Metotab

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA METODYCZNEGO LEKU METOTAB (METOTAB)

Skład:

substancja czynna: methotrexate;

1 tabletka zawiera 2,5 mg, 7,5 mg lub 10 mg metotreksatu (w postaci dinatrium metotreksatu);

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat, skrobia prażelatynizowana, stearynian magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Metotab 2,5 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki, dopuszczalne są plamki.

Napis: 2,5.

Metotab 7,5 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki, dopuszczalne są plamki.

Napis: 7,5.

Metotab 10 mg: żółte, okrągłe, podwójnie wypukłe tabletki z rowkiem, dopuszczalne są plamki. Napis: 10.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi strukturalne kwasu foliowego.

Kod ATC: L01B A01.

Leki przeciwnowotworowe. Immunosupresanty, inne immunosupresanty. Kod ATC: L04A X03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Metotrexat – pochodna kwasu foliowego, należy do środków cytotoksycznych z grupy antymetabolitów. Działa w fazie S cyklu komórkowego i konkurencyjnie hamuje enzym dihydrofolatoreduktazę, zapobiegając w ten sposób regeneracji dihydrofolianu do tetrahydrofolianu, niezbędnego do syntezy DNA i replikacji komórek. Tkanki o szybkiej proliferacji, takie jak nowotwory złośliwe, szpik kostny, komórki płodowe, nabłonek jamy ustnej i jelita, komórki pęcherza moczowego, są zazwyczaj bardziej wrażliwe na działanie metotreksatu. Ponieważ proliferacja tkanki nowotworowej jest szybsza niż tkanki prawidłowej, metotrexat może zakłócać jej rozwój, nie powodując nieodwracalnych uszkodzeń tkanek zdrowych.

Mechanizm działania metotreksatu w reumatoidalnym zapaleniu stawów nie jest znany, możliwe, że wpływa on na funkcje immunologiczne. Wymaga to dalszych badań działania metotreksatu na układ odpornościowy w kontekście reumatoidalnego patogenezy immunologicznej.

W przypadku łuszczycy szybkość replikacji komórek nabłonkowych skóry jest znacznie wyższa niż w normie. Różnica w szybkości proliferacji stanowi podstawę do stosowania metotreksatu w celu kontrolowania procesu łuszczycowego.

Farmakokinetyka.

Po doustnym podaniu Metotab jest szybko wchłaniany, jego biodostępność jest wysoka (80–100%). Po podaniu dawki 2 × 2,5 mg maksymalne stężenie metotreksatu w osoczu (Cmax) osiągane jest po 0,83 godziny i wynosi średnio 170 ng/ml.

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza. Po rozprowadzeniu metotrexat gromadzi się głównie w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów, które mogą być utrzymywane przez tygodnie i miesiące. Po podawaniu w niskich dawkach do płynu mózgowo-rdzeniowego przenika minimalna ilość metotreksatu. Okres półtrwania eliminacyjnego metotreksatu waha się od 3 do 17 godzin i średnio wynosi 6–7 godzin. U pacjentów z trzecią przestrzenią rozdziału (wypływ do opłucnej, wodobrzusze) okres półtrwania metotreksatu może być nawet do 4 razy dłuższy. Oколо 10% podanej dawki metabolizuje się w wątrobie. Głównym metabolitem metotreksatu jest 7-hydroksymetotreksat. Metotrexat wydalany jest głównie w postaci niezmienionej przez nerki (przez filtrację w kłębuszkach nerkowych i aktywną sekrecję w kanalikach bliszyszych). Około 5–20% metotreksatu i 1–5% 7-hydroksymetotreksatu wydalanych jest z żółcią. Obserwuje się wyraźną enterohepatalną recyrkulację metotreksatu.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek wydalanie metotreksatu zachodzi znacznie wolniej. Nie wiadomo, czy zaburzenia funkcji wątroby wpływają na wydalanie metotreksatu.

Istnieje znaczna zmienność międzyludzka i wewnątrzposobnicza, szczególnie przy dawkowaniu powtarzanym.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Reumatoidalne zapalenie stawów w aktywnej fazie u dorosłych pacjentów, u których wskazane jest leczenie chorobotwórczymi lekami przeciwreumatycznymi (DMARD).

Ciężkie i uogólnione postacie łuszczycy pospolitej, szczególnie typu plamowego, u dorosłych pacjentów, gdy terapia tradycyjna (np. fototerapia, terapia PUVA, retinoidy) okazała się nieskuteczna.

Leczenie wspomagające ostrej białaczki limfoblastycznej.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na metotreksat lub inne składniki preparatu.
• Choroby wątroby związane z przewlekłym nadużywaniem alkoholu oraz istotne zaburzenia funkcji wątroby (poziom bilirubiny > 85,5 µmol/l).
• Nadużywanie alkoholu.
• Niewydolność wątroby.
• Zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min).
• Istniejące zaburzenia układu krwiotwórczego (np. hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub wyraźna anemia).
• W wywiadzie zaburzenia krwi.
• Ciężkie, ostre lub przewlekłe infekcje (np. gruźlica lub HIV), stany immunodeficytowe.
• Stomatyt, owrzodzenia jamy ustnej lub przewodu pokarmowego.
• Okres ciąży lub karmienia piersią.
• Szczepienia żywymi szczepionkami w trakcie leczenia metotreksatem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Środki znieczulające oparte na tlenku azotu mogą nasilać wpływ metotreksatu na metabolizm kwasu foliowego, co może prowadzić do nieprzewidywalnego, silnego zahamowania funkcji szpiku kostnego, stomatytu. Aby zmniejszyć nasilenie takich zjawisk, konieczne jest podawanie folinianu wapnia.

Alkohol, leki hepatotoksyczne i hematotoksyczne

Ryzyko działania hepatotoksycznego metotreksatu wzrasta przy regularnym spożyciu alkoholu lub jednoczesnym stosowaniu innych leków hepatotoksycznych. W przypadku stosowania metotreksatu u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują inne leki hepatotoksyczne i hematotoksyczne (np. leflunomid, metamizol), należy zachować szczególną ostrożność. Kombinowane leczenie metotreksatem i retinoidami, np. acytretyną lub etretynatem, zwiększa ryzyko rozwoju hepatotoksyczności. Częstość występowania pancytopenii i efektów hepatotoksycznych zwiększa się przy jednoczesnym leczeniu metotreksatem i leflunomidem.

Leki przeciwbakteryjne doustne

Antybiotyki doustne (np. tetracykliny, chloramfenikol, szerokospektralne antybiotyki nieabsorbujące się) mogą wpływać na obieg enterohepaticzny poprzez hamowanie mikroflory jelitowej lub hamowanie bakteryjnego metabolizmu.

Antybiotyki

Takie antybiotyki jak penicyliny, glikopeptydy, sulfonamidy, ciprofloksacyna i cefalotyna w pojedynczych przypadkach mogą obniżać klirens nerkowy metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu i nasilenia toksycznego działania na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Leki o wysokim stopniu wiązania z białkami osocza krwi

Metotreksat wiąże się z białkami osocza krwi i może być wypierany przez inne leki wiążące się z białkami, np. salicylany, środki hipoglikemiczne, diuretyki, sulfonamidy, difenylohydantoiny, tetracykliny, leki przeciwpadaczkowe, chloramfenikol i kwas p-aminobenzoesowy, a także leki przeciwzapalne kwasowe, co przy jednoczesnym stosowaniu może prowadzić do rozwoju zwiększonej toksyczności.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne, pirazole i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID)

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe) i pirazole (fenylobutazon) mogą spowalniać wydalanie metotreksatu, co może prowadzić do wzrostu jego stężenia w osoczu i nasilenia toksyczności hematologicznej. Ryzyko efektów toksycznych wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu niskich dawek metotreksatu i NSAID lub salicylanów. Z ostrożnością należy stosować NSAID i metotreksat w ciągu 24 godzin po podaniu leku, gdy stężenie metotreksatu we krwi może wzrosnąć i spowodować zwiększenie toksyczności. Badania na zwierzętach wykazały, że NSAID, w tym kwas salicylowy, powodują obniżenie wydzielania kanalikowego metotreksatu i tym samym nasilają jego działanie toksyczne. Jednak w badaniach klinicznych, w których NSAID i kwas salicylowy stosowano jako leki wspomagające w leczeniu pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, nie zaobserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych. Wymienione leki można kontynuować/stosować w ramach kompleksowej terapii reumatoidalnego zapalenia stawów równolegle z metotreksatem, ale wyłącznie pod ścisłym nadzorem medycznym.

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NSAID i metotreksatu, ponieważ opisywano poważne działania niepożądane, takie jak nagłe, ciężkie zahamowanie szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, a nawet pojedyncze przypadki śmiertelne.

Leki działające niekorzystnie na szpik kostny

Przy jednoczesnym leczeniu lekami, które mogą powodować działania niepożądane na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprym/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy uwzględnić możliwość rozwoju bardziej wyraźnych zaburzeń hematologicznych. Pirymetamina lub ko-trymoksazol stosowane w połączeniu z metotreksatem mogą powodować pancytopenię, prawdopodobnie z powodu dodatkowego hamowania reduktazy kwasu dihydrofoliowego przez te substancje i metotreksat.

Leki powodujące niedobór folianów

Przy jednoczesnym leczeniu lekami powodującymi niedobór folianów (np. sulfonamidami, trimetoprymem/sulfametoksazolem) toksyczność metotreksatu może się nasilać. Szczególną ostrożność należy zachować również u pacjentów z istniejącym niedoborem kwasu foliowego w organizmie.

Produkty zawierające kwas foliowy lub kwas folinowy

Preparaty witaminowe lub inne leki zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszyć skuteczność metotreksatu.

Inne leki przeciwreumatyczne

Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami przeciwreumatycznymi (np. solami złota, penicyloaminą, hydroksychlorochiną, sulfasalazyną, azatiopryną, cyklosporyną) toksyczność metotreksatu zazwyczaj się nie nasila.

Sulfasalazyna

Chociaż przy jednoczesnym stosowaniu z sulfasalazyną działanie metotreksatu może się nasilać wskutek hamowania syntezy kwasu foliowego przez sulfasalazynę (co może zwiększyć częstość działań niepożądanych), w kilku badaniach klinicznych takie efekty obserwowano tylko w pojedynczych przypadkach.

6-merkaptopuryna

Metotreksat zwiększa stężenie 6-merkaptopuryny w osoczu, prawdopodobnie poprzez spowolnienie jej metabolizmu. Jednoczesne stosowanie metotreksatu i 6-merkaptopuryny może wymagać dostosowania dawki.

Inhibitory pompy protonowej

Możliwe jest wzajemne oddziaływanie metotreksatu i inhibitorów pompy protonowej (np. omeprazolu lub pantoprazolu). Omeprazol może obniżać nerkowy klirens metotreksatu, a pantoprazol może hamować wydalanie nerek metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, co w jednym przypadku wiązało się z rozwojem mięśniowej bólu i drżenia. Należy wziąć pod uwagę farmakokinetyczną interakcję między metotreksatem a fleksoksyacyliną (wówczas zmniejsza się pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) dla metotreksatu), lekami przeciwdrżycznymi (obniża się stężenie metotreksatu we krwi). Po podaniu metotreksatu razem z oksacyliną i omeprazolem w pojedynczych przypadkach obserwowano istotny wzrost stężenia metotreksatu w osoczu. Opisywano interakcję między leflunomidem a metotreksatem (z rozwinięciem się marskości wątroby, infekcji układu mięśniowo-szkieletowego i obniżeniem liczby płytek krwi).

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu metotreksatu w połączeniu z immunomodulatorami podczas przeprowadzania zabiegów ortopedycznych, gdy podatność na infekcje wzrasta.

Salicylany, fenylobutazon, fenytoina, barbiturany, środki uspokajające, doustne środki antykoncepcyjne, tetracykliny, pochodne amidopiryny, sulfonamidy i kwas p-aminobenzoesowy wypierają metotreksat w procesie wiązania z albuminą osocza, co prowadzi do zwiększenia jego bio dostępności (pośrednie zwiększenie dawki).

Kolestyramina może nasilać pozanerkowe wydalanie metotreksatu poprzez zakłócanie obiegu enterohepaticznego. Podczas radioterapii w okresie przyjmowania metotreksatu możliwe jest zwiększenie ryzyka martwicy tkanek miękkich i kości.

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytostatykami klirens metotreksatu może się obniżać.

Kompleksy witaminowe i doustne preparaty żelaza zawierające kwas foliowy mogą zmieniać reakcję organizmu na terapię metotreksatem.

Cytostatyki

Klirens metotreksatu może się obniżać przy stosowaniu w połączeniu z cytostatykami. Metotreksat może wydłużyć okres półtrwania 5-fluorouracylu.

Teofilina

Metotreksat może obniżać klirens teofiny, dlatego należy monitorować poziom teofiny przy jednoczesnym stosowaniu z metotreksatem.

Napoje zawierające kofeinę i teofinę

Należy unikać nadmiernego spożycia napojów zawierających kofeinę lub teofinę (kawa, zimne napoje zawierające kofeinę, herbata czarna) podczas leczenia metotreksatem, ponieważ może to zmniejszyć skuteczność metotreksatu poprzez interakcję metotreksatu i metyksantyny z receptorami adenozynowymi.

Cytarabina

Przypadki ciężkich zaburzeń neurologicznych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody przypominające udar, obserwowano głównie u dzieci i nastolatków podczas leczenia metotreksatem w połączeniu z cytarabiną.

Podczas jednoczesnego stosowania z metotreksatem L-asparaginaza blokuje jego działanie.

W pojedynczych przypadkach kortykosteroidy prowadziły do uogólnionego opryszczu pospolitego u pacjentów z opryszczem pospolitym lub neuropatią potokową i jednoczesnym przyjmowaniem metotreksatu.

Amiodaron powodował powstawanie owrzodzeń skóry u pacjentów stosujących metotreksat w leczeniu łuszczycy. U niektórych pacjentów z łuszczycą, którzy stosowali metotreksat w połączeniu z terapią PUVA, zgłaszano raka skóry. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu masy erytrocytarnej i metotreksatu z powodu zwiększenia jego toksycznego działania wskutek długotrwałego wysokiego stężenia metotreksatu w osoczu krwi. Wykazano, że jednoczesne podawanie lewetyracetamu i metotreksatu obniża klirens metotreksatu, co prowadzi do zwiększenia/przedłużenia stężenia tego leku we krwi do potencjalnie toksycznego poziomu. Poziom metotreksatu i lewetyracetamu należy dokładnie monitorować u pacjentów otrzymujących wspomagające leczenie obydwoma lekami. Zanotowano zahamowanie szpiku kostnego i obniżenie poziomu folianów przy jednoczesnym stosowaniu triamterenu i metotreksatu.

Szczególne środki ostrożności.

Leczenie metotreksatem powinno odbywać się pod nadzorem wykwalifikowanych onkologów, dermatologów lub reumatologów, którzy mają doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych i są zapoznani z możliwymi ryzykami związanymi z zastosowaniem metotreksatu. Pacjenta należy dokładnie poinformować, że lek należy stosować 1 raz w tygodniu. Lekarz powinien wskazać na receptie dzień tygodnia, w którym należy przyjmować lek. Pacjenta należy ostrzec, jak ważne jest przestrzeganie dawkowania 1 raz w tygodniu, oraz o tym, że nieprawidłowe (codzienne) stosowanie może prowadzić do ciężkich reakcji toksycznych.

Toxyczność

Podczas terapii metotreksatem konieczny jest ścisły nadzór nad pacjentami ze strony wykwalifikowanych lekarzy, którzy mają doświadczenie w stosowaniu terapii antymetabolitów, w celu wczesnego wykrycia objawów możliwego działania toksycznego i reakcji niepożądanych. Ze względu na ryzyko ciężkich lub nawet śmiertelnych reakcji toksycznych, pacjentów należy dokładnie poinformować o możliwych powikłaniach i zalecanych środkach ostrożności. Jednak przyjmowanie dawek przekraczających 20 mg/tydzień może wiązać się ze znacznym zwiększeniem toksyczności, szczególnie supresją szpiku kostnego. Przestanie przyjmować metotreksat nie zawsze prowadzi do pełnej regresji reakcji niepożądanych. Obowiązkowym warunkiem leczenia metotreksatem jest oznaczenie stężenia metotreksatu w surowicy krwi. U pacjentów z patologicznym gromadzeniem płynu w jamach ciała („trzeci przestrzeń”), takim jak wodobrzusze i wylew opłucnowy, okres półwydalenia metotreksatu z osocza krwi jest dłuższy i może prowadzić do wystąpienia nieoczekiwanej toksyczności. Jeśli to możliwe, gromadzenie płynu należy usunąć za pomocą punkcji przed rozpoczęciem terapii metotreksatem.

Krew i układ limfatyczny

Metotreksat może hamować hematopoezę, powodując anemię, anemię aplastyczną, pancytopenię, leukopenię, neutropenię i/lub trombocytopenię.

Pierwszymi objawami tych zagrożonych dla życia powikłań mogą być: gorączka, ból gardła, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, znaczne wyczerpanie, krwawienie z nosa i krwotoki podskórne. W leczeniu chorób nowotworowych terapię metotreksatem należy kontynuować tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść przeważa nad ryzykiem ciężkiej mielosupresji. W szczególności przy długotrwałym stosowaniu u pacjentów w podeszłym wieku odnotowano anemię megaloblastyczną. Metotreksatu nie należy stosować w przypadku wystąpienia wrzodów żołądka i dwunastnicy lub wrzodziejącego zapalenia okrężnicy (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Po terapii lekami zwiększającymi mielotoksyczność, a także po napromieniowaniu, w tym szpiku kostnego, zmniejsza się rezerwa szpiku kostnego. W trakcie terapii metotreksatem może to prowadzić do zwiększonej wrażliwości szpiku kostnego i jego supresji funkcji hematopoezyjnej. W przypadku długotrwałej terapii z zastosowaniem metotreksatu konieczne jest wykonanie biopsji szpiku kostnego. W połączeniu z radioterapią metotreksat może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich.

Zaburzenia ze strony układu kostno-mięśniowego i tkanki łącznej

W trakcie radioterapii w okresie przyjmowania metotreksatu przez pacjenta może wzrosnąć ryzyko martwicy tkanek miękkich i kości. Podczas terapii metotreksatem w wysokich dawkach obserwowano przejściowy ostry zespół neurologiczny, który może objawiać się, w szczególności, zaburzeniami zachowania, lokalnymi objawami czuciowo-ruchowymi (w tym tymczasową ślepotą) i nietypowymi odruchami. Dokładna przyczyna nie została ustalona. Przypadki poważnych neurologicznych reakcji niepożądanych, od bólu głowy po porażenie, śpiączkę i epizody udarów mózgu, obserwowano głównie u dzieci i nastolatków przyjmujących metotreksat w połączeniu z cytarabiną. Szczególna ostrożność jest wymagana przy jednoczesnym przyjmowaniu NLPZ i metotreksatu. Zgłaszano powikłane poważne reakcje niepożądane, w tym śmiertelne przypadki, takie jak ciężkie i nieprzewidywalne hamowanie funkcji szpiku kostnego, anemia aplastyczna i toksyczność przewodu pokarmowego, szczególnie po podaniu wysokich dawek metotreksatu.

Funkcja wątroby

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie starannie należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (w szczególności leflunomidem). Metotreksat może powodować ostry zapalenie wątroby i przewlekłe, potencjalnie śmiertelne uszkodzenie wątroby (fibrozę, marskość), ale zazwyczaj tylko po długotrwałym stosowaniu. Często obserwowano trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych. Zazwyczaj jest to tymczasowe i bezobjawowe i nie jest wskazówką na późniejsze choroby wątroby. Toksyczność przewlekła zazwyczaj pojawia się po długotrwałym stosowaniu leku (zazwyczaj po dwóch latach lub dłużej) i po przyjęciu całkowitej dawki kumulacyjnej nie mniejszej niż 1,5 g. Badania przeprowadzone u pacjentów z łuszczycą wskazują na korelację między hepatotoksycznością a całkowitą dawką kumulacyjną, dzięki czemu działanie toksyczne nasila się w wyniku nadmiernego spożycia alkoholu, otyłości, cukrzycy i wieku. Biopsja wątroby wykonana po długotrwałym leczeniu metotreksatem często wykazuje zmiany histologiczne. Zgłaszano również przypadki fibrozy i marskości. Stosowanie metotreksatu może powodować reaktywację zapalenia wątroby typu B lub nasilenie zapalenia wątroby typu C, które w niektórych przypadkach miały charakter śmiertelny. Zgłaszano przypadki reaktywacji zapalenia wątroby typu B już po zakończeniu terapii metotreksatem. Dlatego pacjentom z przebytym zapaleniem wątroby typu B lub C należy przeprowadzać badania kliniczne i laboratoryjne, aby określić celowość terapii metotreksatem. Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (takimi jak półpasiec, gruźlica) ze względu na ich możliwą aktywację. Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w trakcie leczenia metotreksatem w pojedynczych przypadkach może rozwinąć się marskość wątroby bez czasowego zwiększenia poziomu transaminaz.

Funkcja nerek

Z powodu opóźnienia wydalania metotreksatu leczenie pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek należy prowadzić z zwiększoną ostrożnością i w niższych dawkach (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). W trakcie leczenia metotreksatem funkcja nerek może się pogarszać ze wzrostem niektórych wskaźników laboratoryjnych (poziom kreatyniny, mocznika i kwasu moczowego w surowicy krwi), co może prowadzić do ostrej niewydolności nerek z oligurią/anurią. Prawdopodobnie jest to spowodowane wytrącaniem się metotreksatu i jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Stan, który prowadzi do odwodnienia, taki jak wymioty, biegunka, stomatyt, może zwiększyć toksyczność ze względu na podwyższony poziom substancji czynnej. W tych przypadkach należy przeprowadzić terapię wspierającą, a leczenie metotreksatem należy zawiesić do ustąpienia objawów.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku wystąpienia wrzodziejącego stomatytu lub biegunki, hematemesis, wypróżnień czarnego koloru lub domieszek krwi w kale, terapię należy zawiesić, ponieważ może wystąpić enteropatia krwotoczna i śmiertelne przypadki w wyniku perforacji jelita.

Układ nerwowy

Przewlekła leukoencefalopatia również obserwowano u pacjentów, którym przeprowadzano powtarzane leczenie metotreksatem w wysokich dawkach z zastosowaniem kwasu folinowego bez wcześniejszej radioterapii czaszki. Zgłaszano również przypadki leukoencefalopatii u pacjentów przyjmujących metotreksat doustnie.

Funkcja płuc

W leczeniu pacjentów z zaburzeniami funkcji płuc konieczna jest szczególna ostrożność. Powikłania płucne, wylew opłucnowy, alweolit lub zapalenie płuc z takimi objawami, jak suchy, nieproduktywny kaszel, gorączka, ogólne niedobrze, kaszel, ból w klatce piersiowej, duszność, hipoksemia i stwierdzony na prześwietleniu klatki piersiowej infiltrat lub niespecyficzne zapalenie płuc, które pojawiają się w trakcie leczenia metotreksatem, mogą świadczyć o potencjalnie niebezpiecznym i, być może, śmiertelnym uszkodzeniu. Biopsja płuc wykazała różne wyniki (np. obrzęk międzykomórkowy, infiltraty jednojądrzaste lub granuloma nekrotyzujące). W przypadku podejrzenia tych powikłań leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i przeprowadzić dokładne badanie, aby wykluczyć infekcje i nowotwory. Choroby płuc wywołane metotreksatem mogą pojawiać się ostry w dowolnym czasie podczas terapii; nie zawsze są całkowicie odwracalne i obserwowano je przy dawce 7,5 mg/tydzień. Może wystąpić ostre lub przewlekłe zapalenie śródmiąższowe płuc, często związane z eozynofilią krwi, również zgłaszano przypadki śmiertelne. Objawy zwykle obejmują duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel), ból w klatce piersiowej i gorączkę; należy je monitorować u pacjentów podczas każdej kolejnej wizyty u lekarza. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i poradzić, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem w przypadku wystąpienia trwającego kaszlu lub duszności. Ponadto w trakcie przyjmowania metotreksatu zgłaszano krwotok pęcherzykowy płucny w przypadku wskazań reumatologicznych i powiązanych. To zjawisko może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. Należy wziąć pod uwagę wyniki szybkich badań w przypadku podejrzenia krwotoku pęcherzykowego płucnego w celu potwierdzenia diagnozy. Infekcje oportunistyczne, w tym pneumokistoza (Pneumocystis jirovecii), mogą wystąpić w trakcie przyjmowania metotreksatu i mogą być śmiertelne. Jeśli u pacjenta występują objawy płucne, należy wziąć pod uwagę możliwość rozwoju pneumokistozy (Pneumocystis jirovecii).

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Zgłaszano rozwój ciężkich, czasem śmiertelnych reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella) po jednorazowym lub długotrwałym stosowaniu metotreksatu.

Układ odpornościowy

Leki przeciwnowotworowe mogą zwiększać ryzyko infekcji po szczepieniach żywymi szczepionkami. Leki przeciwnowotworowe mogą zmniejszać produkcję przeciwciał po szczepieniu przeciwko grypie. Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów (metod testów immunologicznych stosowanych do zbierania danych o reakcjach odpornościowych). Szczepienia przeprowadzane w trakcie leczenia metotreksatem mogą być nieskuteczne. W okresie leczenia metotreksatem nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami. Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu metotreksatem pacjentów z postępującymi infekcjami. Metotreksat jest przeciwwskazany pacjentom z zespołami niedoboru odporności, które są oczywiste lub potwierdzone wynikami badań laboratoryjnych. Ponadto należy ostrożnie stosować metotreksat pacjentom z takimi infekcjami, jak odrzaj i półpasiec.

Nowotwory

U pacjentów z szybko rosnącymi guzami metotreksat, podobnie jak inne leki przeciwnowotworowe, może wywołać zespół lizy guza. Przeprowadzenie odpowiedniej wspierającej terapii lekowej może zapobiec rozwojowi lub zmniejszyć objawy tych powikłań. U pacjentów przyjmujących metotreksat w niskich dawkach może rozwijać się złośliwa limfoma, w takich przypadkach leczenie metotreksatem należy przerwać. W przypadku braku samoistnej regresji limfomy należy rozpocząć terapię lekami cytotoksycznymi.

Dodatki kwasu foliowego

Niedobór kwasu foliowego może zwiększyć toksyczność metotreksatu.

Przyjmowanie kwasu foliowego lub kwasu folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, stomatyt, łysienie i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Przed przyjmowaniem leków zawierających kwas foliowy zaleca się sprawdzenie zawartości witaminy B12, ponieważ stosowanie folianów może maskować niedobór witaminy B12, szczególnie u osób w wieku powyżej 50 lat. Metotreksatu należy przepisywać z dużą ostrożnością (jeśli to absolutnie konieczne) pacjentom z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadmiernym spożyciem alkoholu).

Plodność i funkcja rozrodcza

Plodność

Zgłaszano, że metotreksat może negatywnie wpływać na funkcję rozrodczą, powodować oligospermię, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę podczas terapii i przez krótki okres po jej zakończeniu. Ponadto metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wewnątrzmaciczne patologie. W związku z tym lekarz powinien uprzedzić pacjentów w wieku rozrodczym o wszystkich możliwych ryzykach związanych z przyjmowaniem leku.

Teratogenność – ryzyko toksyczności rozrodczej

Metotreksat powoduje embriotoksyczność, poronienia i wewnątrzmaciczne wady u ludzi. Dlatego lekarz powinien uprzedzić kobiety w wieku rozrodczym o możliwym wpływie na funkcję rozrodczą, poronienia i wady wrodzone. Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem należy potwierdzić brak ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia, a także przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Zaleca się korzystanie z niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii metotreksatem. Ponieważ metotreksat może prowadzić do poważnego i potencjalnie nieodwracalnego zaburzenia spermatogenezy, mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Zalecane badania i środki ostrożności

Przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem lub przy kontynuowaniu terapii po przerwie: Należy przeprowadzić analizę krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi, poziomów enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALP), bilirubiny, albuminy surowicy i wskaźników funkcji nerek, a także rentgenologiczne badanie klatki piersiowej. W przypadku wskazań klinicznych przepisuje się badania w celu wykluczenia gruźlicy i zapalenia wątroby (A, B, C). W zależności od dawkowania lub zastosowanego protokołu terapii należy regularnie kontrolować poziom metotreksatu w surowicy krwi, szczególnie podczas i po terapii wysokimi dawkami metotreksatu. Korekta dawki metotreksatu i przeprowadzenie terapii ochronnej pozwala znacznie zmniejszyć toksyczność i potencjalną śmiertelność w trakcie stosowania metotreksatu. Pacjenci z wylewem opłucnowym, wodobrzuszem, obturacją przewodu pokarmowego, którzy wcześniej byli leczeni cisplatyną, odwodnieniem, obniżonym pH moczu lub pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek mają zwiększone ryzyko zwiększenia się lub tylko powolnego obniżenia się poziomu metotreksatu. Stan takich pacjentów należy dokładnie kontrolować.

U niektórych pacjentów może również występować opóźnione wydalanie metotreksatu bez powyższych przyczyn. W ciągu 48 godzin po podaniu leku ważne jest sprawdzenie stężenia metotreksatu, ponieważ możliwe jest jego zwiększenie, co może prowadzić do nieodwracalnej toksyczności.

Podczas leczenia (co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy i nie rzadziej niż co 3 miesiące później): przy zwiększeniu dawek zaleca się zwiększenie częstotliwości badań.

Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian błon śluzowych.

Analiza krwi z oznaczeniem wzoru leukocytarnego i liczby płytek krwi (codziennie lub co tydzień). Nawet przy stosowaniu w zwykłych dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle spowodować zahamowanie układu krwiotwórczego. W przypadku istotnego spadku liczby leukocytów lub płytek krwi leczenie metotreksatem należy natychmiast przerwać i przepisać terapię wspierającą objawowo. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszelkich objawach i objawach świadczących o rozwoju infekcji. W przypadku terapii towarzyszącej lekami hematotoksycznymi (np. leflunomidem) należy dokładnie monitorować liczbę leukocytów i płytek krwi w krwi.

Badania funkcji wątroby. Leczenia nie należy rozpoczynać ani należy je przerwać, jeśli występują trwałe lub istotne odchylenia w testach funkcji wątroby, innych badaniach nieinwazyjnych dotyczących włóknienia wątroby lub biopsji wątroby.

Zgłaszano tymczasowe podwyższenie poziomu transaminaz dwa-trzy razy powyżej górnej granicy normy u pacjentów z częstością 13-20%. Trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i/lub obniżenie poziomu albuminy surowicy może świadczyć o ciężkiej hepatotoksyczności. W przypadku trwałego podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub przerwania terapii.

Zmianom histologicznym, włóknieniu i rzadziej marskości wątroby mogą nie towarzyszyć nieprawidłowe wyniki testów funkcji wątroby. Istnieją przypadki marskości, w których transaminazy są w normie. Dlatego należy rozważyć nieinwazyjne metody diagnostyki do monitorowania stanu wątroby, oprócz testów funkcji wątroby. Biopsję wątroby należy rozważyć indywidualnie, biorąc pod uwagę choroby współistniejące pacjenta, wywiad chorobowy i ryzyko związane z biopsją. Czynniki ryzyka hepatotoksyczności obejmują nadmierne spożycie alkoholu w przeszłości, trwałe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, choroby wątroby w wywiadzie, dziedziczne choroby wątroby w rodzinie, cukrzycę, otyłość i wcześniejszy kontakt z lekami hepatotoksycznymi lub substancjami chemicznymi oraz długotrwałe leczenie metotreksatem.

W trakcie leczenia metotreksatem nie należy przepisywać dodatkowych leków hepatotoksycznych, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Należy unikać spożycia alkoholu. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne należy dokładnie monitorować enzymy wątrobowe.

Należy ostrożnie przepisywać pacjentom z cukrzycą insulinozależną, ponieważ w pojedynczych przypadkach podczas leczenia metotreksatem rozwijała się marskość wątroby bez podwyższenia poziomu transaminaz.

Pacjenci bez czynników ryzyka. Zgodnie z obecną wiedzą medyczną, nie ma potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby do osiągnięcia dawki kumulacyjnej 1,0-1,5 g.

Pacjenci z czynnikami ryzyka. Czynniki ryzyka obejmują przede wszystkim nadmierne spożycie alkoholu w wywiadzie; trwałe zwiększenie liczby enzymów wątrobowych; wywiad chorobowy dotyczący chorób wątroby, w tym przewlekłego zapalenia wątroby typu B lub C; dziedziczną chorobę wątroby w wywiadzie rodowym, a także (z możliwie niższym znaczeniem) cukrzycę; otyłość; leczenie lekami hepatotoksycznymi lub chemioterapeutykami. Ponieważ niewielki procent pacjentów kończy leczenie z różnych powodów w ciągu 2-4 miesięcy, pierwszą biopsję można przeprowadzić po pierwszej fazie. Biopsję należy przeprowadzić, gdy przewidziane jest długotrwałe leczenie. Powtórną biopsję wątroby zaleca się po osiągnięciu dawki kumulacyjnej 1,0-1,5 g. Brak potrzeby przeprowadzania biopsji wątroby dotyczy następujących pacjentów: pacjentów w podeszłym wieku; pacjentów z chorobami ostrymi; pacjentów, u których przeciwwskazane jest przeprowadzenie biopsji wątroby (zaburzenia czynności serca, zmiany parametrów krzepnięcia krwi); pacjentów z krótkim czasem życia. Jeśli wynik biopsji wątroby wskazuje tylko na nieistotne zmiany (I, II, IIIa według skali Roenigka), leczenie metotreksatem można kontynuować przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjentów. Przyjmowanie metotreksatu należy przerwać pacjentom, u których obserwuje się podwyższone wyniki badań wątroby, którzy odmawiają biopsji wątroby, lub pacjentom, u których dane biopsji wątroby potwierdzają umiarkowane lub ciężkie zmiany (IIIb lub IV według skali Roenigka). Przy umiarkowanym włóknieniu lub marskości przyjmowanie metotreksatu należy przerwać, przy lekkiej formie włóknienia powtórną biopsję zaleca się przeprowadzić po 6 miesiącach. Mniej poważne wyniki przed rozpoczęciem terapii, a mianowicie zmiana zawartości kwasów tłuszczowych lub niewielkie zapalenie żyły wrotnej, są stosunkowo częste. Pomimo że te nieistotne zmiany zazwyczaj nie są przeciwwskazaniem do rozpoczęcia terapii metotreksatem lub jej przerwania, lek należy stosować z ostrożnością.

Ponieważ metotreksat działa toksycznie na wątrobę, w okresie leczenia tym lekiem nie należy bez wyraźnej potrzeby przepisywać innych leków hepatotoksycznych. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożycie alkoholu. Szczególnie starannie należy kontrolować poziom enzymów wątrobowych u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą innymi lekami hepatotoksycznymi i hematotoksycznymi (w szczególności leflunomidem).

Badania funkcji nerek i badania moczu. Ponieważ metotreksat jest wydalany głównie z moczem, u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek może występować podwyższone stężenie metotreksatu we krwi, co może prowadzić do ciężkich reakcji niepożądanych. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których możliwe są zaburzenia funkcji nerek (np. pacjentów w podeszłym wieku). Zaleca się kontrolować poziom kreatyniny, mocznika i elektrolitów w 2. i 3. dniu w celu wykrycia ewentualnych zaburzeń wydalania metotreksatu na wczesnym etapie. Jest to szczególnie ważne w przypadku terapii towarzyszącej lekami zmniejszającymi wydalanie metotreksatu, działającymi niekorzystnie na nerki (w szczególności NLPZ) lub na układ krwiotwórczy. Odwodnienie może również nasilać toksyczne działanie metotreksatu. Zaleca się przeprowadzenie procedur alkalinizacji moczu i zwiększenia diurezy. Jeśli występują objawy zaburzeń funkcji nerek (np. wyraźne reakcje niepożądane poprzedniej terapii metotreksatem lub niedrożność dróg moczowych), należy określić klirens kreatyniny. Jeśli poziom kreatyniny wzrasta, dawkę należy zmniejszyć. Przy poziomie kreatyniny surowicy powyżej 2 mg/dl nie należy prowadzić terapii metotreksatem. W przypadku występowania takich czynników ryzyka, jak zaburzenia funkcji nerek, w tym łagodne zaburzenia funkcji nerek, jednoczesne stosowanie NLPZ nie jest zalecane.

Ważne jest sprawdzenie potencjalnie podwyższonych poziomów substancji czynnej w ciągu 48 godzin po przyjęciu leku, w przeciwnym razie może wystąpić nieodwracalne toksyczne działanie metotreksatu.

Badania układu oddechowego. Należy uważnie monitorować objawy możliwego rozwoju ostrego lub przewlekłego zapalenia śródmiąższowego płuc, które często towarzyszy eozynofilia we krwi, również zgłaszano przypadki śmiertelne. Do typowych objawów, których obecność należy sprawdzać przy każdej kontrolnej wizycie, należą duszność, kaszel (szczególnie suchy, nieproduktywny kaszel) i podwyższenie temperatury ciała. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i ostrzec o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia u nich trwającego kaszlu lub duszności. Choroby płuc wymagają szybkiej diagnostyki i odstawienia metotreksatu. Pojawienie się w trakcie leczenia metotreksatem odpowiedniej symptomatologii (szczególnie suchego, nieproduktywnego kaszlu) lub rozwój niespecyficznego zapalenia płuc może świadczyć o potencjalnym niebezpieczeństwie uszkodzenia płuc. W takich przypadkach metotreksat należy odstawić i dokładnie przebadać chorego (w tym badanie fluoroskopowe) w celu wykluczenia możliwości infekcji. Chociaż obraz kliniczny może się różnić, u typowego pacjenta z chorobą płuc wywołaną stosowaniem metotreksatu obserwuje się podwyższenie temperatury ciała, kaszel z dusznością, hipoksemię oraz infiltraty płucne na zdjęciach rentgenowskich. W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć choroby zakaźne. Zapalenie płuc może wystąpić w trakcie stosowania leku w dowolnej dawce.

Ostre lub przewlekłe zapalenie śródmiąższowe płuc, które często towarzyszyło eozynofilii i wylewowi opłucnowemu, może wystąpić na każdym etapie terapii, w tym przy stosowaniu niskich dawek leku. Taki stan nie zawsze jest całkowicie odwracalny. Zgłaszano również przypadki śmiertelne. Pacjentów należy poinformować o ryzyku rozwoju zapalenia płuc i konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku trwającego kaszlu lub trudności w oddychaniu.

Ponadto odnotowano krwotok pęcherzykowy płucny przy stosowaniu metotreksatu w wskazaniach reumatologicznych i powiązanych. Ten krwotok może również wiązać się z naczyniakiem i innymi chorobami współistniejącymi. W przypadku podejrzenia krwotoku pęcherzykowego płucnego należy przeprowadzić szybkie badanie w celu potwierdzenia diagnozy.

Potencjalnie śmiertelne infekcje oportunistyczne, w szczególności zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii, mogą wystąpić w trakcie stosowania metotreksatu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zaburzeń funkcji płuc należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii.

Ponieważ metotreksat wpływa na układ odpornościowy, może zmieniać reakcję na szczepienia i wpływać na wyniki testów immunologicznych. Szczególna ostrożność jest wymagana przy leczeniu pacjentów z nieaktywnymi, przewlekłymi infekcjami (półpasiec, gruźlica, zapalenie wątroby typu B lub C) ze względu na ich możliwą aktywację. W okresie stosowania metotreksatu nie należy przeprowadzać szczepień żywymi szczepionkami.

U pacjentów przyjmujących metotreksat w niskich dawkach może rozwijać się złośliwa limfoma, w takich przypadkach leczenie metotreksatem należy przerwać. W przypadku braku samoistnej regresji limfomy należy rozpocząć terapię lekami cytotoksycznymi. Zarejestrowano kilka doniesień o tym, że jednoczesne podawanie antagonistów folianów, np. trimetoprimu-sulfametoksazolu, powoduje ostre megaloblastyczne pancytopenie. W przypadku wylewu opłucnowego lub wodobrzusza należy przeprowadzić drenaż przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Jeśli to niemożliwe, terapię metotreksatem nie przepisuje się. Zapalenie skóry spowodowane napromieniowaniem i oparzenia słoneczne mogą się nasilić w trakcie leczenia metotreksatem (reakcja anamnestyczna). W trakcie napromieniania UV przy jednoczesnym podawaniu metotreksatu mogą nasilić się objawy łuszczycy. Należy usunąć wylew opłucnowy i wodobrzusze przed rozpoczęciem leczenia metotreksatem. Biegunka i wrzodziejący stomatyt mogą być objawami efektów toksycznych, które wymagają przerwania leczenia w celu zapobiegania rozwojowi enteropatii krwotocznej, co może prowadzić do śmiertelnych konsekwencji spowodowanych perforacją jelita.

Preparaty witaminowe lub inne produkty zawierające kwas foliowy, kwas folinowy lub ich pochodne mogą zmniejszać skuteczność metotreksatu. W leczeniu łuszczycy stosowanie metotreksatu należy ograniczyć, podając go przy ciężkiej formie łuszczycy, gdy inne formy leczenia nie są skuteczne, ale tylko wtedy, gdy diagnoza została potwierdzona za pomocą biopsji i/lub po konsultacji z dermatologiem. Encefalopatia/leukoencefalopatia została zarejestrowana u pacjentów onkologicznych otrzymujących terapię metotreksatem i nie może być wykluczona w przypadku terapii metotreksatem w wskazaniach nieonkologicznych.

Postępująca multifokalna leukoencefalopatia

Zgłaszano przypadki postępującej multifokalnej leukoencefalopatii (PML) u pacjentów przyjmujących metotreksat, głównie w połączeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi. PML może mieć śmiertelne konsekwencje. Należy to wziąć pod uwagę w diagnostyce różnicowej u pacjentów z niedoborem odporności, u których stwierdzono pogorszenie się lub pojawienie się nowych objawów neurologicznych.

Istnieją dowody na to, że jednoczesne stosowanie radioterapii czaszki i wewnątrzoponowego podawania metotreksatu zwiększa częstość występowania leukoencefalopatii. Po wewnątrzoponowym podaniu metotreksatu należy monitorować objawy neurotoksyczności (podrażnienie opon mózgowo-rdzeniowych, tymczasowy lub stały paraliż, encefalopatia).

Stosowanie leku dzieciom w wieku do 3 lat nie jest zalecane ze względu na brak wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie pacjentów. W przypadku ostrego białaczki limfoblastycznej metotreksat może powodować ból w okolicy nadbrzusza po lewej stronie (zapalenie torebki śledziony spowodowane rozpadem komórek białaczkowych).

Lek Metotab zawiera monohydrat laktozy. Pacjentom z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedostatecznością laktozy typu Lapp lub wchłanianiem glukozy-galaktozy nie należy stosować tego leku. Metotreksat należy stosować z dużą ostrożnością w leczeniu pacjentów z mielosupresją, zaburzeniami funkcji nerek, wrzodem peptycznym, wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy, wrzodziejącym stomatytem, biegunką, złym ogólnym stanem, a także w leczeniu małych dzieci i osób w podeszłym wieku. Jeśli to niemożliwe, terapię metotreksatem nie przepisuje się. Stan, który prowadzi do odwodnienia organizmu, taki jak wymioty, biegunka, stomatyt, może zwiększyć toksyczność metotreksatu ze względu na podwyższenie poziomu leku w organizmie. W tych przypadkach należy przerwać stosowanie metotreksatu do ustąpienia objawów. Z szczególną ostrożnością należy przyjmować metotreksat przy cukrzycy insulinozależnej i zaburzeniach funkcji płuc. Zgłaszano pojedyncze przypadki rozwoju marskości wątroby w trakcie terapii z zastosowaniem metotreksatu bez wcześniejszego zwiększenia aktywności transaminaz. Poważne, czasem śmiertelne reakcje skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekroliz (zespół Lyella), w pojedynczych przypadkach obserwowano nawet po jednorazowym lub długotrwałym przyjmowaniu metotreksatu. Terapię ochronną kwasem folinowym (pilną terapię) należy przeprowadzać po terapii metotreksatem, rozpoczynając od dawki 100 mg/m² powierzchni ciała. W zależności od dawki metotreksatu i czasu infuzji należy podawać różne dawki kwasu folinowego w celu ochrony normalnych komórek przed toksycznym działaniem metotreksatu. Odpowiednią pilną terapię kwasem folinowym należy rozpocząć w ciągu 42–48 godzin po podaniu metotreksatu. Dlatego stężenie metotreksatu należy kontrolować po 24, 48 i 72 godzinach i kontynuować kontrolę w razie potrzeby w celu określenia czasu trwania okresu pilnej terapii kwasem folinowym. A w leczeniu łuszczycy i zapalenia stawów łuszczycowego kontrola stężenia metotreksatu powinna odbywać się przez dwa pierwsze tygodnie – 1 raz w tygodniu, przez następny miesiąc – co dwa tygodnie, potem – w zależności od liczby leukocytów i stabilności stanu pacjenta, co najmniej 1 raz w miesiącu.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W leczeniu pacjentów w podeszłym wieku konieczna jest szczególna ostrożność. Należy regularnie obserwować pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności. Farmakologia kliniczna metotreksatu u pacjentów w podeszłym wieku nie została w pełni poznana. Dawkę metotreksatu należy dostosować w zależności od stanu funkcji nerek i wątroby. Dawkę należy zmniejszyć ze względu na wiek. Dla pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 55 lat) opracowano częściowo zmodyfikowane protokoły, np. w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u kobiet

W okresie leczenia metotreksatem kobiety nie powinny zajść w ciążę, należy korzystać z efektywnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia i co najmniej przez 6 miesięcy po zakończeniu terapii. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o ryzyku wad rozwojowych związanych ze stosowaniem metotreksatu i należy wykluczyć ciążę odpowiednimi metodami, takimi jak test na ciążę. W okresie leczenia testy na ciążę należy przeprowadzać w razie potrzeby klinicznej (np. po jakimkolwiek przerwaniu antykoncepcji). Kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać konsultację w sprawie zapobiegania i planowania ciąży.

Kontracepcja u mężczyzn

Brak danych dotyczących zawartości metotreksatu w nasieniu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono genotoksyczność metotreksatu, dlatego ryzyko genotoksycznego wpływu na plemniki nie może być całkowicie wykluczone. Ograniczone dane kliniczne nie wskazują na zwiększone ryzyko wad rozwojowych lub poronień po wpływie małych dawek metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) na organizm ojca. Brak danych do oceny ryzyka wystąpienia wad rozwojowych lub poronień po wpływie wyższych dawek na organizm ojca. Jako środek zapobiegawczy, aktywnym seksualnie pacjentom płci męskiej lub ich partnerkom zaleca się korzystanie z niezawodnych środków antykoncepcyjnych w okresie leczenia pacjenta płci męskiej i co najmniej przez 3 miesiące po zakończeniu terapii metotreksatem. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia w okresie leczenia lub przez 3 miesiące po zakończeniu stosowania metotreksatu.

Ciąża

Lek Metotab jest przeciwwskazany w okresie ciąży w wskazaniach nieonkologicznych (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli ciąża wystąpi w trakcie leczenia metotreksatem i w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii, należy udzielić porad medycznych dotyczących ryzyka szkodliwych skutków dla dziecka związanych z leczeniem i przeprowadzić badania ultrasonograficzne w celu potwierdzenia normalnego rozwoju płodu. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczność rozrodczą metotreksatu, szczególnie w I trymestrze. Stwierdzono działanie teratogenne metotreksatu, zgłaszano śmierć płodu, poronienia i/lub wady wrodzone (np. wady rozwojowe części twarzowej czaszki, układu sercowo-naczyniowego, ośrodkowego układu nerwowego i kończyn). Eksponowanie ograniczonej liczby ciężarnych kobiet (42) wykazało zwiększoną częstość (1:14) wad rozwojowych (czaszki, układu sercowo-naczyniowego i kończyn). Metotreksat jest silnym teratogenem dla człowieka. W przypadku wpływu w okresie ciąży metotreksat zwiększa ryzyko wystąpienia samoistnych poronień, opóźnienia rozwoju wewnątrzmacicznego i wad wrodzonych.

• Spontaniczne poronienia zarejestrowano u 42,5% ciężarnych, które stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo), w porównaniu do 22,5% u pacjentek, które stosowały inne leki.
• Istotne wady wrodzone występowały u 6,6% urodzonych dzieci, których matki stosowały niskie dawki metotreksatu (mniej niż 30 mg tygodniowo) w okresie ciąży, w porównaniu do około 4% urodzonych dzieci, których matki stosowały inne leki.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania w okresie ciąży metotreksatu w dawkach powyżej 30 mg tygodniowo, ale oczekuje się wyższy poziom samoistnych poronień i wad wrodzonych, szczególnie przy dawkach stosowanych zazwyczaj w wskazaniach onkologicznych. Zgłaszano, że leczenie metotreksatem może prowadzić do poronienia. W przypadku odstawienia metotreksatu przed zapłodnieniem przypadki odchyleń od normalnego przebiegu ciąży nie zostały zarejestrowane.

Okres karmienia piersią

Ponieważ metotreksat wydzielany jest z mlekiem matki i może powodować poważne reakcje niepożądane u noworodków, jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Jeśli stosowanie metotreksatu jest konieczne, przed rozpoczęciem terapii należy przerwać karmienie piersią.

Funkcja rozrodcza

Ponieważ metotreksat jest substancją genotoksyczną, wszystkim kobietom planującym zajść w ciążę zaleca się skorzystanie z poradni genetycznych, najlepiej jeszcze przed rozpoczęciem terapii. Mężczyźni powinni rozważyć możliwość kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem terapii.

Metotreksat negatywnie wpływa na spermatogenezę i oogenezę i może prowadzić do zaburzeń płodności. Zgłaszano, że lek Metotab może sprowokować anomalie oogenne i spermatogenne, oligospermię, bezpłodność, zaburzenia cyklu menstruacyjnego i amenorrhoeę podczas i przez pewien czas po leczeniu. W większości przypadków te objawy były odwracalne po zakończeniu terapii.

Zdolność wpływania na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych urządzeń.

Metotab wywiera słaby lub umiarkowany niekorzystny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub innych urządzeń. W leczeniu metotreksatem mogą występować takie reakcje niepożądane ze strony ośrodkowego układu nerwowego, jak zmęczenie i dezorientacja, senność, w pojedynczych przypadkach może być zaburzona zdolność prowadzenia maszyn i urządzeń. Te zaburzenia objawiają się w większym stopniu w połączeniu z alkoholem.

Sposób stosowania i dawki.

Lekarz może wskazać na receptie dzień przyjmowania leku. Całkowity czas leczenia określa lekarz. Stosowanie leku Metotab powinno odbywać się pod nadzorem lekarza onkologa, dermatologa lub reumatologa, a także lekarza internisty.

Tabletki należy połykać nie żując, wypijając odpowiednią ilość płynu (wody, nie produktów mlecznych), 1 godzinę przed lub 1,5–2 godziny po spożyciu posiłku.

Dawki stosowane w reumatoidalnym zapaleniu stawów i łuszczycy

Łuszczycę. Zalecana dawka początkowa – 7,5 mg 1 raz w tygodniu, jeżeli pacjent cierpi na nudności – w postaci dawek podzielonych (2,5 mg 3 razy w tygodniu w odstępach 12-godzinnych).

Dawkę można stopniowo zwiększać aż do osiągnięcia optymalnej odpowiedzi, jednak nie powinna ona przekraczać 20 mg metotreksatu w ciągu tygodnia.

Oczekiwany efekt działania leku zwykle pojawia się po około 2–6 tygodniach. Gdy osiągnięto pożądany efekt kliniczny, dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej skutecznej dawki utrzymawczej.

Reumatoidalne zapalenie stawów. Zalecana dawka początkowa – 7,5 mg raz w tygodniu lub, jeżeli pacjent cierpi na nudności – w postaci dawek podzielonych (2,5 mg 3 razy w tygodniu w odstępach 12-godzinnych). W zależności od indywidualnej aktywności choroby i tolerancji pacjenta, dawkę początkową można zwiększać o 2,5 mg tygodniowo. Tygodniowa dawka nie powinna przekraczać 20 mg metotreksatu. Odpowiedź na leczenie można oczekiwać zwykle po około 4–8 tygodniach. Gdy osiągnięto pożądany efekt kliniczny, dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimalnej skutecznej dawki utrzymawczej. W przypadku braku efektu terapeutycznego po 8 tygodniach leczenia w maksymalnej dawce, stosowanie metotreksatu należy przerwać. Optymalny czas trwania leczenia metotreksatem nie został jeszcze ustalony, jednak wstępne dane wskazują na utrzymanie początkowego efektu przez co najmniej 2 lata przy stosowaniu dawek utrzymawczych. Po przerwaniu leczenia objawy choroby mogą ponownie się pojawić po 3–6 tygodniach.

Dawki stosowane w złośliwych chorobach nowotworowych

Metotreksat można stosować doustnie w dawkach do 30 mg/m2 powierzchni ciała. Wyższe dawki należy podawać drogą pozajelitową. W leczeniu wspomagającym ostrej białaczki limfoblastycznej metotreksat stosuje się u dzieci doustnie w dawkach do 20 mg/m2 powierzchni ciała tygodniowo, w połączeniu z podawaniem dożylnym i do przestrzeni podpajęczynówkowej w celu zapobiegania uszkodzeniom ośrodkowego układu nerwowego.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

Metotab należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Dawkę należy dostosować w następujący sposób:

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Metotab należy stosować z dużą ostrożnością (jeśli jest to konieczne) u pacjentów z istotnymi zaburzeniami funkcji wątroby (obecnymi lub w wywiadzie, szczególnie spowodowanymi nadużywaniem alkoholu). Metotreksat nie może być stosowany przy stężeniu bilirubiny >85,5 μmol/l.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ z wiekiem pogarsza się funkcja wątroby i nerek oraz zmniejszają się rezerwy folianów, może być wskazane zmniejszenie dawki u pacjentów w wieku podeszłym.

Pacjenci z obecnością trzeciej przestrzeni płynów w organizmie (wypływ do jamy opłucnej, wodobrzusze)

U pacjentów z obecnością trzeciej przestrzeni płynów w organizmie okres półtrwania metotreksatu może być wydłużony nawet czterokrotnie w porównaniu z normalnym okresem, co może wymagać zmniejszenia dawki lub w niektórych przypadkach całkowitego zaprzestania stosowania metotreksatu.

Dzieci

Lek może być stosowany u dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną (jako terapia wspierająca). Nie zaleca się stosowania u dzieci poniżej 3. roku życia, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u tej grupy pacjentów.

Przedawkowanie

Zdarzały się przypadki przedawkowania (niektóre śmiertelne), gdy pacjenci pomyłkowo przyjmowali tygodniową dawkę metotreksatu codziennie. Objawami w tych przypadkach były reakcje hematologiczne i przewodu pokarmowego. Dane z okresu po rejestracji leku wskazują, że przypadki przedawkowania metotreksatu obserwowano zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym lub domięśniowym. Zgłaszano przypadki przedawkowania spowodowane przypadkowym podaniem w ciągu jednego dnia tygodniowej dawki metotreksatu, czasem zakończone śmiercią. Najczęściej występują objawy związane z supresją układu krwiotwórczego: leukopenia, trombocytopenia, anemia, pancytopenia, neutropenia, supresja szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, stomatyt, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, owrzodzenia i krwawienia w przewodzie pokarmowym. U niektórych pacjentów objawy przedawkowania nie występowały.

Zanotowano przypadki śmiertelne spowodowane sepsą, szokiem septycznym, niewydolnością nerek oraz anemią aplastyczną. Zgłaszano również przypadki przedawkowania, czasem śmiertelne, wynikające z pomyłkowego doustnego przyjmowania metotreksatu codziennie zamiast raz w tygodniu. Objawy obserwowane w tych przypadkach dotyczyły głównie reakcji hematologicznych lub przewodu pokarmowego.

Objawy przedawkowania. Obserwowane są głównie objawy związane z supresją układu krwiotwórczego.

Leczenie w przypadku przedawkowania. Specyficznym przeciwciotem metotreksatu jest folinian wapnia. Neutralizuje on toksyczne działanie metotreksatu. W przypadku przypadkowego przedawkowania folinian wapnia podaje się dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub przekraczającej dawkę metotreksatu, nie później niż godzinę po podaniu metotreksatu. Następnie podaje się kilka dawek folinianu wapnia, aż do momentu, gdy stężenie metotreksatu w osoczu spadnie poniżej 10⁻⁷ mol. W przypadku spadku poziomu leukocytów po przyjmowaniu niskich dawek metotreksatu, np. 6–12 mg, należy jak najszybciej rozpocząć leczenie dożylne lub domięśniowe folinianem wapnia, a następnie wielokrotnie podawać lek (co najmniej 4 razy) w takich samych dawkach, w odstępach 3–6 godzin. W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczna nawodnienie organizmu oraz alkalinizacja moczu w celu zapobieżenia wytrącaniu się osadu metotreksatu i/lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Standardowy hemodializ i dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Efektywny klirens metotreksatu umożliwia intensywna, przerywana hemodializa z zastosowaniem dializatorów o wysokiej przepuszczalności („high-flux”).

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, poliarticularnymi postaciami młodzieńczego zapalenia stawów idiopatycznego, zapaleniem stawów w przebiegu łuszczycy lub łuszczycą, podawanie kwasu foliowego lub folinowego może zmniejszyć toksyczność metotreksatu (objawy przewodu pokarmowego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wypadanie włosów oraz wzrost stężenia enzymów wątrobowych). Przed zastosowaniem produktów zawierających kwas foliowy zaleca się monitorowanie poziomu witaminy B₁₂, ponieważ kwas foliowy może maskować niedobór witaminy B₁₂, szczególnie u dorosłych powyżej 50. roku życia.

Działania niepożądane.

Najpoważniejszymi działaniami niepożądanymi podczas leczenia metotreksatem są supresja układu krwiotwórczego oraz działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego. Najczęściej obserwowane działania niepożądane to: trombocytopenia, leukopenia, ból głowy, zawroty głowy, kaszel, anoreksja, biegunka, ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych i bilirubiny, obniżenie klirensu kreatyniny, zmęczenie i osłabienie. Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej są zazwyczaj pierwszymi objawami klinicznymi toksyczności.

Działania niepożądane podzielono według częstości występowania na następujące kategorie: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100, <1/10), rzadko (≥1/1000, <1/100), rzadko rzadko (≥1/10000, <1/1000), bardzo rzadko (≤1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje

Rzadko: infekcje oportunisticzne (w niektórych przypadkach mogą być śmiertelne).

Rzadko rzadko: zapalenie gardła, infekcje (w tym reaktywacja nieaktywnych przewlekłych infekcji), sepsa (w tym z letalnym skutkiem).

Bardzo rzadko: zapalenie wątroby spowodowane wirusem herpesu prostego, kryptokokozę, histoplazmozę, infekcje wirusem cytomegalii (w tym zapalenie płuc), rozsiane zakażenie wirusem herpesu prostego, nocardiozę, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii *.

Częstość nieznana: zapalenie płuc, reaktywacja zapalenia wątroby typu B, nasilenie zapalenia wątroby typu C.

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: zapalenie jamy ustnej, dyspepsja, nudności, utrata apetytu, ból brzucha, biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu), ból brzucha, nudności, wymioty, zapalenie i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24–48 godzin po podaniu metotreksatu).

Często: owrzodzenia jamy ustnej.

Rzadko: owrzodzenia przewodu pokarmowego i krwawienia, zapalenie trzustki.

Rzadko rzadko: enteropatia, zespół złego wchłaniania, zapalenie dziąseł, melena.

Bardzo rzadko: wymioty z krwią, krwawienia.

Częstość nieznana: nieinfekcyjny zapalenie otrzewnej, toksyczny megakolon, perforacja okrężnicy, glosyt.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanek podskórnych

Bardzo często: łysienie.

Często: opryszczka pospolita, wysypka, rumień, świąd, nadwrażliwość na światło, owrzodzenia skóry.

Rzadko: zwiększenie guzłów reumatycznych, zapalenie naczyń, wysypka typu opryszczki, ciężkie objawy toksyczne: wysypka opryszczkowa, zespół Stevensa-Johnsona*, martwica toksyczna nabłonka (zespół Lyella)*, pokrzywka, nasilenie pigmentacji skóry, guzki, bolesne erozje w przebiegu łuszczycy, zaburzenia gojenia ran.

Rzadko rzadko: plamica, trądzik, siniaki, alergiczne zapalenie naczyń, zespół wielopostaciowego rumienia, rumieniowe wysypki na skórze, nasilenie pigmentacji paznokci, onycholiza.

Bardzo rzadko: furunkulopatia, telangioktazje, ostre zapalenie kutykuli.

Częstość nieznana: krwawienia podskórne, wysypka, łuszczenie się skóry/dermatyt egzfoliatywny, martwica skóry, reakcje skórne towarzyszące eozynofilii i objawom ogólnym (DRESS), zapalenie skóry, zapalenie gruczołów potowych.

Podczas terapii metotreksatem i jednoczesnego naświetlania ultrafioletem zmiany łuszczycowe mogą się nasilać. Opisywano powstawanie owrzodzeń skóry u pacjentów z łuszczycą. Możliwe są nasilenie pigmentacji paznokci, ostre zapalenie kutykuli, furunkulopatia, telangioktazje.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania

Bardzo często: wyczerpanie, osłabienie.

Rzadko: gorączka, zaburzenia gojenia ran.

Bardzo rzadko: dreszcze.

Częstość nieznana: objawy grypopodobne, osłabienie, nagła śmierć, obrzęk.

Zaburzenia metaboliczne

Rzadko: rozwój cukrzycy.

Zaburzenia psychiczne

Rzadko: depresja, dezorientacja.

Rzadko rzadko: zaburzenia nastroju, czasem bezsenność, przemijające zaburzenia percepcji.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy.

Często: senność, zmęczenie, mrowienie.

Rzadko: zaburzenia funkcji poznawczych, hemipareza.

Rzadko rzadko: porażenie, zaburzenia mowy, w tym dysartria i afazja, leukoencefaluropatia.

Bardzo rzadko: zmęczenie mięśni i ból kończyn, miastenia lub mrowienie kończyn, zmiany w smaku (metaliczny smak w ustach), drgawki, objawy oponowe, ostry aseptyczny zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (paraliż, wymioty), zespół uszkodzenia nerwów czaszkowych.

Częstość nieznana: encefalopatia, neurotoksyczność, zapalenie pajęczynówki, paraplegia, stupor, ataksja, demencja, zwiększenie ciśnienia płynu mózgowo-rdzeniowego.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku

Często: zapalenie spojówek.

Rzadko rzadko: zaburzenia widzenia (często ciężkie), ciężki zakrzepica żyły siatkówki, nieostrość widzenia.

Bardzo rzadko: zaburzenia widzenia, retinopatia, obrzęk okolicy oczodołowej, zapalenie powiek, nadmierna łzawość, nadwrażliwość na światło, przemijające ślepoty, utrata wzroku.

Zaburzenia ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Bardzo często: odchylenia wyników badań funkcji wątroby (podwyższenie bilirubiny, AST, ALT, fosfatazy alkalicznej).

Rzadko: toksyczność wątroby, atrofia wątroby, przewlekły włóknienie i marskość wątroby, włóknienie wątroby, zwyrodnienie tłuszczowe wątroby, obniżenie poziomu albumin we krwi.

Rzadko rzadko: ostre zapalenie wątroby.

Bardzo rzadko: ostry martwiczy zapalenie wątroby, ostre choroby wątroby, niewydolność wątroby (patrz również informacja o biopsji wątroby w rozdziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Częstość nieznana: uszkodzenie wątroby, reaktywacja przewlekłego zapalenia wątroby.

Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Rzadko rzadko: zapalenie osierdzia, zapalenie osierdzia z wylewem, wylew do przestrzeni osierdziowej, tamponada serca.

Zaburzenia ze strony układu krążenia

Rzadko: zapalenie naczyń, alergiczne zapalenie naczyń.

Rzadko rzadko: hipotensja tętnicza, zatorowość (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgowa, zatorowość żył głębokich, żył siatkówki, zapalenie żył i zator płucny).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy opłucnowej

Bardzo często: kaszel.

Często: zapalenie płuc, zapalenie międzyistotowe/alkowolit, często w połączeniu z eozynofilią, powikłania płucne związane z zapaleniem międzyistotowym/alkowolitem, które mogą mieć śmiertelny przebieg (niezależnie od dawki lub długości leczenia metotreksatem), objawy wskazujące na potencjalnie poważne uszkodzenie płuc w przebiegu zapalenia międzyistotowego: suchy, nieproduktywny kaszel, duszność, podwyższenie temperatury ciała.

Rzadko: włóknienie płuc, zapalenie płuc spowodowane przez Pneumocystis jirovecii, duszność i astma oskrzelowa, wylew do przestrzeni opłucnowej.

Rzadko rzadko: zatrzymanie oddechu.

Bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc, reakcje podobne do astmy z kaszlem, dusznością i patologicznym wynikiem testu czynności płuc.

Częstość nieznana: ból w klatce piersiowej, hipoksja, krwawienie z nosa, krwawienie do pęcherzyków płucnych, niewydolność oddechowa, zapalenie opłucnej, ostre obrzęki płuc.

Zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego i układu limfatycznego

Bardzo często: trombocytopenia, leukopenia.

Często: supresja szpiku kostnego, agranulocytoza, anemia lub ich kombinacje, pancytopenia.

Rzadko rzadko: anemia megaloblastyczna.

Bardzo rzadko: ciężka, postępująca supresja szpiku kostnego, anemia aplastyczna, eozynofilia, neutropenia, chędożenie węzłów chłonnych (częściowo odwracalne) oraz zaburzenia limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne).

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego

Rzadko: reakcje alergiczne aż do szoku anafilaktycznego, immunosupresja.

Bardzo rzadko: hipogamaglobulinemia.

Zaburzenia ze strony nerek i układu moczowego

Bardzo często: obniżenie klirensu kreatyniny.

Rzadko: nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem (z hematurią), zapalenie i owrzodzenia pęcherza moczowego, zaburzenia funkcji nerek, zaburzenia oddawania moczu, dysuria, oliguria, anuria.

Rzadko rzadko: zaburzenia równowagi elektrolitowej, hiperurykemia, podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy, azotemia.

Bardzo rzadko: hematuria, białkomocz.

Ciąża, okres poporodowy i stan okołoporodowy

Rzadko: wady wrodzone.

Rzadko rzadko: poronienie.

Bardzo rzadko: śmierć płodu wewnątrzmaczna.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Rzadko: owrzodzenia i zapalenia pochwy.

Rzadko rzadko: przemijająca oligospermia.

Bardzo rzadko: utrata libidum, impotencja, ginekomastia, oligospermia, zaburzenia oogenezy, spermatogenezy, bezpłodność, zaburzenia cyklu menstruacyjnego, upławy z pochwy, impotencja, ginekomastia.

Częstość nieznana: amenoreja, zaburzenia erekcji.

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstotliwości podawania metotreksatu. Jednak poważne działania niepożądane mogą występować nawet przy stosowaniu małych dawek, dlatego ważne jest regularne, krótkimi odstępami czasu, monitorowanie stanu pacjenta.

Zaburzenia ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanek miękkich

Rzadko: artralgia, mialgia, osteoporoza.

Rzadko rzadko: złamania stresowe.

Częstość nieznana: martwica kości, martwica żuchwy (wtórna do zaburzeń limfoproliferacyjnych).

Nowotwory łagodne, złośliwe i niespecyficzne (w tym cysty i polipy)

Rzadko: zgłaszano przypadki rozwoju chłoniaków, które w niektórych przypadkach ustępowały po odstawieniu metotreksatu.

Opis niektórych działań niepożądanych

Częstość i nasilenie działań niepożądanych zależy od dawki i częstotliwości podawania metotreksatu. Jednak poważne działania niepożądane mogą występować nawet przy stosowaniu małych dawek leku, dlatego ważne jest regularne, krótkimi odstępami czasu, monitorowanie stanu pacjenta. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych należy zmniejszyć dawkę lub, jeśli to konieczne, w zależności od nasilenia i intensywności, przerwać leczenie i podjąć odpowiednie działania (patrz rozdział „Przedawkowanie”). Jeśli leczenie metotreksatem jest kontynuowane, należy postępować ostrożnie, po dokładnej ocenie wskazań do leczenia i zwiększonej czujności wobec możliwego nawrotu toksycznego działania. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej są zazwyczaj dawką ograniczającymi efektami toksycznymi. Ich nasilenie zależy od dawki, sposobu i czasu trwania stosowania metotreksatu. Zapalenie błony śluzowej pojawia się około 3–7 dni po podaniu metotreksatu, leukopenia i trombocytopenia – około 5–13 dni po podaniu. Mielosupresja i zapalenie błony śluzowej zazwyczaj ustępują w ciągu 14 dni u pacjentów z nieuszkodzonym mechanizmem wydalania.

Chłoniak lub zaburzenia limfoproliferacyjne: zgłaszano pojedyncze przypadki chłoniaków i innych zaburzeń limfoproliferacyjnych, które w wielu przypadkach ustępowały po odstawieniu metotreksatu. W pojedynczych przypadkach opisywano ciężką, postępującą supresję szpiku kostnego, agranulocytozę, anemię aplastyczną. Chędożenie węzłów chłonnych, choroby limfoproliferacyjne (częściowo odwracalne), eozynofilia i neutropenia. Pierwszymi objawami poważnych powikłań mogą być: podwyższenie temperatury, ból gardła, owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej, objawy podobne do grypy, silne zmęczenie, krwawienie z nosa i krwawienia podskórne. Należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu w przypadku istotnego spadku liczby erytrocytów.

Inne działania niepożądane: zawroty głowy, drgawki, leukopatia, zmiany patologiczne w testach czynności płuc, powikłania płucne związane z zapaleniem międzyistotowym, zapaleniem pęcherzyków płuc, zapaleniem płuc i przypadki śmiertelne (objawy mogą obejmować: złe samopoczucie, trudności w oddychaniu, które przechodzą w duszność w spoczynku, ból w klatce piersiowej), przewlekłe choroby obturacyjne płuc, wymioty z krwią, podwyższenie bilirubiny, AST, ALT, fosfatazy alkalicznej, hematuria, ciężkie reakcje toksyczne ze strony skóry, zaburzenia gojenia ran.

*Informacje o ciężkich działaniach niepożądanych znajdują się w rozdziale „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania danego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawieni reprezentanci powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem, przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 tabletów w 1 blistrze z folii aluminiowej i folii PVC/PVDC wraz z instrukcją dla zastosowania medycznego w opakowaniu kartonowym.

10 tabletów w 3 blisterach z folii aluminiowej i folii PVC/PVDC wraz z instrukcją dla zastosowania medycznego w opakowaniu kartonowym.

10 tabletów w 10 blisterach z folii aluminiowej i folii PVC/PVDC wraz z instrukcją dla zastosowania medycznego w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Miejsce produkcji i adres siedziby.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Niemcy/Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.