ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Метонат® (METONAT)

Состав:

действующее вещество: метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат дигидрат);

1 капсула содержит 250 мг метоната (3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат дигидрат);

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, кремния диоксид коллоидный безводный, стеарат кальция;

в состав оболочки капсулы входят: желатин, диоксид титана (Е 171).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы белого цвета, содержащие белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок со специфическим запахом.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему. Другие кардиологические препараты. Код АТХ С01Е В22.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат) является предшественником карнитина, структурным аналогом гамма-бутиробетаина (ГББ), в котором один атом углерода замещён атомом азота. Его действие на организм можно объяснить двояко.

Влияние на биосинтез карнитина.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат), обратимо ингибируя гамма-бутиробетаингидроксилазу, снижает биосинтез карнитина и, таким образом, препятствует транспорту длинноцепочных жирных кислот через мембраны клеток, предотвращая накопление в клетках сильного детергента — активированных форм неокисленных жирных кислот. Следовательно, предотвращается повреждение клеточных мембран.

При снижении концентрации карнитина в условиях ишемии замедляется бета-оксидация жирных кислот и оптимизируется потребление кислорода в клетках, стимулируется окисление глюкозы и восстанавливается транспорт аденозинтрифосфата (АТФ) от мест его биосинтеза (митохондрии) к местам потребления (цитозоль). По сути, клетки обеспечиваются питательными веществами и кислородом, а также оптимизируется потребление этих веществ.

Со своей стороны, при увеличении биосинтеза предшественника карнитина, то есть ГББ, активируется NO-синтаза, в результате чего улучшаются реологические свойства крови и снижается периферическое сосудистое сопротивление.

При снижении концентрации 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата биосинтез карнитина вновь усиливается, и в клетках постепенно увеличивается количество жирных кислот.

Считается, что в основе эффективности действия 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата лежит повышение толерантности к клеточным нагрузкам (при изменении количества жирных кислот).

Функция медиатора в гипотетической ГББ-ергической системе.

Выдвинута гипотеза о существовании в организме системы передачи нейрональных сигналов — ГББ-ергической системы, обеспечивающей передачу нервного импульса между клетками. Медиатором этой системы является последний предшественник карнитина — ГББ-эфир. Под действием ГББ-эстеразы медиатор отдаёт клетке электрон, тем самым передавая электрический импульс, и превращается в ГББ. Далее гидролизованная форма ГББ активно транспортируется в печень, почки и яичники, где превращается в карнитин. В соматических клетках в ответ на раздражение вновь синтезируются новые молекулы ГББ, обеспечивая распространение сигнала.

При снижении концентрации карнитина стимулируется синтез ГББ, в результате чего увеличивается концентрация ГББ-эфира.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат), как указано выше, является структурным аналогом ГББ и может выполнять функции «медиатора». В отличие от этого, гидроксилаза ГББ «не распознаёт» 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат, поэтому концентрация карнитина не увеличивается, а снижается. Таким образом, 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат, как сам по себе, замещая «медиатор», так и способствуя росту концентрации ГББ, приводит к развитию соответствующей реакции организма. В результате повышается общая метаболическая активность, в том числе и в других системах, например, в центральной нервной системе (ЦНС).

Влияние на сердечно-сосудистую систему.

В исследованиях на животных установлено, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат положительно влияет на сократительную активность миокарда, обладает миокардопротекторным действием (в т.ч. против катехоламинов и алкоголя), способен предотвращать нарушения ритма сердца, уменьшать зону инфаркта миокарда.

Ишемическая болезнь сердца (стабильная стенокардия напряжения).

Анализ клинических данных о курсовом применении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата при лечении стабильной стенокардии напряжения показал, что препарат уменьшает частоту и интенсивность приступов стенокардии, а также количество применяемого нитроглицерина. Препарат проявляет выраженный антиаритмический эффект у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и желудочковыми экстрасистолами, меньший эффект наблюдается у пациентов с наджелудочковыми экстрасистолами.

Особенно важным является способность препарата уменьшать потребление кислорода в состоянии покоя, что считается эффективным критерием антиангинальной терапии ИБС.

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат благоприятно влияет на атеросклеротические процессы в коронарных и периферических сосудах, снижая общий уровень холестерина в сыворотке крови и индекс атерогенности.

Хроническая сердечная недостаточность.

В ряде клинических исследований изучалась роль 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата при лечении хронической сердечной недостаточности вследствие ИБС, и отмечена его способность увеличивать толерантность к физической нагрузке, а также объём выполняемой работы у пациентов с сердечной недостаточностью.

В ходе исследований подтверждена эффективность 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата при сердечной недостаточности NYHA функциональных классов I–III средней степени тяжести. Под влиянием терапии 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионатом дигидратом 59–78 % пациентов, у которых в начале была диагностирована сердечная недостаточность II функционального класса, перешли в группу I функционального класса. Установлено, что применение 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата улучшает инотропную функцию миокарда и повышает толерантность к физической нагрузке, улучшает качество жизни пациентов, не вызывая тяжёлых побочных эффектов. Однако отмечено, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат может вызывать незначительную гипотензию.

При тяжёлой сердечной недостаточности 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат следует применять в комбинации с другими традиционными средствами терапии сердечной недостаточности.

Влияние на ЦНС.

В экспериментах на животных установлены антигипоксическое действие 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата и действие, способствующее мозговому кровообращению. 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат оптимизирует перераспределение объёма мозгового кровотока в пользу ишемических очагов, повышает устойчивость нейронов в условиях гипоксии.

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионату дигидрату присущ стимулирующий эффект на ЦНС — повышение двигательной активности и физической выносливости, стимуляция поведенческих реакций, а также антистрессорное действие — стимуляция симпатоадреналовой системы, накопление катехоламинов в головном мозге и надпочечниках, защита внутренних органов от изменений, вызванных стрессом.

Эффективность при неврологических заболеваниях.

Доказано, что метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат) является эффективным средством в комплексной терапии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (ишемический инсульт, хроническая недостаточность мозгового кровообращения). 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат нормализует тонус и сопротивляемость капилляров и артериол головного мозга, восстанавливает их реактивность.

Изучен процесс реабилитации пациентов с неврологическими нарушениями (после перенесённых заболеваний сосудов головного мозга, операций на головном мозге, травм, перенесённого клещевого энцефалита).

Результаты оценки терапевтической активности 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата свидетельствуют о его дозозависимом положительном действии на физическую выносливость и восстановление функциональной независимости в период реконвалесценции.

При анализе изменений отдельных и суммарных интеллектуальных функций после применения препарата установлено положительное действие на восстановительный процесс интеллектуальных функций в период выздоровления.

Установлено, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат улучшает реконвалесцентное качество жизни (в первую очередь за счёт восстановления физической функции организма), а также способствует устранению психических нарушений.

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионату дигидрату присуще положительное влияние на функцию нервной системы — уменьшение нарушений у пациентов с неврологическим дефицитом в период восстановления.

Улучшается общее неврологическое состояние пациентов (уменьшение поражения нервов головного мозга и патологии рефлексов, регрессия парезов, улучшение координации движений и вегетативных функций).

Фармакокинетика.

Всасывание

После однократной пероральной дозы максимальная концентрация в плазме крови (С_max) составляет 2,23–2,43 мкг/мл, а после применения повторных доз — 2,77 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (t_max) составляет 1–3 часа. Биодоступность при пероральном введении составляет 78 %. Пища несколько замедляет всасывание.

Распределение

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат из кровотока быстро распределяется в тканях. Объём распределения составляет 88,07±8,56 л, связь с белками плазмы крови — 78 %. 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат и его метаболиты частично проходят через плацентарный барьер.

Биотрансформация

При исследовании метаболизма на экспериментальных животных установлено, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат в основном метаболизируется в печени.

Выведение

В выведении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата и его метаболитов из организма важное значение имеет почечная экскреция. После перорального применения однократной дозы период полувыведения на ранней стадии (t_1/2) составляет приблизительно 3,5–4 часа. При применении повторных доз период полувыведения отличается. Эти результаты свидетельствуют о возможном накоплении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата в плазме крови.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам пожилого возраста с нарушениями функции печени или почек, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата.

Нарушения функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата. Существует взаимодействие почечной реабсорбции 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата или его метаболитов (например, 3-гидроксимельдония) и карнитина, в результате чего увеличивается почечный клиренс карнитина. Отсутствует прямое влияние 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата, ГББ и комбинации 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат/ГББ на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

Нарушения функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени, у которых повышается биодоступность, следует снижать дозу 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата. При исследовании токсичности на крысах при применении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата в дозе более 100 мг/кг установлено окрашивание печени в жёлтый цвет и денатурация жиров. В гистопатологических исследованиях на животных после применения больших доз 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата (400 мг/кг и 1600 мг/кг) установлено накопление липидов в клетках печени. Изменений показателей функции печени у людей после применения больших доз 400–800 мг не наблюдалось. Нельзя исключить возможную инфильтрацию жиров в клетки печени.

Дети

Нет данных о безопасности и эффективности применения 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата детям в возрасте до 18 лет, поэтому применение препарата этой категории пациентов противопоказано.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комплексной терапии в следующих случаях:

заболевания сердца и сосудистой системы: стабильная стенокардия напряжения, хроническая сердечная недостаточность (функциональный класс NYHA I–III), кардиомиопатия, функциональные нарушения деятельности сердца и сосудистой системы;
острые и хронические ишемические нарушения мозгового кровообращения;
сниженная трудоспособность, физическое и психоэмоциональное перенапряжение;
в период восстановления после цереброваскулярных нарушений, черепно-мозговых травм и энцефалита.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрату и/или к любому вспомогательному веществу препарата;

повышение внутричерепного давления (при нарушении венозного оттока, внутричерепных опухолях);

тяжелая печеночная и/или почечная недостаточность (отсутствуют достаточные данные о безопасности применения).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат) можно применять совместно с нитратами пролонгированного действия и другими антиангинальными средствами (стабильная стенокардия напряжения), сердечными гликозидами и диуретиками (сердечная недостаточность). Также его можно комбинировать с антикоагулянтами, антиагрегантами, антиаритмическими средствами и другими препаратами, улучшающими микроциркуляцию. 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат может усиливать действие препаратов, содержащих глицерилтринитрат, нифедипин, бета-адреноблокаторы, а также действие других гипотензивных средств и периферических вазодилататоров. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат и лизиноприл для уменьшения симптомов, отмечено положительное действие комбинированной терапии (вазодилатация магистральных артерий, улучшение периферического кровообращения и качества жизни, снижение психического и физического стресса).

При одновременном применении препаратов железа и 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата у пациентов с анемией, вызванной дефицитом железа, улучшался состав жирных кислот в эритроцитах.

При применении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата в сочетании с оротовой кислотой для устранения повреждений, вызванных ишемией/реперфузией, наблюдался дополнительный фармакологический эффект.

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат помогает устранить патологические изменения сердца, вызванные азидотимидином (АЗТ), и опосредованно влияет на реакции окислительного стресса, вызванные АЗТ, которые приводят к дисфункции митохондрий. Применение 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата в сочетании с АЗТ или другими препаратами для лечения СПИДа оказывает положительное влияние при терапии СПИДа. В тесте на потерю рефлекса равновесия, вызванную этанолом, 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат уменьшал продолжительность сна. При судорогах, вызванных пентилентетразолом, установлено выраженное противосудорожное действие 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата. В свою очередь, при применении перед терапией 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата альфа2-адреноблокатора йохимбина в дозе 2 мг/кг и ингибитора синтазы оксида азота (СОА) N-(G)-нитро-L-аргинина в дозе 10 мг/кг полностью блокируется противосудорожное действие 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата.

Передозировка 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата может усиливать кардиотоксичность, вызванную циклофосфамидом.

Дефицит карнитина, возникающий при применении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата, может усиливать кардиотоксичность, вызванную ифосфамидом.

3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат оказывает защитное действие при кардиотоксичности, вызванной индинавиром, и нейротоксичности, вызванной эфавирензом.

Не следует применять капсулы метоната (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата) одновременно с другими препаратами, содержащими 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрат, поскольку может увеличиться риск возникновения побочных реакций.

Особенности применения.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек лёгкой или средней степени тяжести в анамнезе при применении препарата необходимо соблюдать осторожность (рекомендуется проводить контроль функции печени и/или почек).

Многолетний опыт лечения острого инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии в кардиологических отделениях показывает, что 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат не является препаратом первого ряда при остром коронарном синдроме.

В связи с возможным развитием возбуждающего эффекта препарат рекомендуется применять в первой половине дня.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Для оценки влияния 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и послеродовой период отсутствуют достаточные исследования на животных. Потенциальный риск для человека неизвестен, поэтому метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат) в период беременности противопоказан.

Период кормления грудью. Доступные данные на животных свидетельствуют о проникновении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата в молоко матери. Неизвестно, проникает ли 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат в грудное молоко человека. Нельзя исключить риск для новорождённых/младенцев, поэтому в период кормления грудью метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат) противопоказан.

Влияние на способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и обслуживать механизмы не проводилось.

Способ применения и дозы.

Для приема внутрь. В связи с возможным стимулирующим эффектом препарат рекомендуется принимать в первой половине дня.

Взрослые
Заболевания сердца и сосудистой системы, нарушения мозгового кровообращения

Доза составляет 500–1000 мг в сутки. Суточную дозу можно принимать сразу или разделить на 2 приема. Максимальная суточная доза составляет 1000 мг.

Сниженная работоспособность, переутомление и период восстановления

Доза составляет 500 мг в сутки. Суточную дозу можно принимать сразу или разделить на две разовые дозы. Максимальная суточная доза составляет 500 мг.

Продолжительность курса лечения составляет 4–6 недель. Курс лечения можно повторять 2–3 раза в год.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста с нарушениями функции печени и/или почек может возникнуть необходимость в снижении дозы 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата.

Пациенты с нарушениями функции почек

Поскольку препарат выводится из организма через почки, пациентам с нарушением функции почек лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести следует применять меньшую дозу 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата.

Дети.
Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения Метоната® детям (в возрасте до 18 лет), поэтому применение препарата у данной категории пациентов противопоказано.

Передозировка.

Случаи передозировки метоната (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата) не сообщались. Препарат мало токсичен и не вызывает опасных побочных эффектов.

При пониженном артериальном давлении возможны головная боль, головокружение, тахикардия, общая слабость. Лечение симптоматическое.

В случае тяжёлой передозировки необходимо контролировать функции печени и почек.

Гемодиализ не имеет существенного значения при передозировке 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата из-за выраженной связи с белками крови.

Побочные реакции.

Метонат (3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионат дигидрат) обычно хорошо переносится.

Побочные реакции классифицированы по системам органов и частоте возникновения согласно MedDRA: часто (≥1/100, <1/10), редко (≥1/10000, <1/1000).

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационный период:

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции; повышенная чувствительность, включая аллергический дерматит; крапивница; ангионевротический отек; анафилактические реакции вплоть до шока.

Со стороны психики: возбуждение, чувство страха, навязчивые мысли, нарушения сна.

Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, тремор, гипестезия, шум в ушах, вертиго, головокружение, нарушение походки, предобморочное состояние, обморок.

Со стороны сердца: изменение ритма сердца, ощущение сердцебиения, тахикардия/синусовая тахикардия, фибрилляция предсердий, аритмия, ощущение дискомфорта в груди/боль в груди.

Со стороны кровеносной системы: повышение/снижение артериального давления, гипертонический криз, гиперемия, бледность кожных покровов.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: инфекции дыхательных путей, воспаление в горле, кашель, диспноэ, апноэ.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диспепсия, дисгевзия (металлический привкус во рту), потеря аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, диарея, боль в животе, сухость во рту или гиперсаливация.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: высыпания, общие/макулезные/папулезные высыпания, зуд.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: боль в спине, мышечная слабость, мышечные спазмы.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: поллакиурия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: общая слабость, озноб, астения, отек, отек лица, отек ног, ощущение жара, ощущение холода, холодный пот.

Исследования: дислипидемия, повышение уровня С-реактивного белка, отклонения в электрокардиограмме (ЭКГ), учащение сердцебиения, эозинофилия.

При применении 3-(2,2,2-триметилгидразиния) пропионата дигидрата сообщалось о боли в верхней части живота и мигрени.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере, по 5 блистеров в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ПАО «Монфарм» (ответственный за производство, первичную и вторичную упаковку, контроль и испытание серии, не включая выпуск серии).

ЧП «Технолог» (ответственный за производство, первичную и вторичную упаковку, контроль и испытание серии, не включая выпуск серии).

ТОО «ФК «САЛЮТАРИС» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль и испытание серии).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ПАО «Монфарм»: Украина, 19161, Черкасская обл., Уманский р-н, село Аврамовка, ул. Заводская, 8.

ЧП «Технолог»: Украина, 20300, Черкасская обл., г. Умань, ул. Старая Прорезная, д. 8.

ТОО «ФК «САЛЮТАРИС»: Украина, 04071, г. Киев, ул. Верхний Вал, 66-Б.

Заявитель. ТОО «ФК «САЛЮТАРИС».

Местонахождение заявителя. Украина, 01042, г. Киев, бульвар Михновского Николая, д. 9.