Метформин сандоз®

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТФОРМИН САНДОЗ® (METFORMINSANDOZ®)

Состав:

действующее вещество: метформина гидрохлорид;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 500 мг, что соответствует 390 мг метформина;

или 1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 850 мг, что соответствует 662,9 мг метформина;

или 1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 1000 мг, что соответствует 780 мг метформина;

вспомогательные вещества: повидон, магния стеарат;

пленочное покрытие: гипромеллоза, диоксид титана (Е 171), макрогол 4000.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг: круглые белые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «М 500» с одной стороны и гладкие с другой стороны;

таблетки по 850 мг: овальные белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «М 850» с одной стороны и разделительной риской с другой стороны;

таблетки по 1000 мг: овальные белые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с разделительной риской и тиснением «М 1G» с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Разделительная линия на таблетках по 850 мг и 1000 мг предназначена исключительно для облегчения деления таблетки на части с целью удобства проглатывания и не предназначена для разделения на равные дозы.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• повышает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы.

Независимо от своего действия на гликемию, метформин положительно влияет на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении в терапевтической дозе в ходе контролируемых средних или длительных клинических исследований: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Т_max) составляет около 2,5 часа. Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что всасывание метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальный уровень метформина в плазме крови не превышал 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови (С_max) на 40 %, уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 25 % и увеличение Т_max в плазме крови на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение.

Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, тогда как время достижения примерно одинаково. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторичный компартмент распределения метформина. Средний объём распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм.

Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение.

Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Имеются ограниченные данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходима коррекция дозы в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В результате проведения исследования применения однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида фармакокинетический профиль у пациентов педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых добровольцев.

Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина 2 раза в сутки в течение 7 дней у пациентов педиатрической популяции С_max и системная экспозиция (AUC_0-t) снижались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

• в качестве монотерапии или комбинированной терапии совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения риска осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела — как препарат первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как:

обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;

• заболевания, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (особенно острые заболевания или обострение хронической патологии): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении метформином следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих спирт.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. У пациентов применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы II (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо тщательно контролировать функцию почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии может потребоваться коррекция дозы метформина.

Транспортеры органических катионов (OCT). Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2. Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание метформина в желудочно-кишечном тракте и его эффективность;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечный клиренс метформина с последующим повышением его концентрации в плазме крови;

• ингибиторами обоих транспортеров OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечный клиренс метформина.

Поэтому рекомендуется соблюдать особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут влиять на его эффективность.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром нарушении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, которые применяют метформин, следует с осторожностью начинать применение лекарственных средств, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивные препараты, диуретики и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное потребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома развития лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), повышение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Функция сердца. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют повышенный риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Метформин можно применять пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью при регулярном мониторинге функции сердца и почек. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, выполняемого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По данным исследований эффективность и безопасность применения метформина в этой группе пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Имеются ограниченные данные о применении метформина у беременных женщин, которые не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Доклинические исследования не выявили негативного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. При планировании беременности, а также при ее наступлении для лечения диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин для поддержания уровня глюкозы в крови максимально близким к норме с целью снижения риска развития пороков плода.

Период лактации. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочных реакций не наблюдалось. Поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания должно приниматься с учетом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами, поскольку монотерапия метформином не вызывает гипогликемии.

Следует с осторожностью применять метформин в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглидин, меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Взрослым. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней проводимого лечения дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует уменьшению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

При лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки) возможно замещение каждых 2 таблеток препарата Метформин Сандоз® по 500 мг одной таблеткой препарата Метформин Сандоз® по 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки, разделённая на 3 приёма.

В случае перехода с другого противодиабетического средства на лечение метформином необходимо прекратить приём другого противодиабетического средства.

Комбинированная терапия в сочетании с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в сыворотке крови.

У пожилых пациентов возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую необходимо проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и после начала лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пожилым пациентам следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.

Лекарственное средство Метформин Сандоз® применять детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 1 раз в сутки во время или после приёма пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Дети.

Препарат можно применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут вызывать развитие лактоацидоза. В случае развития лактоацидоза применение препарата необходимо прекратить и срочно госпитализировать больного. Наиболее эффективной мерой для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных реакций рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Побочные реакции по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100, < 1/10), нечастые (≥ 1/1000, < 1/100), единичные (≥ 1/10000, < 1/1000), редкие (< 1/10000).

Со стороны обмена веществ: редкие – лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»). При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина В₁₂, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В₁₂, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы: частые – нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: очень частые – тошнота, рвота, диарея, метеоризм, отсутствие аппетита, боль в животе. Чаще всего эти побочные реакции возникают в начале лечения и обычно спонтанно исчезают. Для предотвращения побочных реакций со стороны пищеварительной системы рекомендуется постепенное увеличение дозы и применение препарата 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редкие – нарушение показателей функции печени или гепатит, которые полностью исчезают после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редкие – кожные аллергические реакции, включая сыпь, эритему, зуд, крапивницу.

Дети.

В опубликованных и постмаркетинговых данных, а также в контролируемых клинических исследованиях у ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавшей метформин в течение 1 года, сообщения о побочных реакциях у детей были схожими по характеру и тяжести с проявлениями, отмечавшимися у взрослых.

Сообщения о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Специальные условия хранения не требуются.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки по 500 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 (10 × 3) или 12 (10 × 12) блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 850 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 (10 × 3) или 12 (10 × 12) блистеров в картонной коробке;

по 12 таблеток в блистере; по 10 (12 × 10) блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 1000 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 (10 × 3), или 6 (10 × 6), или 9 (10 × 9), или 12 (10 × 12), или 18 (10 × 18) блистеров в картонной коробке;

по 12 таблеток в блистере; по 5 (12 × 5) или 10 (12 × 10) блистеров в картонной коробке;

по 20 таблеток в блистере; по 6 (20 × 6) блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Лек С. А., Польша/Lek S. A., Poland.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

95-010 Стрыков, ул. Подлипье, 16, Польша/16, Podlipie Str., 95-010 Strykow, Poland (производство по полному циклу);

ул. Доманевская, 50 С, Варшава, 02-672, Польша/ul. Domaniewska, 50 C, Warszawa, 02-672, Poland (упаковка, выпуск серии).