Metformina Sandoz®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO METFORMINA SANDOZ® (METFORMINSANDOZ®)

Composición:

Principio activo: clorhidrato de metformina;

Cada comprimido contiene 500 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 390 mg de metformina;

o cada comprimido contiene 850 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 662,9 mg de metformina;

o cada comprimido contiene 1000 mg de clorhidrato de metformina, equivalente a 780 mg de metformina;

Excipientes: povidona, estearato de magnesio;

Recubrimiento filmogénico: hipromelosa, dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000.

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Comprimidos de 500 mg: comprimidos redondos, blancos, biconvexos, recubiertos con película, con la impresión «M 500» en un lado y lisos en el otro lado;

Comprimidos de 850 mg: comprimidos ovales, blancos, recubiertos con película, con la impresión «M 850» en un lado y una línea de división en el otro lado;

Comprimidos de 1000 mg: comprimidos ovales, blancos, recubiertos con película, con una línea de división y la impresión «M 1G» en un lado y lisos en el otro lado.

La línea de división en los comprimidos de 850 mg y 1000 mg tiene únicamente la finalidad de facilitar la división para mayor comodidad al tragar, y no está destinada para dividir en dosis iguales.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

La metformina es una biguanida con efecto antihiper glucémico. Disminuye los niveles de glucosa en plasma en ayunas y después de la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana.

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina tiene un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado al administrarse en dosis terapéuticas durante estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina disminuye los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Durante estudios clínicos, con el uso de metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó moderadamente.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de metformina en forma de tabletas de 500 mg o 800 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es de 20-30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la absorción de metformina es no lineal. Al administrar metformina en las dosis y regímenes recomendados, se alcanza una concentración estable en plasma en 24-48 horas, siendo inferior a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma no superaron los 5 µg/ml, incluso con dosis máximas.

La ingestión simultánea de alimentos reduce y ralentiza ligeramente la absorción de metformina.

Tras la administración oral de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma (Cmax), una disminución del 25 % en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y un aumento del Tmax en plasma de 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

• Distribución.*

La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es menor que la concentración máxima en plasma, mientras que el tiempo para alcanzarla es aproximadamente similar. Los eritrocitos probablemente actúan como un compartimento secundario de distribución de la metformina. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo.

La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Excreción.

El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min. Esto indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles de metformina en plasma.

Grupos especiales de pacientes.

Insuficiencia renal.

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a metformina en este grupo de pacientes en comparación con pacientes con función renal normal. Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia/ tolerabilidad clínica (ver sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos.

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en la población pediátrica fue análogo al de voluntarios adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples están limitados a un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en la población pediátrica, la Cmax y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con pacientes adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no es eficaz la terapia dietética y el régimen de ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso;

• como monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales, o combinado con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o terapia combinada con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la ineficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los demás componentes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como:

deshidratación, infecciones graves, shock;

• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación alcohólica aguda se asocia con un mayor riesgo de aparición de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno o dieta hipocalórica, así como en presencia de insuficiencia hepática. Durante el tratamiento con metformino, debe evitarse el consumo de alcohol y la administración de medicamentos que contengan alcohol.

Agentes de contraste yodados para rayos X. El uso de metformino debe suspenderse antes o durante la realización del estudio y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del procedimiento, únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución.

Algunos medicamentos, por ejemplo, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (COX-2), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), antagonistas de los receptores de angiotensina II y diuréticos, especialmente diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o al usarlos en combinación con metformino, es necesario realizar un control riguroso de la función renal.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Debe monitorizarse con mayor frecuencia el nivel de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de metformino.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT). El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2. La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, lo que conlleva un aumento de la concentración plasmática de metformino;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. Si fuera necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores/inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero grave, que generalmente ocurre en casos de alteración aguda de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal se produce la acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar asistencia médica.

Los pacientes que toman metformina deben iniciar con precaución el uso de medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen el consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier condición asociada con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben estar informados sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los síntomas característicos de la acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede desarrollarse coma. Si aparece cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y aumento de la relación lactato/piruvato.

Función renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina con monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Agentes de contraste radiológico con yodo. La administración intravascular de sustancias de contraste yodadas puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y aumenta el riesgo de acidosis láctica. En los pacientes, el uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del estudio, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Es necesario suspender el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no reiniciarlo antes de 48 horas después de la cirugía o hasta el restablecimiento de la alimentación oral, y únicamente tras una nueva evaluación y confirmación de una función renal estable.

Niños. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los estudios clínicos controlados de un año de duración no mostraron efecto de la metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de la metformina en el crecimiento y la maduración sexual tras un uso más prolongado; por lo tanto, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Niños de 10 a 12 años de edad. Según los datos de los estudios, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo de pacientes no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años de edad.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta uniforme de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos en los pacientes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina conjuntamente con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de anomalías congénitas y mortalidad perinatal. Existen datos limitados sobre el uso de metformina en mujeres embarazadas, sin evidencia de mayor riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios preclínicos no han mostrado efectos negativos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto ni el desarrollo posparto. En caso de planificación de embarazo o si se produce un embarazo, se recomienda tratar la diabetes con insulina en lugar de metformina, con el fin de mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos posible a la normalidad, para reducir el riesgo de malformaciones fetales.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, aunque no se han observado reacciones adversas en recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna. Debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna frente al riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a dosis de hasta 600 mg/kg/día, aproximadamente 3 veces la dosis diaria máxima recomendada en humanos ajustada por superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que la monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia.

Debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina, repaglinida, meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales.

Adultos. La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

Después de 10–15 días de tratamiento, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis ayuda a reducir los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis altas (2000–3000 mg al día), puede sustituirse cada 2 comprimidos del medicamento Metformina Sandoz® de 500 mg por 1 comprimido del medicamento Metformina Sandoz® de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio de otro medicamento antidiabético al tratamiento con metformina, debe suspenderse el uso del otro medicamento antidiabético.

Terapia combinada junto con insulina.

Con el fin de lograr un mejor control de la glucosa en sangre, la metformina y la insulina pueden utilizarse en forma de terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de metformina de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

En pacientes de edad avanzada, es posible una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, tras comenzar el tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo cuidadoso de la función renal con mayor frecuencia, por ejemplo, cada 3–6 meses.

niños.

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina.

El medicamento Metformina Sandos® puede utilizarse en niños a partir de 10 años y adolescentes. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg una vez al día, durante o después de las comidas. A los 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg al día, dividida en 2–3 tomas.

niños.

El medicamento puede utilizarse para el tratamiento de niños a partir de 10 años.

Sobredosis.

Tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento no se observó el desarrollo de hipoglucemia. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. En caso de desarrollarse acidosis láctica, debe interrumpirse inmediatamente la administración del medicamento y hospitalizarse urgentemente al paciente. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000) y muy raras (< 1/10000).

Del metabolismo: muy raras – acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»). Con el uso prolongado del medicamento puede reducirse la absorción de vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en el suero sanguíneo. Se recomienda considerar esta posible causa de hipovitaminosis B12 si el paciente presenta anemia megaloblástica.

Del sistema nervioso: frecuentes – alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo: muy frecuentes – náuseas, vómitos, diarrea, meteorismo, pérdida de apetito y dolor abdominal. Estas reacciones adversas suelen ocurrir principalmente al inicio del tratamiento y generalmente desaparecen espontáneamente. Para prevenir las reacciones adversas gastrointestinales se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración del medicamento 2–3 veces al día durante o después de las comidas.

Del hígado y las vías biliares: raras – alteraciones en los parámetros de la función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

De la piel y tejido subcutáneo: raras – reacciones alérgicas cutáneas, incluyendo erupciones, eritema, prurito y urticaria.

Pacientes pediátricos.

En datos publicados, estudios clínicos controlados y datos poscomercialización en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformino durante 1 año, los efectos adversos notificados en niños fueron similares en naturaleza y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia, ya que permite realizar un seguimiento de la relación beneficio-riesgo del uso de este medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia disponible en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

No se requieren condiciones especiales de almacenamiento.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

Tabletas de 500 mg: 10 tabletas por blíster; 3 (10 × 3) o 12 (10 × 12) blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 850 mg: 10 tabletas por blíster; 3 (10 × 3) o 12 (10 × 12) blísteres por caja de cartón;
12 tabletas por blíster; 10 (12 × 10) blísteres por caja de cartón.

Tabletas de 1000 mg: 10 tabletas por blíster; 3 (10 × 3), 6 (10 × 6), 9 (10 × 9), 12 (10 × 12) o 18 (10 × 18) blísteres por caja de cartón;
12 tabletas por blíster; 5 (12 × 5) o 10 (12 × 10) blísteres por caja de cartón;
20 tabletas por blíster; 6 (20 × 6) blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Lek S. A., Polonia / Lek S. A., Poland.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

16, calle Podlipie, 95-010 Strykow, Polonia / 16, Podlipie Str., 95-010 Strykow, Poland (producción con ciclo completo);
Calle Domaniewska 50 C, Varsovia, 02-672, Polonia / ul. Domaniewska, 50 C, Warszawa, 02-672, Poland (envasado, liberación del lote).