечения острого лимфобластного лейкоза.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть, необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее чем в течение 6 месяцев после окончания терапии. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о риске мальформаций, связанных с применением метотрексата, и необходимо исключить беременность надлежащими методами, такими как тест на беременность. В период лечения тесты на беременность необходимо проводить в случае клинической необходимости (например, после любого перерыва контрацепции). Женщинам репродуктивного возраста следует получить консультацию по вопросам профилактики и планирования беременности.

Контрацепция у мужчин

Нет данных о содержании метотрексата в сперме. В исследованиях на животных была выявлена генотоксичность метотрексата, поэтому риск генотоксического воздействия на сперматозоиды не может быть полностью исключен. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске врожденных пороков развития или выкидыша после воздействия небольших доз метотрексата (менее 30 мг в неделю) на организм отца. Данных недостаточно для оценки риска возникновения врожденных пороков развития или выкидыша после воздействия более высоких доз на организм отца. В качестве профилактической меры, сексуально активным пациентам мужского пола или их партнершам рекомендуется пользоваться надежными контрацептивными средствами в период лечения пациента мужского пола и не менее чем в течение 3 месяцев после окончания терапии метотрексатом. Мужчинам не следует быть донорами спермы в период лечения или в течение 3 месяцев после прекращения применения метотрексата.

Беременность

Лекарственное средство Метотаб противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. раздел «Противопоказания»). Если беременность наступает во время лечения метотрексатом и в течение 6 месяцев после окончания терапии, следует предоставить медицинские рекомендации относительно риска вредных эффектов для ребенка, связанных с лечением, и провести ультразвуковые исследования для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность метотрексата, особенно в I триместре. Была выявлена тератогенная активность метотрексата, сообщалось о смерти плода, выкидышах и/или врожденных аномалиях (например, пороках развития лицевой части черепа, сердечно-сосудистой системы, центральной нервной системы и конечностей). Экспозиция ограниченного числа беременных женщин (42) выявила увеличение частоты (1:14) мальформаций (краниальной, сердечно-сосудистой и дистальной). Метотрексат является мощным тератогеном для человека. В случае воздействия в период беременности метотрексат повышает риск возникновения спонтанных абортов, задержки внутриутробного развития и врожденных пороков развития.

Спонтанные аборты были зарегистрированы у 42,5 % беременных, которые применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю), против 22,5 % у пациенток, которые применяли другие препараты.
Значительные врожденные дефекты возникали у 6,6 % новорожденных детей, матери которых применяли низкие дозы метотрексата (менее 30 мг в неделю) в период беременности, против приблизительно 4 % новорожденных детей, матери которых применяли другие препараты.

Недостаточно данных о применении в период беременности метотрексата в дозах более 30 мг в неделю, но ожидается более высокий уровень спонтанных абортов и врожденных пороков развития, особенно при дозах, которые обычно используются при применении препарата по онкологическим показаниям. Сообщалось, что лечение метотрексатом может привести к аборту. В случае отмены метотрексата до зачатия случаи отклонений от нормального течения беременности не зарегистрированы.

Период кормления грудью

Поскольку метотрексат экскретируется в грудное молоко и может вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, он противопоказан в период кормления грудью. Если применение метотрексата является необходимым, перед началом терапии следует прекратить кормление грудью.

Репродуктивная функция

Поскольку метотрексат является генотоксическим веществом, всем женщинам, планирующим забеременеть, рекомендовано обращаться в центры генетического консультирования, желательно еще до начала терапии. Мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы до начала терапии.

Метотрексат негативно влияет на сперматогенез и оогенез и может привести к нарушению фертильности. Сообщалось, что лекарственное средство Метотаб может спровоцировать оогенные и сперматогенные аномалии, олигоспермию, бесплодие, нарушения менструального цикла и аменорею во время и в течение некоторого времени после лечения. В большинстве случаев эти симптомы были обратимы после прекращения терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Метотаб оказывает слабое или умеренное неблагоприятное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные реакции со стороны центральной нервной системы, как утомляемость и спутанность сознания, сонливость, в отдельных случаях может нарушаться способность управлять машинами и механизмами. Эти нарушения проявляются в большей степени при сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Важные предупреждения относительно дозирования лекарственного средства Метотаб (метотрексат):

Метотрексат для лечения ревматоидного артрита и псориаза vulgaris следует применять 1 раз в неделю.

Ошибочное дозирование при применении метотрексата может привести к серьезным побочным реакциям, включая летальный исход.

Просьба внимательно прочитать этот раздел перед тем, как применять данный лекарственный препарат.

Врач может указать на рецепте день приема препарата. Общую продолжительность лечения определяет врач. Применение лекарственного средства Метотаб должно осуществляться под наблюдением врача-онколога, дерматолога или ревматолога, а также терапевта.

Таблетки необходимо глотать, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (водой, а не молочными продуктами), за 1 час до или через 1,5–2 часа после приема пищи.

Дозы при ревматоидном артрите и псориазе

Псориаз. Рекомендованная начальная доза — 7,5 мг 1 раз в неделю, если у пациента наблюдается тошнота — в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 часов).

Дозу можно постепенно увеличивать до тех пор, пока не будет достигнут оптимальный ответ, однако она не должна превышать 20 мг метотрексата в неделю.

Эффективность применения лекарственного средства обычно ожидается примерно через 2–6 недель. После достижения желаемого клинического эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной возможной эффективной поддерживающей дозы.

Ревматоидный артрит. Рекомендованная начальная доза — 7,5 мг в неделю однократно или, если у пациента наблюдается тошнота — в виде разделенных доз (2,5 мг 3 раза в неделю с интервалом 12 часов). В зависимости от индивидуальной активности заболевания и толерантности пациента начальную дозу можно постепенно увеличивать с шагом 2,5 мг в неделю. Недельная доза не должна превышать 20 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно можно ожидать примерно через 4–8 недель. После достижения желаемого клинического эффекта дозу следует постепенно снижать до минимальной возможной эффективной поддерживающей дозы. В случае отсутствия терапевтического эффекта через 8 недель лечения при применении максимальной дозы прием метотрексата прекращают. Оптимальная продолжительность лечения метотрексатом до настоящего времени не установлена, однако предварительные данные свидетельствуют о сохранении начального эффекта не менее 2 лет при применении поддерживающих доз. После прекращения применения лекарственного средства симптомы заболевания могут вновь проявиться через 3–6 недель.

Дозы при злокачественных онкологических заболеваниях

Метотрексат можно применять перорально в дозах до 30 мг/м² площади поверхности тела. Более высокие дозы необходимо вводить парентерально. При поддерживающей терапии острого лимфолейкоза метотрексат применяют детям перорально в дозах до 20 мг/м² площади поверхности тела в неделю в сочетании с внутривенным и интратекальным введением для профилактики поражения центральной нервной системы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Метотаб необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции почек.

Дозу следует корректировать следующим образом:

Клиренс креатинина (мл/мин)	% дозы, которую необходимо вводить
> 80	100 % дозы
80	75 %
60	63 %
50	56 %
< 50	противопоказано (см. раздел «Противопоказания»)

Пациенты с нарушениями функции печени

Метотаб назначают с большой осторожностью (при необходимости) пациентам с выраженными нарушениями функции печени (наличными или в анамнезе, особенно вызванными злоупотреблением алкоголем). Метотрексат нельзя применять при уровне билирубина >85,5 мкмоль/л.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку с возрастом ухудшается функция печени и почек, а также снижаются запасы фолатов, может быть целесообразным снижение дозы у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с наличием третьего пространства жидкости в организме (плевральный выпот, асцит)

Поскольку у пациентов с наличием третьего пространства жидкости в организме период полувыведения метотрексата может удлиняться в 4 раза по сравнению с нормальной продолжительностью, может возникнуть необходимость в снижении дозы; в некоторых случаях применение метотрексата следует прекратить.

Дети

Препарат применяют детям, больным острым лимфобластным лейкозом (в качестве поддерживающей терапии). Не рекомендуется применять детям в возрасте до 3 лет, поскольку отсутствует достаточная информация об эффективности и безопасности его применения у данной группы пациентов.

Передозировка

Случаи передозировки (иногда летальные) возникали, когда пациенты ошибочно принимали недельную дозу метотрексата ежедневно. Симптомами в таких случаях являются гематологические и желудочно-кишечные реакции. Пострегистрационный опыт применения метотрексата свидетельствует о том, что случаи передозировки метотрексата наблюдались как после перорального, так и после внутривенного или внутримышечного введения. Сообщалось о случаях передозировки вследствие случайного введения в течение дня недельной дозы метотрексата, иногда с летальным исходом. Наиболее часто возникают симптомы, связанные с подавлением кроветворной системы: лейкопения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, нейтропения, подавление костного мозга, воспаление слизистых оболочек, стоматит, образование язв во рту, тошнота, рвота, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном тракте. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали.

Зарегистрированы летальные случаи вследствие сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Также сообщалось о случаях передозировки, иногда с летальным исходом, при ошибочном ежедневном пероральном приеме метотрексата вместо одного раза в неделю. Симптомы, отмечавшиеся в таких случаях, в большинстве своем касались гематологических или желудочно-кишечных реакций.

Симптомы передозировки
Наблюдаются преимущественно симптомы, связанные с подавлением кроветворной системы.

Лечение при передозировке
Специфическим антидотом метотрексата является фолинат кальция. Он нейтрализует побочные токсические эффекты метотрексата. При случайной передозировке фолинат кальция вводят внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через час после применения метотрексата. Затем вводят еще несколько доз фолината кальция до тех пор, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10–7 моль. При снижении уровня лейкоцитов при приеме низких доз метотрексата, например 6–12 мг, внутривенное или внутримышечное введение фолината кальция следует начинать как можно скорее с последующим многократным приемом препарата (минимум 4 раза) в таких же дозах с интервалом 3–6 часов. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и щелочении мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Эффективный клиренс метотрексата обеспечивает интенсивный прерывистый гемодиализ с использованием диализаторов с высокой проницаемостью («high-flux»).

У пациентов с ревматоидным артритом, полиартрическими формами ювенильного идиопатического артрита, псориатическим артритом или псориазом введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой оболочки полости рта, выпадение волос и повышение уровня печеночных ферментов). Перед применением препаратов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых в возрасте от 50 лет.

Побочные реакции.

Наиболее серьезными побочными реакциями при лечении метотрексатом являются подавление кроветворной системы и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее часто наблюдались такие побочные реакции, как тромбоцитопения, лейкопения, головная боль, головокружение, кашель, анорексия, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, воспаление, язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), повышение уровня печеночных ферментов и билирубина, снижение клиренса креатинина, утомление и недомогание. Язвы слизистой оболочки полости рта обычно являются первыми клиническими признаками токсичности.

По частоте побочные реакции разделены на следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии

Нечасто: оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть летальными).

Редко: фарингит, инфекция (включая реактивацию неактивных хронических инфекций), сепсис (включая летальные исходы).

Очень редко: гепатит, вызванный вирусом простого герпеса, криптококковый микоз, гистоплазмоз, цитомегаловирусные инфекции (в т.ч. пневмония), диссеминированное поражение вирусом простого герпеса, нокардиоз, пневмония, вызванная вирусом Pneumocystis jirovecii *.

Частота неизвестна: пневмония, реактивация гепатита В, обострение гепатита С.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: стоматит, диспепсия, тошнота, потеря аппетита, боли в животе, диарея (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата), боли в животе, тошнота, рвота, воспаление и язвы слизистой оболочки полости рта и горла (особенно в первые 24–48 часов после введения метотрексата).

Часто: язвы полости рта.

Нечасто: язвы желудочно-кишечного тракта и кровотечения, панкреатит.

Редко: энтерит, мальабсорбция, гингивит, мелена.

Очень редко: гематемезис, кровотечения.

Частота неизвестна: неинфекционный перитонит, токсический мегаколон, перфорация толстой кишки, глоссит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: опоясывающий лишай, экзантема, эритема, зуд, фоточувствительность, язвы на коже.

Нечасто: увеличение ревматических узлов, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, тяжелые токсические проявления: герпетические высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла)*, крапивница, усиление пигментации кожи, нодулез, болезненные эрозии при псориазе, нарушение заживления ран.

Редко: петехии, акне, экхимозы, аллергический васкулит, мультиформная эритема, эритематозные высыпания на коже, усиление пигментации ногтей, онихолизис.

Очень редко: фурункулез, телеангиэктазия, острый паронихий.

Частота неизвестна: кровоизлияния на коже, высыпания, шелушение кожи/экзфолиативный дерматит, некроз кожи, кожные реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), дерматит, гидраденит.

При ультрафиолетовом облучении во время терапии метотрексатом псориатические поражения могут усиливаться. Сообщалось о формировании язв на коже у пациентов с псориазом. Возможны усиление пигментации ногтей, острый паронихий, фурункулез, телеангиэктазия.

Общие нарушения и изменения в месте введения

Очень часто: истощение, недомогание.

Нечасто: лихорадка, нарушение заживления ран.

Очень редко: озноб.

Частота неизвестна: гриппоподобные симптомы, астения, внезапная смерть, отек.

Нарушения со стороны метаболизма

Нечасто: развитие сахарного диабета.

Психические расстройства

Нечасто: депрессия, спутанность сознания.

Редко: изменения настроения, иногда бессонница, преходящие нарушения восприятия.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль, головокружение.

Часто: сонливость, утомляемость, парестезии.

Нечасто: нарушения когнитивных функций, гемипарез.

Редко: парез, расстройства речи, включая дизартрию и афазию, лейкоэнцефалопатия.

Очень редко: утомляемость мышц и боль в конечностях, миастения или парестезии в конечностях, изменения вкуса (металлический привкус во рту), судороги, менингизм, острый асептический менингит (паралич, рвота), синдром поражения черепного нерва.

Частота неизвестна: энцефалопатия, нейротоксичность, арахноидит, параплегия, ступор, атаксия, деменция, повышение давления спинномозговой жидкости.

Со стороны органов зрения

Часто: конъюнктивит.

Редко: нарушения зрения (частично тяжелой степени), тяжелый тромбоз вены сетчатки, нечеткость зрения.

Очень редко: нарушения зрения, ретинопатия, периорбитальный отек, блефарит, слезотечение, светобоязнь, преходящая слепота, потеря зрения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто: отклонения печеночных функциональных проб (повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы).

Нечасто: гепатотоксичность, атрофия печени, хронический фиброз и цирроз печени, фиброз печени, жировая дистрофия печени, снижение уровня альбуминов сыворотки.

Редко: острый гепатит.

Очень редко: острый некроз печени, острое заболевание печени, печеночная недостаточность (см. также информацию о биопсии печени в разделе «Особенности применения»).

Частота неизвестна: поражение печени, реактивация хронического гепатита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: перикардит, экссудативный перикардит, выпот в полость перикарда, тампонада перикарда.

Со стороны сосудистой системы

Нечасто: васкулит, аллергический васкулит.

Редко: артериальная гипотензия, тромбоэмболия (включая артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, вен сетчатки, тромбофлебит и легочную эмболию).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: кашель.

Часто: пневмония, интерстициальный пневмонит/альвеолит, часто в сочетании с эозинофилией, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита, которые могут быть летальными (независимо от дозы или продолжительности лечения метотрексатом), симптомы, указывающие на потенциально серьезное поражение легких при интерстициальном пневмоните: сухой непродуктивный кашель, одышка, повышение температуры тела.

Нечасто: легочный фиброз, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii, одышка и бронхиальная астма, плевральный выпот.

Редко: остановка дыхания.

Очень редко: хроническое обструктивное заболевание легких, астматические реакции с кашлем, одышкой и патологическим результатом теста легочной функции.

Частота неизвестна: боль в груди, гипоксия, носовое кровотечение, легочное альвеолярное кровотечение, дыхательная недостаточность, плеврит, острый отек легких.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: тромбоцитопения, лейкопения.

Часто: подавление функции костного мозга, агранулоцитоз, анемия или их комбинации, панцитопения.

Редко: мегалобластная анемия.

Очень редко: тяжелое прогрессирующее подавление функции костного мозга, апластическая анемия, эозинофилия, нейтропения, лимфаденопатия (частично обратимая) и лимфопролиферативные расстройства (частично обратимые).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, иммуносупрессия.

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень часто: снижение клиренса креатинина.

Нечасто: нефропатия, почечная недостаточность, цистит с язвой (с гематурией), воспаление и язвы мочевого пузыря, нарушение функции почек, нарушение мочеиспускания, дизурия, олигурия, анурез.

Редко: нарушение электролитного баланса, гиперурикемия, повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, азотемия.

Очень редко: гематурия, протеинурия.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние

Нечасто: врожденные пороки развития.

Редко: аборт.

Очень редко: внутриутробная гибель плода.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: язвы и воспаление влагалища.

Редко: преходящая олигоспермия.

Очень редко: снижение либидо, импотенция, гинекомастия, олигоспермия, нарушение овогенеза, сперматогенеза, бесплодие, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища, импотенция, гинекомастия.

Частота неизвестна: аменорея, эректильная дисфункция.

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные реакции могут наблюдаться даже при лечении низкими дозами, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени, контролировать состояние пациента.

Со стороны мышечно-скелетной системы и мягких тканей

Нечасто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Редко: стрессовые переломы.

Частота неизвестна: остеонекроз, остеонекроз челюсти (вторичный к лимфопролиферативным расстройствам).

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто: сообщалось о развитии лимфом, которые в некоторых случаях регрессировали после отмены метотрексата.

Описание некоторых побочных реакций

Частота и степень тяжести побочных реакций зависят от доз и частоты приема метотрексата. Однако серьезные побочные реакции могут наблюдаться даже при применении низких доз препарата, поэтому важно регулярно, через короткие промежутки времени контролировать состояние пациента. При возникновении побочных реакций следует уменьшить дозу, при необходимости, в зависимости от тяжести и интенсивности, или прекратить терапию и принять соответствующие меры (см. раздел «Передозировка»). Если лечение метотрексатом возобновляется, его следует продолжать с осторожностью, при условии тщательной оценки необходимости терапии и повышенной бдительности в отношении возможного рецидива токсического воздействия. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно являются дозолимитирующими токсическими эффектами. Их тяжесть зависит от дозы, способа и продолжительности применения метотрексата. Воспаление слизистой оболочки возникает примерно через 3–7 дней после применения метотрексата, лейкопения и тромбоцитопения — через 5–13 дней после применения метотрексата. Миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки обычно проходят в течение 14 дней у пациентов с ненарушенным механизмом выведения.

Лимфома или лимфопролиферативные расстройства: сообщалось об отдельных случаях лимфомы и других лимфопролиферативных нарушений, которые в ряде случаев исчезали после прекращения лечения метотрексатом. В единичных случаях сообщалось о тяжелом прогрессирующем подавлении функции костного мозга, агранулоцитозе, апластической анемии. Лимфаденопатия, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первые признаки опасных для жизни осложнений могут включать повышение температуры, боль в горле, язвы слизистой оболочки полости рта, жалобы, подобные гриппу, сильную утомляемость, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Следует немедленно прекратить прием метотрексата при значительном снижении количества эритроцитов.

Другие побочные реакции: вертиго, судороги, лейкопатия, патологические изменения легочных функциональных тестов, легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита, пневмонита и летальные случаи (симптомы могут включать: плохое самочувствие, затруднение дыхания, переходящее в одышку в покое, боль в груди), хронические обструктивные заболевания легких, гематемезис, повышение билирубина, АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы, гематурия, тяжелые токсические реакции со стороны кожи, нарушение заживления ран.

*Информацию о тяжелых побочных реакциях см. в разделе «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 ºС. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света, хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в 1 блистере из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПВДХ вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

По 10 таблеток в 3 блистерах из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПВДХ вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

По 10 таблеток в 10 блистерах из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПВДХ вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft fur klinische Spezialpraparate m.b.H.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.