Metotab

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METOTAB (METOTAB)

Composición:

Principio activo: methotrexate;

1 tableta contiene 2,5 mg, 7,5 mg o 10 mg de metotrexato (en forma de metotrexato de disodio);

Excipientes: lactosa monohidrato, almidón pregelatinizado, estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Metotab 2,5 mg: tabletas redondas biconvexas de color amarillo, pueden presentarse inclusiones.

Grabado: 2,5.

Metotab 7,5 mg: tabletas redondas biconvexas de color amarillo, pueden presentarse inclusiones.

Grabado: 7,5.

Metotab 10 mg: tabletas redondas biconvexas de color amarillo con una muesca, pueden presentarse inclusiones. Grabado: 10.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antineoplásicos. Antimetabolitos. Análogos estructurales del ácido fólico.

Código ATC: L01B A01.

Medicamentos antineoplásicos. Inmunosupresores, otros inmunosupresores. Código ATC: L04A X03.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El metotrexato es un derivado del ácido fólico que pertenece a los agentes citotóxicos de la clase de los antimetabolitos. Actúa durante la fase S del ciclo celular e inhibe de forma competitiva la enzima dihidrofolato reductasa, impidiendo así la reducción del dihidrofolato a tetrahidrofolato, que es necesario para la síntesis del ADN y la replicación celular. Los tejidos con proliferación activa, como los tumores malignos, médula ósea, células fetales, mucosa oral e intestinal, y células de la vejiga urinaria, suelen ser más sensibles al metotrexato. Dado que la proliferación de los tejidos malignos es más rápida que la de los tejidos normales, el metotrexato puede interferir en su desarrollo sin causar daño irreversible a los tejidos sanos.

El mecanismo de acción del metotrexato en la artritis reumatoide no se conoce completamente; posiblemente influya en las funciones inmunitarias. Se requiere investigación adicional sobre el efecto del metotrexato en el sistema inmunitario en relación con la inmunopatogenia de la artritis reumatoide.

En el caso del psoriasis, la velocidad de replicación de las células epiteliales en la piel es considerablemente mayor que la normal. Esta diferencia en la velocidad de proliferación justifica el uso del metotrexato para controlar el proceso psoriásico.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, Metotab se absorbe rápidamente, con una biodisponibilidad alta (80-100 %). Tras la administración de una dosis de 2 × 2,5 mg, la concentración máxima de metotrexato en suero (Cmax) se alcanza a las 0,83 horas y es en promedio de 170 ng/ml.

Aproximadamente el 50 % del metotrexato se une a las proteínas plasmáticas. Tras la distribución, el metotrexato se acumula principalmente en el hígado, los riñones y el bazo en forma de poliglutamatos, que pueden retenerse durante semanas o meses. Cuando se administra en dosis bajas, una cantidad mínima de metotrexato penetra en el líquido cefalorraquídeo. El período terminal de semivida de eliminación del metotrexato varía entre 3 y 17 horas, con un promedio de 6-7 horas. En pacientes con un tercer espacio de distribución (derrame pleural, ascitis), el período de semivida de eliminación del metotrexato puede ser hasta 4 veces mayor. Aproximadamente el 10 % de la dosis administrada se metaboliza en el hígado. El principal metabolito del metotrexato es el 7-hidroximetotrexato. El metotrexato se excreta principalmente en forma inalterada por los riñones (mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales). Aproximadamente entre el 5-20 % del metotrexato y entre el 1-5 % del 7-hidroximetotrexato se eliminan por vía biliar. Existe una marcada recirculación enterohepática del metotrexato.

En pacientes con alteraciones de la función renal, la eliminación del metotrexato es significativamente más lenta. No se conoce si las alteraciones de la función hepática afectan la eliminación del metotrexato.

Existe una gran variabilidad interindividual e intraindividual, especialmente tras la administración repetida.

Características clínicas.

Indicaciones.

Artritis reumatoide en fase activa en adultos que requieran tratamiento con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (MARMED).

Formas graves y extensas de psoriasis vulgar, especialmente del tipo en placas, en adultos cuando no ha sido efectiva la terapia convencional, como fototerapia, terapia PUVA o el uso de retinoides.

Tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metotrexato o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Enfermedades hepáticas relacionadas con el abuso crónico de alcohol y alteraciones significativas de la función hepática (nivel de bilirrubina > 85,5 µmol/l).
• Abuso de alcohol.
• Insuficiencia hepática.
• Alteraciones de la función renal (depuración de creatinina < 50 ml/min).
• Alteraciones existentes del sistema hematopoyético (por ejemplo, hipoplasia de médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia grave).
• Antecedentes de alteraciones sanguíneas.
• Infecciones graves, agudas o crónicas (por ejemplo, tuberculosis o VIH), estados inmunodeficientes.
• Estomatitis, úlceras en la cavidad oral o del tracto gastrointestinal.
• Periodo de embarazo o lactancia.
• Vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con metotrexato.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Los agentes anestésicos basados en óxido nitroso pueden potenciar el efecto del metotrexato sobre el metabolismo de ácido fólico, lo que puede provocar una supresión impredecible y severa de la médula ósea, así como estomatitis. Para reducir la intensidad de estos efectos, es necesario administrar folinato de calcio.

Alcohol, medicamentos hepatotóxicos y hematotóxicos

El riesgo de hepatotoxicidad del metotrexato aumenta con el consumo regular de alcohol o al administrarse simultáneamente con otros medicamentos hepatotóxicos. Se requiere especial precaución al administrar metotrexato a pacientes que también reciben otros medicamentos hepatotóxicos o hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida, metamizol). La combinación de metotrexato con retinoides, como acitretina o etretinato, incrementa el riesgo de hepatotoxicidad. La terapia combinada con metotrexato y leflunomida aumenta la frecuencia de pancitopenia y efectos hepatotóxicos.

Antibióticos orales

Los antibióticos para uso oral (especialmente tetraciclinas, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbidos) pueden afectar la circulación enterohepática al inhibir la microflora intestinal o al suprimir el metabolismo bacteriano.

Antibióticos

Algunos antibióticos, como penicilinas, glucopéptidos, sulfonamidas, ciprofloxacino y cefalotina, pueden en casos aislados reducir la depuración renal del metotrexato, lo que puede elevar su concentración en suero y potenciar su toxicidad sobre el sistema hematopoyético y el tracto gastrointestinal.

Medicamentos con alto grado de unión a proteínas plasmáticas

El metotrexato se une a las proteínas plasmáticas y puede ser desplazado por otros medicamentos que también se unen a proteínas, como salicilatos, agentes hipoglucemiantes, diuréticos, sulfonamidas, difenilhidantoína, tetraciclinas, fármacos anticonvulsivos, cloranfenicol y ácido paraminobenzoico, así como por antiinflamatorios ácidos. Su uso combinado puede provocar un aumento de la toxicidad.

Probenecida, ácidos orgánicos débiles, pirazoles y antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

La probenecida, los ácidos orgánicos débiles (por ejemplo, diuréticos de asa) y los pirazoles (fenilbutazona) pueden retrasar la excreción del metotrexato, lo que puede aumentar su concentración en suero y potenciar la toxicidad hematológica. El riesgo de efectos tóxicos también aumenta con la administración combinada de metotrexato en dosis bajas y AINE o salicilatos. Debe tenerse precaución al usar AINE y metotrexato dentro de las 24 horas posteriores a la administración del medicamento, ya que durante este periodo el nivel de metotrexato en plasma puede elevarse y provocar un aumento de la toxicidad. Estudios en animales han demostrado que los AINE, incluyendo el ácido salicílico, reducen la secreción tubular del metotrexato y, por tanto, potencian su efecto tóxico. Sin embargo, en estudios clínicos en los que los AINE y el ácido salicílico se usaron como terapia coadyuvante en pacientes con artritis reumatoide, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas. Estos medicamentos pueden continuar o iniciarse como parte del tratamiento combinado para la artritis reumatoide junto con metotrexato, pero únicamente bajo estricta supervisión médica.

Debe tenerse precaución al administrar AINE y metotrexato simultáneamente, ya que se han notificado reacciones adversas graves, como supresión aguda severa de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, e incluso casos letales aislados.

Medicamentos que afectan negativamente la médula ósea

Durante el tratamiento concomitante con medicamentos que pueden causar efectos adversos sobre la médula ósea (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), debe considerarse la posibilidad de alteraciones hematológicas más pronunciadas. Pirimetamina o co-trimoxazol, cuando se usan en combinación con metotrexato, pueden provocar pancitopenia, probablemente debido a la inhibición adicional de la dihidrofolato reductasa por el efecto combinado de estas sustancias y el metotrexato.

Medicamentos que causan déficit de folatos

Durante el tratamiento concomitante con medicamentos que causan déficit de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprim/sulfametoxazol), la acción tóxica del metotrexato puede potenciarse. También es necesaria especial precaución en pacientes con déficit preexistente de ácido fólico.

Productos que contienen ácido fólico o ácido folínico

Los suplementos vitamínicos u otros productos que contienen ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato.

Otros medicamentos antirreumáticos

Cuando se combina con otros medicamentos antirreumáticos (por ejemplo, sales de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina), la toxicidad del metotrexato generalmente no se potencia.

Sulfasalazina

Aunque la combinación con sulfasalazina puede potenciar el efecto del metotrexato debido a la inhibición de la síntesis de ácido fólico por la sulfasalazina (lo que podría aumentar la frecuencia de efectos adversos), en varios estudios clínicos estos efectos solo se observaron en casos aislados.

Mercaftopurina

El metotrexato aumenta el nivel de mercaptopurina en plasma, probablemente al ralentizar su metabolismo. La administración concomitante de metotrexato y mercaptopurina puede requerir ajuste de dosis.

Inhibidores de la bomba de protones

La administración simultánea de metotrexato e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol o pantoprazol) puede provocar interacciones. El omeprazol puede reducir la depuración renal del metotrexato, y el pantoprazol puede inhibir la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, lo que en un caso se asoció con mialgias y temblores. Debe considerarse la interacción farmacocinética entre metotrexato y flucloxacilina (con reducción del área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) del metotrexato), así como con anticonvulsivantes (disminución de la concentración plasmática de metotrexato). Tras la administración conjunta de metotrexato con oxacilina y omeprazol, en casos aislados se observó un aumento significativo de la concentración de metotrexato en suero. Se han notificado interacciones entre leflunomida y metotrexato (con desarrollo de cirrosis hepática, infecciones musculoesqueléticas y disminución del recuento de plaquetas).

Debe tenerse precaución al administrar metotrexato en combinación con inmunomoduladores durante cirugías ortopédicas, cuando la vulnerabilidad a infecciones aumenta.

Salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, barbitúricos, tranquilizantes, anticonceptivos orales, tetraciclinas, derivados de amido pirina, sulfonamidas y ácido paraminobenzoico desplazan al metotrexato en su unión a la albúmina sérica, aumentando así su biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

La colestiramina puede potenciar la excreción extrarrenal del metotrexato al interferir con la circulación enterohepática. Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos.

Cuando se administra simultáneamente con otros citostáticos, el aclaramiento del metotrexato puede reducirse.

Los complejos vitamínicos y los preparados orales de hierro que contienen ácido fólico pueden alterar la respuesta del organismo al tratamiento con metotrexato.

Citostáticos

El aclaramiento del metotrexato puede disminuir cuando se administra en combinación con citostáticos. El metotrexato puede aumentar el período de semivida del 5-fluorouracilo.

Teofilina

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de teofilina, por lo que es necesario controlar los niveles de teofilina cuando se administra simultáneamente con metotrexato.

Bebidas que contienen cafeína y teofilina

Debe evitarse el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, bebidas frías con cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, ya que esto podría reducir su eficacia debido a la interacción entre metotrexato y metixantina en los receptores de adenosina.

Citarabina

Se han notificado casos de trastornos neurológicos graves, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios similares a accidente cerebrovascular, principalmente en niños y adolescentes tratados con metotrexato en combinación con citarabina.

Durante la administración concomitante, la L-asparaginasa bloquea la acción del metotrexato.

En casos aislados, los corticosteroides han provocado herpes zóster generalizado en pacientes con herpes zóster o neuralgia posherpética que recibían metotrexato simultáneamente.

Amiodarona ha provocado úlceras cutáneas en pacientes que usaban metotrexato para tratar la psoriasis. En algunos pacientes con psoriasis que recibieron metotrexato en combinación con terapia PUVA, se han notificado casos de cáncer de piel. Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente concentrado eritrocitario y metotrexato debido al aumento de su efecto tóxico por la concentración plasmática prolongadamente elevada de metotrexato. Se ha demostrado que la administración concomitante de levetiracetam y metotrexato reduce el aclaramiento del metotrexato, lo que provoca un aumento o prolongación de su concentración en sangre hasta niveles potencialmente tóxicos. Es necesario controlar cuidadosamente los niveles de metotrexato y levetiracetam en pacientes que reciben tratamiento combinado con ambos fármacos. Se ha observado supresión de la médula ósea y disminución de los niveles de folatos con la administración simultánea de triamtereno y metotrexato.

Características de uso.

El tratamiento con metotrexato debe realizarse bajo supervisión de médicos oncólogos, dermatólogos o reumatólogos cualificados, con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos y familiarizados con los posibles riesgos del metotrexato. El paciente debe informarse claramente de que el medicamento debe administrarse una vez por semana. El médico debe indicar en la receta el día de la semana en que debe tomarse el medicamento. El paciente debe advertirse sobre la importancia de seguir la pauta de administración una vez por semana, y sobre que un uso incorrecto (diario) puede provocar reacciones tóxicas graves.

Toxicidad

Durante la terapia con metotrexato es necesaria una vigilancia estrecha por parte de médicos cualificados con experiencia en terapia antimetabólica, con el fin de detectar precozmente signos de posible efecto tóxico y reacciones adversas. Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso letales, los pacientes deben informarse detalladamente sobre las complicaciones posibles y las medidas preventivas recomendadas. Sin embargo, las dosis superiores a 20 mg/semana pueden asociarse con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente la supresión de la médula ósea. La interrupción del metotrexato no siempre conduce a la regresión completa de las reacciones adversas. Una condición obligatoria para el tratamiento con metotrexato es la determinación del nivel de metotrexato en suero. En pacientes con acumulación patológica de líquido en cavidades corporales («tercer espacio»), como ascitis o derrame pleural, el período de semivida del metotrexato en plasma es más prolongado y puede provocar toxicidad inesperada. Si es posible, la acumulación de líquido debe eliminarse mediante punción antes de iniciar la terapia con metotrexato.

Sangre y sistema linfático

El metotrexato puede suprimir la hematopoyesis, provocando anemia, anemia aplásica, pancitopenia, leucopenia, neutropenia y/o trombocitopenia.

Los primeros signos de estas complicaciones potencialmente mortales pueden ser: fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa bucal, síntomas similares a la gripe, fatiga extrema, epistaxis y hemorragias cutáneas. En el tratamiento de enfermedades neoplásicas, la terapia con metotrexato debe continuar solo si el beneficio esperado supera el riesgo de mielosupresión grave. En particular, con el uso prolongado en pacientes de edad avanzada se ha observado anemia megaloblástica. No debe administrarse metotrexato si aparecen úlceras gastrointestinales o colitis ulcerosa (véase la sección «Contraindicaciones»).

Después de terapia con medicamentos que potencian la toxicidad mielotóxica, o tras radioterapia, incluida en la médula ósea, se reduce la reserva de médula ósea. En este contexto, la terapia con metotrexato puede provocar una mayor sensibilidad de la médula ósea y supresión de su función hematopoyética. Durante un tratamiento prolongado con metotrexato es necesario realizar biopsia de médula ósea. La administración concomitante de metotrexato y radioterapia puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos.

Alteraciones del sistema músculo-esquelético y del tejido conectivo

Durante la radioterapia en pacientes que reciben metotrexato, puede aumentar el riesgo de necrosis de tejidos blandos y huesos. Durante la terapia con metotrexato en dosis altas se ha observado un síndrome neurológico agudo transitorio, que puede manifestarse, entre otros, mediante alteraciones del comportamiento, síntomas sensoriomotores focales (incluyendo ceguera temporal) y reflejos anormales. La causa exacta no está establecida. Se han observado casos de reacciones neurológicas adversas graves, desde cefalea hasta parálisis, coma y episodios de accidente cerebrovascular, principalmente en niños y adolescentes que recibieron metotrexato en combinación con citarabina. Especial precaución es necesaria al administrar simultáneamente AINEs y metotrexato. Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas, incluyendo casos fatales, tales como supresión grave e impredecible de la médula ósea, anemia aplásica y toxicidad gastrointestinal, especialmente tras la administración de dosis altas de metotrexato.

Función hepática

Dado que el metotrexato ejerce un efecto tóxico sobre el hígado, durante el tratamiento no deben administrarse innecesariamente otros fármacos hepatotóxicos. También debe evitarse o limitarse significativamente el consumo de alcohol. Especialmente cuidadoso debe ser el control de las enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia concomitante con otros fármacos hepatotóxicos y hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida). El metotrexato puede provocar hepatitis aguda y toxicidad hepática crónica con posible resultado letal (fibrosis, cirrosis), aunque generalmente solo tras un uso prolongado. Se ha observado frecuentemente un aumento persistente de las enzimas hepáticas. Este aumento suele ser transitorio y asintomático, y no es necesariamente un indicio de enfermedad hepática posterior. La toxicidad crónica suele manifestarse tras la administración del medicamento durante un período prolongado (generalmente después de dos años o más) y tras una dosis acumulada total no inferior a 1,5 g. Estudios en pacientes con psoriasis muestran una correlación entre hepatotoxicidad y dosis acumulada total, aumentando el riesgo por el consumo excesivo de alcohol, obesidad, diabetes y edad avanzada. La biopsia hepática realizada tras un tratamiento prolongado con metotrexato muestra frecuentemente cambios histológicos. También se han notificado casos de fibrosis y cirrosis. El uso de metotrexato puede provocar reactivación de hepatitis B o empeoramiento de hepatitis C, en algunos casos con resultado fatal. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B incluso tras la interrupción del tratamiento con metotrexato. Por tanto, a pacientes con antecedentes de hepatitis B o C deben realizarse exámenes clínicos y de laboratorio para determinar la conveniencia de la terapia con metotrexato. Especial precaución es necesaria en el tratamiento de pacientes con infecciones crónicas inactivas (como herpes zóster, tuberculosis) debido a su posible reactivación. Debe tenerse especial cuidado al tratar pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que durante el tratamiento con metotrexato, en casos aislados, puede desarrollarse cirrosis hepática sin aumento temporal de transaminasas.

Función renal

Debido a la retención en la excreción del metotrexato, el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función renal debe realizarse con especial precaución y en dosis bajas (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»). Durante el tratamiento con metotrexato, la función renal puede empeorar con aumento de ciertos parámetros de laboratorio (creatinina, urea y ácido úrico en suero), lo que puede provocar insuficiencia renal aguda con oliguria/anuria. Esto probablemente se debe a la precipitación del metotrexato y sus metabolitos en los túbulos renales. Condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad por el aumento del nivel de la sustancia activa. En estos casos debe administrarse terapia de soporte y debe suspenderse el tratamiento con metotrexato hasta la desaparición de los síntomas.

Alteraciones del tubo digestivo

Si aparece estomatitis ulcerosa o diarrea, hematemesis, deposiciones negras o sangre en las heces, debe suspenderse la terapia, ya que podría desarrollarse enteritis hemorrágica y casos fatales por perforación intestinal.

Sistema nervioso

La leucoencefalopatía crónica también se ha observado en pacientes sometidos a tratamiento repetido con metotrexato en dosis altas con calcio folinato, sin radioterapia craneal previa. También se han notificado casos de leucoencefalopatía en pacientes que tomaron metotrexato por vía oral.

Función pulmonar

Durante el tratamiento de pacientes con alteraciones de la función pulmonar se requiere especial precaución. Complicaciones pulmonares, derrame pleural, alveolitis o neumonitis con síntomas como tos seca no productiva, fiebre, malestar general, tos, dolor torácico, disnea, hipoxemia e infiltrado en la radiografía de tórax o neumonía inespecífica, que aparecen durante el tratamiento con metotrexato, pueden indicar una lesión potencialmente peligrosa y posiblemente letal. La biopsia pulmonar mostró resultados variables (por ejemplo, edema intersticial, infiltrados mononucleares o granuloma necrotizante). En caso de sospecha de estas complicaciones, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con metotrexato y realizarse un examen exhaustivo para descartar infecciones y tumores. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato pueden aparecer agudamente en cualquier momento durante la terapia; no siempre son completamente reversibles y se han observado con dosis de 7,5 mg/semana. Puede desarrollarse neumonitis intersticial aguda o crónica, frecuentemente asociada con eosinofilia sanguínea; también se han notificado casos fatales. Los síntomas incluyen generalmente disnea, tos (especialmente tos seca no productiva), dolor torácico y fiebre; deben vigilarse en cada visita médica posterior. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar neumonitis y aconsejárseles que consulten inmediatamente al médico si aparece tos persistente o disnea. Además, durante el tratamiento con metotrexato se ha notificado hemorragia alveolar pulmonar en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este fenómeno también puede estar asociado con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. Deben considerarse los resultados de estudios rápidos ante sospecha de hemorragia alveolar pulmonar para confirmar el diagnóstico. Las infecciones oportunistas, incluida la neumonía por Pneumocystis jirovecii, pueden ocurrir durante el tratamiento con metotrexato y pueden ser letales. Si un paciente presenta síntomas pulmonares, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo

Se han notificado reacciones cutáneas graves, a veces con resultado fatal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), tras la administración única o prolongada de metotrexato.

Sistema inmune

Los citostáticos pueden aumentar el riesgo de infección tras la vacunación con vacunas vivas. Los citostáticos pueden reducir la producción de anticuerpos tras la vacunación contra la gripe. Dado que el metotrexato afecta al sistema inmune, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar a los resultados de las pruebas inmunológicas. Las vacunaciones realizadas durante el tratamiento con metotrexato pueden ser ineficaces. Durante el tratamiento con metotrexato no debe administrarse vacunas vivas. Especial precaución es necesaria en el tratamiento de pacientes con infecciones progresivas. El metotrexato está contraindicado en pacientes con síndromes de inmunodeficiencia evidentes o confirmados por pruebas de laboratorio. Además, debe usarse con precaución en pacientes con infecciones como varicela y herpes zóster.

Neoplasias

En pacientes con tumores de crecimiento rápido, el metotrexato, como otros agentes citostáticos, puede provocar síndrome de lisis tumoral. La terapia médica de soporte adecuada puede prevenir o reducir la aparición de estas complicaciones. En pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas puede desarrollarse linfoma maligno; en tales casos debe suspenderse el tratamiento con metotrexato. Si no hay regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse terapia con agentes citotóxicos.

Suplementos de ácido fólico

La deficiencia de ácido fólico puede aumentar la toxicidad del metotrexato.

La ingesta de ácido fólico o ácido folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, estomatitis, alopecia y aumento de la actividad de enzimas hepáticas). Antes de tomar medicamentos que contengan ácido fólico, se recomienda verificar el nivel de vitamina B12, ya que el uso de folatos puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en personas mayores de 50 años. El metotrexato debe administrarse con gran precaución (si es absolutamente necesario) a pacientes con alteraciones significativas de la función hepática (presentes o en anamnesis, especialmente por consumo excesivo de alcohol).

Fertilidad y función reproductiva

Fertilidad

Se ha notificado que el metotrexato puede afectar negativamente la función reproductiva, provocando oligospermia, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante el tratamiento y durante un período breve tras su interrupción. Además, el metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos y anomalías congénitas. Por tanto, el médico debe advertir a los pacientes en edad fértil sobre todos los posibles riesgos asociados con la toma del medicamento.

Teratogenicidad – riesgo de toxicidad reproductiva

El metotrexato provoca embriotoxicidad, abortos y anomalías congénitas en humanos. Por tanto, el médico debe advertir a las mujeres en edad fértil sobre el posible impacto en la función reproductiva, abortos y malformaciones congénitas. Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato debe confirmarse la ausencia de embarazo. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 6 meses tras su finalización. Se recomienda el uso de métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 6 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Dado que el metotrexato puede provocar alteraciones graves y potencialmente irreversibles en la espermatogénesis, los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

Estudios recomendados y medidas preventivas

Antes de iniciar el tratamiento con metotrexato o al continuar tras una interrupción: Debe realizarse un análisis de sangre con recuento de fórmula leucocitaria y plaquetas, niveles de enzimas hepáticas (ALT, AST, fosfatasa alcalina), bilirrubina, albúmina sérica y pruebas de función renal, así como una radiografía de tórax. Si hay indicaciones clínicas, deben realizarse estudios para descartar tuberculosis y hepatitis (A, B, C). Dependiendo de la dosis o protocolo terapéutico, debe controlarse regularmente el nivel de metotrexato en suero, especialmente durante y tras la terapia con dosis altas de metotrexato. El ajuste de la dosis de metotrexato y la terapia protectora permiten reducir significativamente la toxicidad y la mortalidad potencial asociada con el uso de metotrexato. Los pacientes con derrame pleural, ascitis, obstrucción gastrointestinal, tratamiento previo con cisplatino, deshidratación, disminución del pH urinario o alteraciones de la función renal tienen un riesgo aumentado de aumento o disminución lenta del nivel de metotrexato. El estado de estos pacientes debe vigilarse cuidadosamente.

En algunos pacientes también puede observarse una eliminación retardada del metotrexato sin las causas mencionadas. Durante las 48 horas posteriores a la administración del medicamento, es importante verificar la concentración de metotrexato, ya que un posible aumento puede provocar toxicidad irreversible.

Durante el tratamiento (mensualmente durante los primeros 6 meses y no menos de cada 3 meses posteriormente): Al aumentar las dosis, puede ser conveniente aumentar la frecuencia de los controles.

Examen de la cavidad bucal y garganta para detectar cambios en las mucosas.

Análisis de sangre con recuento de fórmula leucocitaria y plaquetas (diariamente o semanalmente). Incluso con dosis terapéuticas habituales, el metotrexato puede provocar repentinamente supresión del sistema hematopoyético. Si hay una disminución significativa en el recuento de leucocitos o plaquetas, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con metotrexato y administrarse terapia de soporte sintomática. Los pacientes deben instruirse sobre la necesidad de informar inmediatamente al médico sobre cualquier signo o síntoma que indique infección. Durante la terapia concomitante con fármacos hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida) debe vigilarse cuidadosamente el recuento de leucocitos y plaquetas.

Estudios de función hepática. No debe iniciarse ni debe continuarse el tratamiento si hay desviaciones persistentes o significativas en las pruebas funcionales hepáticas, otros estudios no invasivos de fibrosis hepática o biopsia hepática.

Se ha notificado un aumento transitorio de los niveles de transaminasas de dos a tres veces por encima del límite superior normal en pacientes con una frecuencia del 13-20 %. Un aumento persistente de los niveles de enzimas hepáticas y/o una disminución del nivel de albúmina sérica pueden indicar hepatotoxicidad grave. En caso de aumento persistente de las enzimas hepáticas debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Los cambios histológicos, fibrosis y, más raramente, cirrosis hepática pueden ocurrir sin pruebas anormales previas de función hepática. Hay casos de cirrosis con transaminasas normales. Por tanto, debe considerarse el uso de métodos diagnósticos no invasivos para el monitoreo del hígado, además de las pruebas de función hepática. La biopsia hepática debe considerarse individualmente, teniendo en cuenta las enfermedades concomitantes del paciente, la historia clínica y los riesgos asociados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad incluyen consumo excesivo de alcohol en el pasado, aumento persistente de enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, antecedentes familiares de enfermedades hepáticas hereditarias, diabetes, obesidad, exposición previa a fármacos hepatotóxicos o sustancias químicas y tratamiento prolongado con metotrexato.

Durante el tratamiento con metotrexato no deben administrarse fármacos hepatotóxicos adicionales, salvo que sea absolutamente necesario. Debe evitarse el consumo de alcohol. En pacientes que toman simultáneamente otros fármacos hepatotóxicos debe realizarse un monitoreo cuidadoso de las enzimas hepáticas.

Debe tenerse especial precaución al tratar pacientes con diabetes mellitus insulinodependiente, ya que durante el tratamiento con metotrexato, en casos aislados, puede desarrollarse cirrosis hepática sin aumento de transaminasas.

Pacientes sin factores de riesgo. Según el conocimiento médico actual, no es necesaria la biopsia hepática hasta alcanzar una dosis acumulada de 1,0-1,5 g.

Pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo incluyen principalmente antecedentes de consumo excesivo de alcohol; aumento persistente de enzimas hepáticas; hepatopatía anamnésica, incluyendo hepatitis B o C crónica; hepatopatía hereditaria en la historia familiar, también (con posible menor relevancia) diabetes; obesidad; tratamiento con fármacos hepatotóxicos o quimioterápicos. Dado que un pequeño porcentaje de pacientes interrumpe el tratamiento por diversas razones durante los primeros 2-4 meses, la primera biopsia puede realizarse tras la primera fase. La biopsia debe realizarse si se prevé un tratamiento prolongado. Se recomienda una biopsia hepática repetida tras alcanzar una dosis acumulada de 1,0-1,5 g. No es necesaria la biopsia hepática en los siguientes pacientes: pacientes de edad avanzada; pacientes con enfermedades agudas; pacientes con contraindicaciones para biopsia hepática (alteraciones cardíacas, cambios en los parámetros de coagulación); pacientes con esperanza de vida corta. Si el resultado de la biopsia hepática muestra solo cambios leves (I, II, IIIa según la escala de Roenigk), el tratamiento con metotrexato puede continuar con monitoreo cuidadoso del paciente. Debe suspenderse el tratamiento con metotrexato en pacientes con pruebas hepáticas alteradas que no permitan biopsia hepática, o en pacientes cuyos resultados de biopsia hepática confirman cambios moderados o graves (IIIb o IV según la escala de Roenigk). Debe suspenderse el tratamiento con metotrexato en caso de fibrosis moderada o cirrosis; en caso de fibrosis leve, se recomienda una biopsia repetida a los 6 meses. Cambios menos graves al inicio del tratamiento, como alteraciones en el contenido de ácidos grasos o inflamación leve de la vena porta, son relativamente frecuentes. Aunque estos cambios leves generalmente no son contraindicaciones para iniciar o suspender el tratamiento con metotrexato, el medicamento debe usarse con precaución.

Dado que el metotrexato ejerce un efecto tóxico sobre el hígado, durante el tratamiento no deben administrarse innecesariamente otros fármacos hepatotóxicos. También debe evitarse o limitarse significativamente el consumo de alcohol. Especialmente cuidadoso debe ser el control de las enzimas hepáticas en pacientes que reciben terapia concomitante con otros fármacos hepatotóxicos y hematotóxicos (por ejemplo, leflunomida).

Pruebas funcionales renales y análisis de orina. Dado que el metotrexato se excreta principalmente por la orina, en pacientes con alteraciones de la función renal puede observarse un aumento de la concentración de metotrexato en sangre, lo que puede provocar reacciones adversas graves. Debe vigilarse cuidadosamente el estado de pacientes con posible alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada). Se recomienda controlar los niveles de creatinina, urea y electrolitos al segundo y tercer día para detectar precozmente cualquier alteración en la excreción del metotrexato. Esto es especialmente importante durante la terapia concomitante con fármacos que reducen la excreción del metotrexato, que afectan negativamente a los riñones (por ejemplo, AINEs) o al sistema hematopoyético. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato. Se recomienda realizar procedimientos para alcalinizar la orina y aumentar el diuresis. Si hay signos de alteración de la función renal (por ejemplo, reacciones adversas graves del tratamiento previo con metotrexato o obstrucción de las vías urinarias), debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si aumenta el nivel de creatinina, debe reducirse la dosis. No debe administrarse metotrexato si el nivel de creatinina sérica supera 2 mg/dl. En caso de factores de riesgo como alteración de la función renal, incluyendo alteración leve, no se recomienda el uso concomitante de AINEs.

Es importante verificar posibles niveles elevados de la sustancia activa durante las 48 horas posteriores a la administración del medicamento, ya que de lo contrario puede ocurrir toxicidad irreversible del metotrexato.

Estudios del sistema respiratorio. Debe vigilarse cuidadosamente la aparición de síntomas que sugieran el desarrollo de neumonitis intersticial aguda o crónica, que frecuentemente se asocia con eosinofilia sanguínea; también se han notificado casos fatales. Los síntomas típicos que deben verificarse en cada visita de control incluyen disnea, tos (especialmente tos seca no productiva) y fiebre. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar neumonitis y advertirse sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparece tos persistente o disnea. Las enfermedades pulmonares requieren diagnóstico rápido y suspensión de metotrexato. La aparición durante el tratamiento con metotrexato de síntomas correspondientes (especialmente tos seca no productiva) o el desarrollo de neumonitis inespecífica puede indicar peligro potencial de lesión pulmonar. En tales casos debe suspenderse el metotrexato y realizarse un examen exhaustivo del paciente (incluyendo estudio fluoroscópico) para descartar infección. Aunque la presentación clínica puede variar, en el paciente típico con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato se observa fiebre, tos con disnea, hipoxemia e infiltrados pulmonares en radiografías. En el diagnóstico diferencial debe descartarse enfermedad infecciosa. La neumonitis puede ocurrir durante el uso del medicamento en cualquier dosis.

La neumonitis intersticial aguda o crónica, que frecuentemente se asocia con eosinofilia y derrame pleural, puede ocurrir en cualquier etapa del tratamiento, incluso con dosis bajas del medicamento. Este estado no siempre es completamente reversible. También se han notificado casos fatales. Los pacientes deben informarse sobre el riesgo de desarrollar neumonitis y sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparece tos persistente o dificultad respiratoria.

Además, se ha notificado hemorragia alveolar pulmonar durante el uso de metotrexato en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Esta hemorragia también puede estar asociada con vasculitis y otras enfermedades concomitantes. En caso de sospecha de hemorragia alveolar pulmonar debe realizarse un examen rápido para confirmar el diagnóstico.

Las infecciones oportunistas potencialmente letales, incluida la neumonía por Pneumocystis jirovecii, pueden ocurrir durante el uso de metotrexato. Si un paciente presenta síntomas de alteración de la función pulmonar, debe considerarse la posibilidad de neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Dado que el metotrexato afecta al sistema inmune, puede alterar la respuesta a la vacunación y afectar a los resultados de las pruebas inmunológicas. Especial precaución es necesaria en el tratamiento de pacientes con infecciones crónicas inactivas (herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a su posible reactivación. Durante el uso de metotrexato no deben administrarse vacunas vivas.

En pacientes que reciben metotrexato en dosis bajas puede desarrollarse linfoma maligno; en tales casos debe suspenderse el tratamiento con metotrexato. Si no hay regresión espontánea del linfoma, debe iniciarse terapia con agentes citotóxicos. Se han notificado varios casos en los que la administración concomitante de antagonistas de folato, como trimetoprim-sulfametoxazol, provocó pancitopenia megaloblástica aguda. Si hay derrame pleural o ascitis, debe realizarse drenaje antes de iniciar el tratamiento con metotrexato. Si esto no es posible, no debe administrarse metotrexato. La dermatitis inducida por radiación y las quemaduras solares pueden reactivarse durante el tratamiento con metotrexato (reacción anamnéstica). Durante la radiación UV con administración concomitante de metotrexato pueden empeorar las manifestaciones de psoriasis. Debe eliminarse el derrame pleural y la ascitis antes de iniciar el tratamiento con metotrexato. La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser signos de efectos tóxicos que requieren suspensión del tratamiento para prevenir enteritis hemorrágica, lo que puede tener consecuencias fatales por perforación intestinal.

Los suplementos vitamínicos u otros productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden reducir la eficacia del metotrexato. En el tratamiento de la psoriasis, el uso de metotrexato debe limitarse, administrándolo solo en casos graves de psoriasis cuando otras formas de tratamiento no son eficaces, pero solo si el diagnóstico se ha confirmado mediante biopsia y/o tras consulta con un dermatólogo. La encefalopatía/leucoencefalopatía se ha notificado en pacientes oncológicos que recibieron tratamiento con metotrexato y no puede excluirse para el tratamiento con metotrexato en indicaciones no oncológicas.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes que usaron metotrexato, principalmente en combinación con otros fármacos inmunosupresores. La LMP puede tener consecuencias fatales. Esto debe considerarse en el diagnóstico diferencial en pacientes con inmunodeficiencia que presenten empeoramiento o aparición de nuevos síntomas neurológicos.

Hay evidencia de que la combinación de radioterapia craneal e inyección intratecal de metotrexato aumenta la frecuencia de casos de leucoencefalopatía. Tras la administración intratecal de metotrexato debe vigilarse la aparición de síntomas de neurotoxicidad (irritación de las meninges, parálisis temporal o permanente, encefalopatía).

No se recomienda el uso del medicamento en niños menores de 3 años debido a la falta de datos suficientes sobre eficacia y seguridad en esta categoría de pacientes. En caso de leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato puede provocar dolor en la región epigástrica izquierda (inflamación de la cápsula del bazo por descomposición de células leucémicas).

El medicamento Metab contiene monohidrato de lactosa. No debe administrarse este medicamento a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa. El metotrexato debe usarse con gran precaución en el tratamiento de pacientes con mielosupresión, alteraciones de la función renal, úlcera péptica, colitis ulcerosa, estomatitis ulcerosa, diarrea, mal estado general, así como en niños pequeños y personas de edad avanzada. Si no es posible, no debe administrarse metotrexato. Las condiciones que provocan deshidratación, como vómitos, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato por el aumento del nivel del medicamento en el organismo. En estos casos debe suspenderse el uso de metotrexato hasta la desaparición de los síntomas. Debe tenerse especial precaución al tomar metotrexato en caso de diabetes mellitus insulinodependiente y alteraciones de la función pulmonar. Se han notificado casos aislados de desarrollo de cirrosis hepática durante el tratamiento con metotrexato sin aumento previo de la actividad de transaminasas. Reacciones cutáneas graves, a veces con resultado fatal, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), se han observado en casos aislados incluso tras la administración única o prolongada de metotrexato. La terapia protectora con folinato de calcio (tratamiento de urgencia) debe administrarse tras la terapia con metotrexato, comenzando con una dosis de 100 mg/m² de superficie corporal. Dependiendo de la dosis de metotrexato y duración de la infusión, deben administrarse diferentes dosis de folinato de calcio para proteger las células normales de la toxicidad del metotrexato. El tratamiento de urgencia adecuado con folinato de calcio debe iniciarse dentro de las 42-48 horas posteriores a la administración de metotrexato. Por tanto, la concentración de metotrexato debe controlarse a las 24, 48 y 72 horas y continuar el control si es necesario para determinar la duración del período de tratamiento de urgencia con folinato de calcio. En el tratamiento de psoriasis y artritis psoriásica, el control de la concentración de metotrexato debe realizarse durante las dos primeras semanas – una vez por semana, durante el mes siguiente – cada dos semanas, luego – dependiendo del recuento de leucocitos y estabilidad del estado del paciente, al menos una vez por mes.

Uso en pacientes de edad avanzada

Durante el tratamiento de pacientes de edad avanzada es necesaria especial precaución. Debe vigilarse regularmente a los pacientes para detectar signos precoces de toxicidad. La farmacología clínica del metotrexato en pacientes de edad avanzada no está completamente estudiada. La dosis de metotrexato debe ajustarse según el estado de la función renal y hepática. La dosis debe reducirse considerando la edad avanzada. Para pacientes de edad avanzada (de 55 años o más) se han desarrollado protocolos parcialmente modificados, por ejemplo para el tratamiento de leucemia linfoblástica aguda.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Durante el tratamiento con metotrexato, las mujeres no deben quedar embarazadas y deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses tras su finalización. Antes de iniciar el tratamiento, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo de malformaciones asociadas con el uso de metotrexato y debe descartarse el embarazo mediante métodos adecuados, como una prueba de embarazo. Durante el tratamiento, las pruebas de embarazo deben realizarse según necesidad clínica (por ejemplo, tras cualquier interrupción de la anticoncepción). Las mujeres en edad fértil deben recibir asesoramiento sobre prevención y planificación del embarazo.

Anticoncepción en hombres

No hay datos sobre el contenido de metotrexato en el esperma. En estudios en animales se ha demostrado genotoxicidad del metotrexato, por lo que no puede descartarse completamente el riesgo de efecto genotóxico sobre los espermatozoides. Datos clínicos limitados no indican un riesgo aumentado de malformaciones o aborto tras exposición a dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) en el padre. No hay suficientes datos para evaluar el riesgo de malformaciones o aborto tras exposición a dosis más altas en el padre. Como medida preventiva, se recomienda a pacientes masculinos sexualmente activos o a sus parejas usar métodos anticonceptivos confiables durante el tratamiento del paciente masculino y al menos durante 3 meses tras la finalización del tratamiento con metotrexato. Los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento ni durante 3 meses tras la suspensión del metotrexato.

Embarazo

El medicamento Metab está contraindicado durante el embarazo en indicaciones no oncológicas (véase la sección «Contraindicaciones»). Si ocurre embarazo durante el tratamiento con metotrexato o dentro de los 6 meses posteriores a su finalización, debe proporcionarse asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos perjudiciales para el niño asociados con el tratamiento, y deben realizarse ecografías para confirmar el desarrollo normal del feto. En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva del metotrexato, especialmente en el primer trimestre. Se ha demostrado el efecto teratogénico del metotrexato, notificándose muerte fetal, abortos y/o anomalías congénitas (por ejemplo, malformaciones del cráneo, sistema cardiovascular, sistema nervioso central y extremidades). La exposición en un número limitado de mujeres embarazadas (42) mostró un aumento en la frecuencia (1:14) de malformaciones (craneales, cardiovasculares y distales). El metotrexato es un potente teratógeno humano. La exposición durante el embarazo aumenta el riesgo de abortos espontáneos, retraso del desarrollo intrauterino y malformaciones congénitas.

• Se han registrado abortos espontáneos en el 42,5 % de las embarazadas que usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana), frente al 22,5 % en pacientes que usaron otros medicamentos.
• Defectos congénitos significativos ocurrieron en el 6,6 % de los recién nacidos cuyas madres usaron dosis bajas de metotrexato (menos de 30 mg por semana) durante el embarazo, frente al 4 % aproximadamente en recién nacidos cuyas madres usaron otros medicamentos.

Hay datos insuficientes sobre el uso durante el embarazo de metotrexato en dosis superiores a 30 mg por semana, pero se espera un nivel más alto de abortos espontáneos y malformaciones congénitas, especialmente con dosis típicamente usadas en indicaciones oncológicas. Se ha notificado que el tratamiento con metotrexato puede provocar aborto. Si se suspende el metotrexato antes de la concepción, no se han registrado casos de alteraciones en el curso normal del embarazo.

Período de lactancia

Dado que el metotrexato se excreta en la leche materna y puede provocar reacciones adversas graves en los lactantes, está contraindicado durante la lactancia. Si el uso de metotrexato es necesario, debe suspenderse la lactancia antes de iniciar el tratamiento.

Función reproductiva

Dado que el metotrexato es una sustancia genotóxica, se recomienda a todas las mujeres que planeen embarazo que acudan a centros de asesoramiento genético, preferiblemente antes de iniciar el tratamiento. Los hombres deben considerar la posibilidad de criopreservación del esperma antes de iniciar el tratamiento.

El metotrexato afecta negativamente la espermatogénesis y oogénesis y puede provocar alteración de la fertilidad. Se ha notificado que el medicamento Metab puede provocar anomalías oogénicas y espermatogénicas, oligospermia, infertilidad, alteraciones del ciclo menstrual y amenorrea durante y durante algún tiempo tras el tratamiento. En la mayoría de los casos, estos síntomas fueron reversibles tras la interrupción del tratamiento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Metab tiene un efecto desfavorable leve o moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos. Durante el tratamiento con metotrexato pueden observarse reacciones adversas del sistema nervioso central como fatiga y confusión, somnolencia, y en casos aislados puede alterarse la capacidad para conducir vehículos y manejar mecanismos. Estos trastornos son más evidentes cuando se combinan con alcohol.

Vía de administración y dosis.

Advertencias importantes sobre la dosificación del medicamento Metotab (metotrexato): El metotrexato para el tratamiento de la artritis reumatoide y el psoriasis vulgar debe administrarse una vez por semana. La administración errónea del metotrexato puede provocar reacciones adversas graves, incluido el resultado letal. Se recomienda leer cuidadosamente esta sección antes de utilizar este medicamento.

El médico puede indicar en la receta el día de administración del medicamento. La duración total del tratamiento la determina el médico. La aplicación del medicamento Metotab debe realizarse bajo la supervisión de un oncólogo, dermatólogo o reumatólogo, así como de un médico internista.

Las tabletas deben tragarse sin masticar y con una cantidad suficiente de líquido (agua, no productos lácteos), 1 hora antes o 1,5-2 horas después de la ingestión de alimentos.

Dosis en artritis reumatoide y psoriasis

Psoriasis. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg una vez por semana, si el paciente sufre náuseas, en forma de dosis fraccionadas (2,5 mg 3 veces por semana con intervalos de 12 horas).

La dosis puede aumentarse progresivamente hasta alcanzar la respuesta óptima, pero no debe exceder los 20 mg de metotrexato por semana.
La eficacia del medicamento generalmente se espera aproximadamente entre 2 y 6 semanas. Una vez alcanzado el efecto clínico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis de mantenimiento efectiva más baja posible.

Artritis reumatoide. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg por semana, administrada en una sola toma o, si el paciente sufre náuseas, en forma de dosis fraccionadas (2,5 mg 3 veces por semana con intervalos de 12 horas). Dependiendo de la actividad individual de la enfermedad y de la tolerancia del paciente, la dosis inicial puede aumentarse en pasos de 2,5 mg por semana. La dosis semanal no debe exceder los 20 mg de metotrexato. La respuesta al tratamiento generalmente puede esperarse aproximadamente entre 4 y 8 semanas. Una vez alcanzado el efecto clínico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis de mantenimiento efectiva más baja posible. Si no se observa efecto terapéutico tras 8 semanas de tratamiento con la dosis máxima, se interrumpirá la administración de metotrexato. La duración óptima del tratamiento con metotrexato aún no se ha establecido, sin embargo, datos preliminares indican que el efecto inicial se mantiene al menos durante 2 años con dosis de mantenimiento. Tras la interrupción del medicamento, los síntomas de la enfermedad pueden reaparecer entre 3 y 6 semanas después.

Dosis en enfermedades oncológicas malignas

El metotrexato puede administrarse por vía oral en dosis de hasta 30 mg/m² de superficie corporal. Las dosis más altas deben administrarse por vía parenteral. En el tratamiento de mantenimiento de la leucemia linfoblástica aguda, el metotrexato se administra por vía oral a niños en dosis de hasta 20 mg/m² de superficie corporal por semana, en combinación con administración intravenosa e intratecal para la profilaxis de afectación del sistema nervioso central.

Pacientes con alteraciones de la función renal

Metotab debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal.

La dosis debe ajustarse de la siguiente manera:

Depuración de creatinina (ml/min)	% de la dosis que debe administrarse
> 80	100 % de la dosis
80	75 %
60	63 %
50	56 %
< 50	contraindicado (véase la sección «Contraindicaciones»)

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Metotab se debe administrar con gran precaución (si es necesario) a pacientes con alteraciones hepáticas significativas (actuales o en la historia clínica, especialmente si están provocadas por el abuso de alcohol). No se debe utilizar metotrexato si el nivel de bilirrubina es superior a 85,5 µmol/l.

Pacientes de edad avanzada

Dado que con la edad empeoran la función hepática y renal, y también disminuyen las reservas de folatos, puede ser conveniente reducir la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con presencia de un tercer espacio de líquido en el organismo (derrame pleural, ascitis)

Dado que en pacientes con presencia de un tercer espacio de líquido en el organismo el periodo de semivida del metotrexato puede prolongarse hasta 4 veces en comparación con la duración normal, puede ser necesario reducir la dosis; en algunos casos, debe suspenderse el tratamiento con metotrexato.

Niños

El medicamento puede utilizarse en niños con leucemia linfoblástica aguda (como terapia de mantenimiento). No se recomienda su uso en niños menores de 3 años, ya que no existe información suficiente sobre la eficacia y seguridad en este grupo de pacientes.

Sobredosis

Se han producido casos de sobredosis (algunos fatales) cuando los pacientes tomaron erróneamente la dosis semanal de metotrexato diariamente. Los síntomas en estos casos incluyen reacciones hematológicas y gastrointestinales. La experiencia poscomercialización con metotrexato indica que los casos de sobredosis se han observado tanto tras la administración oral como tras la administración intravenosa o intramuscular. Se han notificado casos de sobredosis tras la administración accidental de la dosis semanal de metotrexato durante el día, a veces con desenlace fatal. Los síntomas más frecuentes están relacionados con la supresión del sistema hematopoyético: leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, supresión de la médula ósea, inflamación de las membranas mucosas, estomatitis, aparición de úlceras en la cavidad bucal, náuseas, vómitos, formación de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal. En algunos pacientes, los síntomas de sobredosis han sido ausentes.

Se han registrado casos fatales debidos a sepsis, shock séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica. También se han notificado casos de sobredosis, a veces con desenlace fatal, tras la ingestión oral errónea de metotrexato diariamente en lugar de una vez por semana. Los síntomas observados en estos casos se han relacionado principalmente con reacciones hematológicas o gastrointestinales.

Síntomas de sobredosis. Predominan los síntomas relacionados con la supresión del sistema hematopoyético.

Tratamiento de la sobredosis. El antídoto específico del metotrexato es el folinato cálcico. Este neutraliza los efectos tóxicos adversos del metotrexato. En caso de sobredosis accidental, el folinato cálcico debe administrarse por vía intravenosa o intramuscular en una dosis igual o superior a la del metotrexato, no más tarde de una hora tras la administración del metotrexato. Posteriormente, se administran varias dosis adicionales de folinato cálcico hasta que la concentración de metotrexato en suero sanguíneo sea inferior a 10–7 mol. En caso de descenso del nivel de leucocitos tras la administración de dosis bajas de metotrexato, por ejemplo 6-12 mg, el tratamiento con folinato cálcico por vía intravenosa o intramuscular debe iniciarse lo antes posible, seguido de varias dosis adicionales del fármaco (mínimo 4 veces) en las mismas dosis, con intervalos de 3-6 horas. En caso de sobredosis significativa, puede ser necesario hidratar al paciente y alcalinizar la orina para prevenir la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. La hemodiálisis convencional y la diálisis peritoneal no mejoran la eliminación del metotrexato. La hemodiálisis intensiva intermitente con dializadores de alta permeabilidad («high-flux») permite un aclaramiento eficaz del metotrexato.

En pacientes con artritis reumatoide, formas poliarticulares de artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica o psoriasis, la administración de ácido fólico o ácido folínico puede reducir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa bucal, caída del cabello y aumento de los niveles de enzimas hepáticas). Antes de administrar productos con ácido fólico, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de vitamina B12, ya que el ácido fólico puede enmascarar la deficiencia de vitamina B12, especialmente en adultos mayores de 50 años.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más graves durante el tratamiento con metotrexato son la supresión del sistema hematopoyético y las reacciones adversas del tracto gastrointestinal. Las reacciones adversas más frecuentes observadas incluyen trombocitopenia, leucopenia, cefalea, mareos, tos, anorexia, diarrea, dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras de la mucosa oral y de la garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), aumento de las enzimas hepáticas y de la bilirrubina, disminución del aclaramiento de la creatinina, fatiga y malestar general. Las úlceras de la mucosa oral suelen ser los primeros signos clínicos de toxicidad.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raras (≥1/10 000, <1/1000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: infecciones oportunistas (en algunos casos pueden ser mortales).

Raras: faringitis, infección (incluyendo reactivación de infecciones crónicas inactivas), sepsis (incluyendo casos fatales).

Muy raras: hepatitis causada por el virus del herpes simple, criptococosis, histoplasmosis, infecciones por citomegalovirus (incluyendo neumonía), diseminación generalizada del virus del herpes simple, nocardiosis, neumonía causada por el virus Pneumocystis jirovecii *.

Frecuencia desconocida: neumonía, reactivación de la hepatitis B, empeoramiento de la hepatitis C.

Trastornos del sistema digestivo

Muy frecuentes: estomatitis, dispepsia, náuseas, pérdida de apetito, dolor abdominal, diarrea (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato), dolor abdominal, náuseas, vómitos, inflamación y úlceras de la mucosa oral y de la garganta (especialmente durante las primeras 24-48 horas tras la administración de metotrexato).

Frecuentes: úlceras bucales.

Poco frecuentes: úlceras gastrointestinales y hemorragias, pancreatitis.

Raras: enteritis, malabsorción, gingivitis, melena.

Muy raras: hematemesis, hemorragias.

Frecuencia desconocida: peritonitis no infecciosa, megacolon tóxico, perforación del colon, glossitis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos

Muy frecuentes: alopecia.

Frecuentes: herpes zóster, exantema, eritema, prurito, fotosensibilidad, úlceras cutáneas.

Poco frecuentes: aumento del tamaño de los nódulos reumáticos, vasculitis, erupciones cutáneas herpéticas, reacciones tóxicas graves: erupciones cutáneas herpéticas, síndrome de Stevens-Johnson*, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)*, urticaria, aumento de la pigmentación de la piel, nódulos, erosiones dolorosas en el psoriasis, alteraciones en la cicatrización de heridas.

Raras: petequias, acné, equimosis, vasculitis alérgica, eritema multiforme, erupciones eritematosas en la piel, aumento de la pigmentación de las uñas, onicolisis.

Muy raras: foliculitis, telangiectasias, paroniquia aguda.

Frecuencia desconocida: hemorragias cutáneas, erupciones, descamación de la piel/dermatitis exfoliativa, necrosis cutánea, reacciones cutáneas asociadas con eosinofilia y manifestaciones sistémicas (DRESS), dermatitis, hidradenitis.

Durante la terapia con metotrexato y exposición a radiación ultravioleta, las lesiones por psoriasis pueden empeorar. Se han notificado casos de úlceras cutáneas en pacientes con psoriasis. También pueden presentarse aumento de la pigmentación de las uñas, paroniquia aguda, foliculitis y telangiectasias.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: agotamiento, malestar general.

Poco frecuentes: fiebre, alteraciones en la cicatrización de heridas.

Muy raras: escalofríos.

Frecuencia desconocida: síntomas similares a la gripe, astenia, muerte súbita, edema.

Trastornos del metabolismo

Poco frecuentes: desarrollo de diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: depresión, confusión mental.

Raras: cambios de humor, a veces insomnio, trastornos transitorios de la percepción.

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: cefalea, mareos.

Frecuentes: somnolencia, fatiga, parestesias.

Poco frecuentes: alteraciones cognitivas, hemiparesia.

Raras: parálisis, trastornos del habla, incluyendo disartria y afasia, leucoencefalopatía.

Muy raras: fatiga muscular y dolor en las extremidades, miastenia o parestesias en las extremidades, alteraciones del gusto (sabor metálico en la boca), convulsiones, meningismo, meningitis aséptica aguda (parálisis, vómitos), síndrome de afectación de nervios craneales.

Frecuencia desconocida: encefalopatía, neurotoxicidad, aracnoiditis, paraplejía, estupor, ataxia, demencia, aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo.

Trastornos oculares

Frecuentes: conjuntivitis.

Raras: alteraciones visuales (en algunos casos graves), trombosis grave de la vena de la retina, visión borrosa.

Muy raras: alteraciones visuales, retinopatía, edema periorbitario, blefaritis, lagrimeo, fotofobia, ceguera transitoria, pérdida de la visión.

Trastornos del sistema hepatobiliar

Muy frecuentes: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas (aumento de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina).

Poco frecuentes: hepatotoxicidad, atrofia hepática, fibrosis hepática crónica y cirrosis, fibrosis hepática, degeneración grasa del hígado, disminución de los niveles séricos de albúmina.

Raras: hepatitis aguda.

Muy raras: necrosis hepática aguda, enfermedad hepática aguda, insuficiencia hepática (ver también información sobre biopsia hepática en la sección «Precauciones de uso»).

Frecuencia desconocida: lesión hepática, reactivación de hepatitis crónica.

Trastornos del sistema cardiaco

Raras: pericarditis, pericarditis exudativa, derrame pericárdico, taponamiento cardíaco.

Trastornos del sistema vascular

Poco frecuentes: vasculitis, vasculitis alérgica.

Raras: hipotensión arterial, tromboembolismo (incluyendo trombosis arterial, trombosis cerebral, trombosis de venas profundas, trombosis de venas de la retina, flebitis trombótica y embolia pulmonar).

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy frecuentes: tos.

Frecuentes: neumonía, neumonitis/ alveolitis intersticial, a menudo asociada con eosinofilia, complicaciones pulmonares por alveolitis/pneumonía intersticial que pueden ser fatales (independientemente de la dosis o duración del tratamiento con metotrexato), síntomas que indican un posible daño pulmonar grave en neumonitis intersticial: tos seca no productiva, disnea, fiebre).

Poco frecuentes: fibrosis pulmonar, neumonía causada por Pneumocystis jirovecii, disnea y asma bronquial, derrame pleural.

Raras: paro respiratorio.

Muy raras: enfermedad pulmonar obstructiva intersticial crónica, reacciones similares al asma con tos, disnea y resultados anormales en la prueba de función pulmonar.

Frecuencia desconocida: dolor torácico, hipoxia, epistaxis, hemorragia alveolar pulmonar, insuficiencia respiratoria, pleuritis, edema pulmonar agudo.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático

Muy frecuentes: trombocitopenia, leucopenia.

Frecuentes: supresión de la médula ósea, agranulocitosis, anemia o combinaciones de estas, pancitopenia.

Raras: anemia megaloblástica.

Muy raras: supresión grave y progresiva de la médula ósea, anemia aplásica, eosinofilia, neutropenia, linfadenopatía (parcialmente reversible) y trastornos linfoproliferativos (parcialmente reversibles).

Trastornos del sistema inmunitario

Poco frecuentes: reacciones alérgicas hasta shock anafiláctico, inmunosupresión.

Muy raras: hipogammaglobulinemia.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuentes: disminución del aclaramiento de la creatinina.

Poco frecuentes: nefropatía, insuficiencia renal, cistitis con úlceras (con hematuria), inflamación y úlceras de la vejiga, alteraciones de la función renal, alteraciones en la micción, disuria, oliguria, anuria.

Raras: alteraciones del equilibrio electrolítico, hiperuricemia, aumento de la concentración de urea y creatinina en suero, azotemia.

Muy raras: hematuria, proteinuria.

Embarazo, periodo postparto y estado perinatal

Poco frecuentes: malformaciones congénitas.

Raras: aborto.

Muy raras: muerte fetal intrauterina.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias

Poco frecuentes: úlceras e inflamación vaginal.

Raras: oligospermia transitoria.

Muy raras: pérdida de libido, impotencia, ginecomastia, oligospermia, alteraciones en ovogénesis, espermatogénesis, infertilidad, alteraciones del ciclo menstrual, secreción vaginal, impotencia, ginecomastia.

Frecuencia desconocida: amenorrea, disfunción eréctil.

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de las dosis y la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, reacciones adversas graves pueden ocurrir incluso con dosis bajas, por lo que es importante realizar un control frecuente y regular del estado del paciente.

Trastornos del sistema musculoesquelético y de tejidos blandos

Poco frecuentes: artralgia, mialgia, osteoporosis.

Raras: fracturas por estrés.

Frecuencia desconocida: osteonecrosis, osteonecrosis de la mandíbula (secundaria a trastornos linfoproliferativos).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuentes: se han notificado casos de linfoma, algunos de los cuales regresaron tras la interrupción del metotrexato.

Descripción de algunas reacciones adversas

La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas dependen de las dosis y la frecuencia de administración de metotrexato. Sin embargo, reacciones adversas graves pueden ocurrir incluso con dosis bajas del medicamento, por lo que es importante realizar un control frecuente y regular del estado del paciente. En caso de aparición de reacciones adversas, se debe reducir la dosis, o si es necesario, suspender el tratamiento y tomar las medidas adecuadas (ver sección «Sobredosificación»). Si se reanuda el tratamiento con metotrexato, debe hacerse con precaución, tras una evaluación cuidadosa de la necesidad del tratamiento y con especial vigilancia ante la posibilidad de recurrencia de efectos tóxicos. La mielosupresión y la inflamación de la mucosa suelen ser efectos tóxicos limitantes de la dosis. Su gravedad depende de la dosis, la vía y la duración del tratamiento con metotrexato. La inflamación de la mucosa aparece aproximadamente entre los 3 y 7 días tras la administración del metotrexato, la leucopenia y la trombocitopenia entre los 5 y 13 días tras la administración. La mielosupresión y la inflamación de la mucosa suelen remitir en un plazo de 14 días en pacientes con mecanismos de eliminación intactos.

Linfoma o trastornos linfoproliferativos: se han notificado casos aislados de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos, algunos de los cuales remitieron tras la interrupción del tratamiento con metotrexato. En casos aislados se han notificado supresión grave y progresiva de la médula ósea, agranulocitosis, anemia aplásica. Linfadenopatía, enfermedades linfoproliferativas (parcialmente reversibles), eosinofilia y neutropenia. Los primeros signos de complicaciones potencialmente mortales pueden incluir fiebre, dolor de garganta, úlceras en la mucosa oral, síntomas similares a los de la gripe, fatiga extrema, epistaxis y hemorragias cutáneas. Debe suspenderse inmediatamente el metotrexato ante una disminución significativa del recuento de eritrocitos.

Otras reacciones adversas: vértigo, convulsiones, leucopatía, alteraciones patológicas en las pruebas funcionales pulmonares, complicaciones pulmonares debidas a alveolitis intersticial, neumonitis y casos fatales (los síntomas pueden incluir malestar general, dificultad respiratoria que progresa a disnea en reposo, dolor torácico), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, hematemesis, aumento de bilirrubina, AST, ALT, fosfatasa alcalina, hematuria, reacciones tóxicas graves en la piel, alteraciones en la cicatrización de heridas.

*Información sobre reacciones adversas graves ver en la sección «Precauciones de uso».

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación. Conservar a temperatura no superior a 25 ºC. Conservar en el envase original para protegerlo de la luz, mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster de lámina de aluminio y película de PVC/PVDC, junto con el prospecto, en una caja.

10 comprimidos por 3 blísteres de lámina de aluminio y película de PVC/PVDC, junto con el prospecto, en una caja.

10 comprimidos por 10 blísteres de lámina de aluminio y película de PVC/PVDC, junto con el prospecto, en una caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH / Medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate m.b.H.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Alemania / Theaterstrasse, 6, 22880 Wedel, Germany.