Метадон-зн

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕТАДОН-ЗН (METHADONE-ZN)

Состав:

действующее вещество: methadone;

1 таблетка содержит метадона гидрохлорида 5 мг, 10 мг, 25 мг или 40 мг;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

• таблетки 5 мг и 10 мг белого или почти белого цвета, круглой цилиндрической формы с плоской поверхностью и фасками;

• таблетки 25 мг белого или почти белого цвета, круглой цилиндрической формы с плоской поверхностью, фасками и риской с одной стороны;

• таблетки 40 мг белого или почти белого цвета, круглой цилиндрической формы с выпуклыми поверхностями, фасками и риской с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые при опиоидной зависимости. Код АТХ N07B C02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Метадон является синтетическим производным дифенилгептана и по химической структуре существенно отличается от морфина и героина. Однако основные фармакологические свойства этих наркотических средств схожи: они вызывают угнетение функции дыхательного центра, повышение тонуса гладкой мускулатуры, запоры и другие симптомы, характерные для действия опиоидов.

Метадон обладает специфическими свойствами частичного агониста µ- и k-рецепторов опиоидергической системы головного мозга. Обезболивающая активность препарата реализуется путем угнетения межнейронной передачи болевых импульсов на спинальном и супраспинальном уровнях центральной нервной системы (ЦНС). Помимо анальгезии, метадон способен вызывать выраженные психотропные эффекты, в частности ощущение эйфории и сверхъестественного психического комфорта.

Специфические фармакотерапевтические эффекты метадона основаны на двух основных механизмах. Во-первых, метадон как агонист опиатных рецепторов подавляет клинические проявления симптомов абстиненции у больных опиоидной наркоманией. Во-вторых, длительное применение метадона может привести к развитию перекрестной толерантности, что приведет к уменьшению выраженности специфических психотропных эффектов у пациентов, зависимых от инъекционных наркотиков (героин, морфин и др.).

Действие метадона начинается через 30–60 минут после перорального применения и быстро достигает максимума. Продолжительность действия препарата в среднем составляет 6–8 часов, однако у пациентов с физической зависимостью от опиоидов может увеличиваться до 22–48 часов.

Повторное применение препарата приводит к кумуляции эффектов и развитию пролонгированного седативного действия.

Фармакокинетика. Степень всасывания метадона при пероральном применении достигает 92 %. Препарат быстро распределяется по тканям организма. Биотрансформация происходит преимущественно в печени, где метадон подвергается N-деметилированию. Из организма метадон и его метаболиты выводятся почками или билиарным путем. При применении доз, превышающих 160 мг в сутки, основным путем выведения становится почечная элиминация, при этом до 60 % метадона выводится в неизмененном виде. При длительном применении препарата период его полувыведения колеблется в широких пределах — от 13 до 47 часов. Замедленный клиренс и наличие эффекта кумуляции обусловлены связыванием метадона с белками крови и тканей организма.

Клинические характеристики.

Показания.

• Для детоксикации при лечении опиатной зависимости (героиновая зависимость и зависимость от других морфиноподобных наркотиков), а также для поддерживающей терапии больных опиатной наркоманией;
• болевой синдром: от умеренного до сильного, который не купируется ненаркотическими анальгетиками (для таблеток 5 мг, 10 мг).

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метадону гидрохлориду или к любому другому компоненту лекарственного средства;
• угнетение дыхания (при отсутствии необходимого реанимационного оборудования);
• период обострения бронхиальной астмы;
• накопление в крови избытка углекислоты;
• диарея, ассоциированная с псевдомембранозным колитом, вызванным цефалоспоринами, линкомицином, клиндамицином, пенициллинами;
• диарея, вызванная отравлением;
• кишечная непроходимость;
• одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО), а также в течение 2 недель после их отмены;
• повышенное внутричерепное давление, травмы головы.

Метадон-ЗН противопоказан к назначению лицам, зависимым от «легких» наркотических средств (например, кодеин, петидин и подобные агонисты опиатных рецепторов).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антагонисты опиатов, смешанные агонисты/антагонисты, частичные агонисты. Больные героиновой наркоманией или пациенты, получающие поддерживающую метадоновую терапию, могут испытывать синдром отмены при приеме антагонистов опиатов или препаратов, относящихся к смешанным агонистам/антагонистам. Между применением бупренорфина и метадона должно пройти не менее 20 часов.

Антигипертензивные средства, в частности клонидин, празозин, резерпин и урапидил, могут усиливать эффект метадона.

Антагонисты Н2-рецепторов гистамина, такие как циметидин, могут снижать уровень белка, связывающего метадон, в результате чего повышается уровень опиатов в крови.

Протиретровирусные препараты. Невирапин может снижать концентрацию Метадон-ЗН за счет повышения метаболизма последнего в печени. При одновременном применении препарата Метадон-ЗН и невирапина наблюдалось развитие синдрома отмены. Если невирапин назначен пациентам, получающим Метадон-ЗН, необходимо тщательное наблюдение для выявления синдрома отмены, и при необходимости следует скорректировать дозу Метадон-ЗН.

Одновременное применение эфавиренза и Метадон-ЗН у ВИЧ-инфицированных пациентов приводит к снижению концентрации Метадон-ЗН в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены. Может потребоваться увеличение дозы Метадон-ЗН.

При применении ритонавира и ритонавира/лопинавира одновременно с Метадон-ЗН отмечается снижение концентрации Метадон-ЗН в плазме крови, хотя синдром отмены при этом наблюдается не всегда. Однако применение этих препаратов в сочетании с Метадон-ЗН требует осторожности.

Применение Метадон-ЗН приводит к увеличению площади под кривой «концентрация-время» (AUC) для зидовудина, что может привести к токсическим эффектам.

Применение Метадон-ЗН приводит к уменьшению AUC для диданозина и ставудина, для диданозина этот эффект более выражен. При этом распределение Метадон-ЗН существенно не изменяется.

Препараты, индуцирующие метаболизирующие ферменты системы цитохрома Р450. Применение рифампицина пациентами, достигшими стабилизации при поддерживающей терапии Метадон-ЗН, приводит к значительному снижению содержания Метадон-ЗН в сыворотке крови с появлением признаков синдрома отмены.

Прием фенитоина (250 мг 2 раза в сутки в первый день, а затем по 300 мг 1 раз в сутки в течение 3–4 дней) пациентами, получающими метадоновую терапию, приводит к снижению концентрации Метадон-ЗН и развитию синдрома отмены. Эти явления исчезают после отмены фенитоина. Параметры фармакокинетики Метадон-ЗН после отмены фенитоина почти полностью возвращаются к исходному уровню.

Назначение метадона вместе с другими индукторами CYP3A4 (например, зверобой, фенобарбитал, карбамазепин) может привести к появлению симптомов отмены.

Ингибиторы цитохрома Р450. Применение препаратов, ингибирующих активность изофермента 3А4 цитохрома Р450, может привести к снижению клиренса Метадон-ЗН. В результате отмечается усиление или пролонгирование эффектов опиатов. При назначении препаратов, являющихся ингибиторами изофермента, таких как противогрибковые средства (в т.ч. кетоконазол), макролидные антибиотики (в т.ч. эритромицин), может возникнуть необходимость в коррекции дозы Метадон-ЗН. Применение некоторых селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (например, сертралин, флувоксамин) вместе с Метадон-ЗН может привести к повышению содержания Метадон-ЗН в плазме крови и появлению токсических явлений.

Повторное пероральное применение вориконазола приводит к повышению максимальной концентрации в плазме крови и AUC для фармакологически активного энантиомера Метадон-ЗН (R-метадон) у пациентов, получающих поддерживающие дозы Метадон-ЗН (30–100 мг 1 раз в сутки). Повышение концентрации Метадон-ЗН в плазме крови может привести к развитию токсических явлений, связанных с увеличением продолжительности интервала QT. Может потребоваться снижение дозы Метадон-ЗН.

Другие препараты. Применение меперидина в терапевтических дозах пациентам, которые принимают или принимали в течение последних 14 дней ингибиторы МАО, может привести к тяжелым побочным реакциям. Хотя для Метадон-ЗН такие реакции не описаны, при необходимости применения Метадон-ЗН пациентам, принимающим ингибиторы МАО, необходимо провести пробу на чувствительность, при которой в течение нескольких часов пациенту дают малые дозы препарата, постепенно их увеличивая и регистрируя при этом состояние больного. Применение ингибиторов МАО необходимо прекратить не менее чем за 14 дней до начала заместительной терапии. В противном случае это может привести к развитию угрожающего жизни угнетения или возбуждения ЦНС, дыхания и кровообращения.

Ингибиторы протеаз. Применение Метадон-ЗН вместе с агенеразой (ампренавиром) приводит к снижению максимальной концентрации в плазме крови (Сmax) и AUC для R-метадона соответственно на 25 % и 13 %. При одновременном применении Метадон-ЗН и агенеразы (ампренавира) необходимо тщательное наблюдение за пациентами, чтобы не допустить снижения фактической дозы Метадон-ЗН, особенно если при этом также применяют и ритонавир. Применение Метадон-ЗН и агенеразы (ампренавира) приводит к снижению показателей AUC, Сmax и минимальной концентрации в плазме крови (Сmin) для агенеразы (ампренавира) на 30%, 27% и 25% соответственно.

При одновременном применении вирапекса (нелфинавира) с Метадон-ЗН отмечено изменение содержания Метадон-ЗН в плазме крови. Может потребоваться увеличение дозы Метадон-ЗН.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. При одновременном применении Метадон-ЗН с рескриптором (делавирдином) может потребоваться снижение дозы Метадон-ЗН.

Дезипрамин. При одновременном применении с Метадон-ЗН повышается содержание дезипрамина в плазме крови.

Потенциально аритмогенные агенты. Особую осторожность следует проявлять при применении агентов, которые могут увеличивать продолжительность интервала QT, при совместном их применении с Метадон-ЗН. Такими агентами могут быть противоаритмические препараты классов I и III, некоторые нейролептики и трициклические антидепрессанты, блокаторы кальциевых каналов. Осторожность следует проявлять также при совместном с Метадон-ЗН применении препаратов, нарушающих электролитный баланс, что также может способствовать удлинению интервала QT (гипомагниемия, гипокалиемия). К таким агентам относятся диуретики, слабительные, редко — минералокортикоиды.

Взаимодействие с другими агентами, угнетающими деятельность ЦНС. Метадон-ЗН следует применять с осторожностью пациентам, которым одновременно назначены другие наркотические анальгетики, средства общей анестезии, фенотиазины, другие транквилизаторы, седативные и снотворные препараты, трициклические антидепрессанты и другие препараты, угнетающие деятельность ЦНС, включая алкоголь, поскольку такое сочетание может привести к угнетению дыхания, артериальной гипотензии, глубокому седативному эффекту и даже коме. Одновременное применение опиоидов и габапентиноидов (габапентин и прегабалин) повышает риск передозировки опиоидов, угнетения дыхания и смерти.

Канабидиол. Одновременное применение канабидиола может привести к повышению концентрации метадона в плазме крови.

Взаимодействие с серотонинергическими препаратами. Серотониновый синдром может возникать при одновременном применении метадона с петидином, ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и серотонинергическими препаратами, такими как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСиН) и трициклические антидепрессанты. Симптомы серотонинового синдрома могут включать изменения психического состояния, вегетативную нестабильность, нервно-мышечные нарушения и/или желудочно-кишечные симптомы.

Особенности применения.

Если после прекращения приема препарата необходимо возобновить его применение, начальная доза должна быть низкой, её следует повышать постепенно, чтобы избежать серьезных токсических явлений и угнетения дыхания.

Метадон-ЗН предназначен только для перорального применения. Препарат нельзя использовать для инъекций.

При применении Метадона-ЗН возможна зависимость морфинового типа. Многократное применение Метадона-ЗН может привести к развитию психологической и физической зависимости, а также к развитию толерантности. Поэтому при применении Метадона-ЗН следует соблюдать ту же осторожность, что и при применении морфина.

При внезапном переходе с других опиатов на Метадон-ЗН существует значительный риск угнетения дыхания, поэтому переход на применение Метадона-ЗН следует проводить с осторожностью.

Неполная перекрестная толерантность между метадоном и другими опиатами. При толерантности к другим опиатам может наблюдаться частичная толерантность к Метадону-ЗН, особенно у пациентов, чувствительных к другим агонистам µ-опиоидных рецепторов. В случае такой толерантности трудно определить дозу Метадона-ЗН. Известны летальные случаи при переходе на Метадон-ЗН после длительного применения других опиоидных антагонистов.

Высокая степень опиоидной толерантности не исключает возможность токсических явлений при применении Метадона-ЗН.

Взаимодействие с алкоголем и наркотиками. Метадон-ЗН оказывает аддитивное действие при совместном применении с алкоголем, другими опиоидными наркотиками, оказывающими депрессивное действие на ЦНС. Известны летальные случаи при применении Метадона-ЗН лицами, злоупотребляющими бензодиазепинами.

Тревожные состояния. Поскольку Метадон-ЗН, применяемый пациентами с толерантностью к нему в постоянных поддерживающих дозах, не является транквилизатором, у пациентов, получающих поддерживающую терапию Метадоном-ЗН, могут развиваться тревожные состояния в ответ на стресс и жизненные проблемы. Врач не должен путать эти симптомы с абстинентными симптомами и не должен пытаться лечить такие состояния путем повышения дозы Метадона-ЗН. Действие Метадона-ЗН при проведении поддерживающей терапии ограничено контролем опиоидных симптомов и не распространяется на купирование тревожных состояний.

Травмы головы и повышенное внутричерепное давление. При травмах головы угнетение дыхания и повышение давления спинномозговой жидкости, которые могут быть вызваны Метадоном-ЗН, проявляются значительно сильнее. Такая же опасность существует и при других внутричерепных патологиях или при ранее наблюдавшемся повышении внутричерепного давления. Побочные эффекты опиатов могут маскировать истинное клиническое состояние пациентов с травмами головы.

Бронхиальная астма и другие нарушения дыхания. Главная опасность при применении Метадона-ЗН заключается в возможном угнетении дыхания. Эта проблема имеет особое значение для пожилых пациентов, ослабленных лиц, а также при гипоксии или гиперкапнии, когда даже умеренные терапевтические дозы препарата могут значительно снизить легочную вентиляцию.

Поэтому Метадон-ЗН следует назначать с крайней осторожностью при состояниях, сопровождающихся гипоксией, гиперкапнией или сниженным дыхательным резервом, как при бронхиальной астме, хронических обструктивных заболеваниях легких, при выраженном избыточном весе, при синдроме апноэ во сне, микседеме, кифосколиозе, угнетении деятельности ЦНС, при коме. У таких пациентов даже обычные терапевтические дозы Метадона-ЗН могут вызвать угнетение дыхательного центра при одновременном повышении сопротивления дыхательных путей, что может привести к остановке дыхания. В таких случаях рекомендуется применять неопиоидные анальгетики, а при недостаточной эффективности применение Метадона-ЗН возможно только при обеспечении надлежащего наблюдения за пациентом.

Расстройства дыхания во сне. Опиоиды могут вызывать расстройства дыхания во сне, включая центральное апноэ сна (ЦАС) и гипоксемию во сне. Прием опиоидов повышает риск развития ЦАС, что является дозозависимым. Для пациентов с ЦАС следует рассмотреть возможность уменьшения общей дозы опиоидов.

Гипотензивный эффект. Применение Метадона-ЗН может привести к выраженной артериальной гипотензии у лиц, у которых нарушена способность поддерживать артериальное давление вследствие снижения объема крови или при одновременном применении таких препаратов, как фенотиазины или некоторые анестетики.

Применение в амбулаторных условиях. Применение Метадона-ЗН может нарушать психические и физические способности, способность работать с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием). Метадон-ЗН, как и другие опиоиды, может вызывать ортостатическую гипотензию у амбулаторных пациентов.

Применение при острой боли. В случае физической травмы, послеоперационных болей или в других случаях острой боли у пациентов, получающих поддерживающие дозы Метадона-ЗН, эти малые дозы не будут эффективны для анальгезии. В таких случаях необходимо назначить анальгетики, включая опиаты, показанные для купирования аналогичного болевого синдрома у других пациентов. Поскольку Метадон-ЗН индуцирует толерантность к опиатам, могут потребоваться более высокие дозы этих препаратов.

Риск рецидива у пациентов с опиоидной зависимостью, получающих поддерживающую терапию метадоном. Внезапное прекращение приема опиатов может привести к развитию синдрома отмены. При этом возникает риск возвращения к самостоятельному употреблению наркотиков пациентом, что следует учитывать при оценке соотношения риск/польза при назначении поддерживающей метадоновой терапии.

Расстройства употребления опиоидов (злоупотребление и зависимость). Метадон является опиоидным анальгетиком и сам по себе вызывает сильную зависимость. Он имеет длительный период полувыведения и поэтому может накапливаться. Одноразовая доза для облегчения симптомов, принимаемая несколько раз в день, приводит к кумулятивному эффекту и возможному летальному исходу. Как и при применении других опиоидов, при повторном приеме метадона может развиться толерантность, физическая и/или психическая зависимость. Толерантность проявляется в том, что для поддержания определенного эффекта, например анальгетического, требуются возрастающие дозы опиатов. Физическая зависимость проявляется в виде синдрома отмены после внезапного прекращения приема препарата или при применении его антагониста. И толерантность, и физическая зависимость могут возникать при длительной терапии опиоидными препаратами.

Повторный прием лекарственного средства для купирования боли может привести к расстройствам, связанным с употреблением опиоидов (РСО). Более высокая доза и более длительная продолжительность лечения опиоидами могут увеличить риск развития РСО.

Перед началом и во время лечения следует обсудить с пациентом цели терапии и схему её прекращения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Перед началом и во время лечения также следует информировать пациента о рисках и признаках РСО. Пациентам следует рекомендовать обращаться к врачу при появлении таких признаков.

Злоупотребление или преднамеренное неправильное применение лекарственного средства может привести к передозировке и/или смерти.

Риск развития РСО повышен у пациентов с наличием в анамнезе (личном или семейном — у родителей или братьев и сестер) расстройств, связанных с употреблением психоактивных веществ (включая расстройства, связанные с употреблением алкоголя), у лиц, которые в настоящее время употребляют табачные изделия, и у пациентов с наличием других психических расстройств (таких как тяжелая депрессия, тревога и расстройства личности).

Пациенты должны находиться под наблюдением для выявления признаков наркозависимого поведения (например, просьбы о более раннем назначении), что предполагает пересмотр сопутствующего лечения опиоидами и психоактивными лекарственными средствами (включая бензодиазепины). Пациентам с признаками и симптомами РСО необходима консультация нарколога.

При внезапном прекращении терапии Метадоном-ЗН у физически зависимых пациентов может развиться абстинентный синдром. И абстинентный синдром, и синдром отмены характеризуются такими признаками: беспокойство, повышенное слезотечение, ринорея, повышенное потоотделение, ощущение холода, зевота, миалгия, мидриаз. Могут развиться и другие симптомы: раздражительность, боль в спине, боль в суставах, слабость, спазмы желудка, бессонница, тошнота, анорексия, рвота, диарея, повышение артериального давления, повышение частоты сердечных сокращений, увеличение частоты дыхания.

Обычно при длительном применении Метадона-ЗН внезапное прекращение приема препарата не рекомендуется.

Особенности применения пациентам отдельных категорий. Некоторым категориям пациентов Метадон-ЗН следует назначать с осторожностью и при низкой начальной дозе (пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени или почек; при гипотиреозе, болезни Аддисона, гиперплазии предстательной железы, стриктуре уретры). Также следует учитывать, что применение Метадона-ЗН может привести к угнетению дыхания.

Метадон-ЗН следует назначать в первую очередь тем пациентам, у которых польза опиоидной анальгезии превышает известный риск, связанный с применением этого препарата (нарушения сердечной проводимости, угнетение дыхания, изменение психического статуса, постуральная гипотензия).

С особой осторожностью препарат применяют пациентам с острым алкоголизмом, судорожными расстройствами; с осторожностью применяют пациентам с недостаточностью адренокортикостероидов, с гиперплазией простаты, артериальной гипотензией, воспалительными или обструктивными заболеваниями кишечника, миастенией тяжелой степени.

Также следует с осторожностью применять препарат пациентам с ишемической болезнью сердца; при наличии внезапной сердечной смерти в семейном анамнезе; при одновременном применении препаратов, удлиняющих интервал QT.

Применение пожилым пациентам. Обычно необходимо тщательно подбирать дозу препарата, начиная с относительно низких доз с учетом того, что у многих пожилых пациентов наблюдаются нарушения функции печени, почек и сердечно-сосудистой системы.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Данные о безопасности применения Метадона-ЗН при наличии почечной недостаточности отсутствуют.

Применение пациентам с нарушениями функции печени. Данных о применении Метадона-ЗН пациентам с нарушениями функции печени недостаточно, однако следует учитывать, что Метадон-ЗН метаболизируется в печени. Поэтому при нарушениях функции печени существует риск накопления Метадона-ЗН.

Влияние на сердечную проводимость. Метадон-ЗН является ингибитором калиевых каналов сердца и удлиняет интервал QT. При применении Метадона-ЗН отмечались случаи серьезной аритмии (мерцание и трепетание желудочков). Чаще всего такие случаи отмечались при применении высоких доз Метадона-ЗН (более 200 мг в сутки). В большинстве случаев такие осложнения возникали при многократном применении высоких суточных доз для купирования боли, хотя известны случаи, когда осложнения развивались при применении поддерживающей терапии пациентам, зависимым от опиатов.

В случаях повышенного риска увеличения продолжительности интервала QT Метадон-ЗН следует применять с особой осторожностью (при гипертрофии сердца, при сопутствующем применении диуретиков, при гипокалиемии и гипомагниемии). Применение Метадона-ЗН пациентам с нарушениями проводимости в анамнезе или с риском нарушения ритма возможно только при тщательном мониторинге состояния таких пациентов. В некоторых случаях увеличение продолжительности интервала QT при применении Метадона-ЗН отмечалось и у пациентов, у которых в анамнезе нарушений функционирования сердца не отмечалось, особенно при применении высоких доз препарата. При увеличении продолжительности интервала QT в процессе применения Метадона-ЗН необходимо попытаться устранить известные факторы риска, в частности обратить внимание на сопутствующие препараты, которые могут влиять на сердечную деятельность, на препараты, которые могут изменить электролитный баланс, а также на препараты, которые могут ингибировать метаболизм Метадона-ЗН. При назначении Метадона-ЗН для купирования боли необходимо учитывать риск удлинения интервала QT и нарушения сердечного ритма. Такой риск необходимо сопоставить с возможными преимуществами лечения для устранения болевого синдрома, а также учитывать наличие альтернативных средств терапии.

Лечение Метадоном-ЗН с целью анальгезии при острых или хронических болях следует начинать только в том случае, если потенциальный благоприятный анальгетический или паллиативный эффект превышает риск опасных для жизни осложнений, возможных при применении высоких доз этого препарата.

При применении Метадона-ЗН необходим индивидуальный подход при сопоставлении возможной пользы от лечения и потенциального риска с учетом как анамнеза, так и данных клинического обследования пациента. При выявлении факторов риска необходим тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы, включая анализ продолжительности интервала QT и возникновение аритмий.

Недостаточность надпочечников. Опиоидные анальгетики могут вызывать обратимую недостаточность надпочечников, что требует контроля и заместительной терапии глюкокортикоидами. Симптомами надпочечниковой недостаточности могут быть, в частности, тошнота, рвота, потеря аппетита, утомляемость, слабость, головокружение или низкое артериальное давление.

Снижение уровня половых гормонов и повышение уровня пролактина. Длительное применение опиоидных анальгетиков может быть связано со снижением уровня половых гормонов и повышением уровня пролактина. Симптомы включают снижение либидо, импотенцию или аменорею.

Гипогликемия. Гипогликемия наблюдается при передозировке или увеличении дозы метадона.
Рекомендуется регулярный контроль уровня сахара в крови при увеличении дозы
(см. разделы «Передозировка» и «Побочные реакции»).

Вспомогательные вещества. Из-за содержания лактозы лекарственное средство не следует принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы.

Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, необходимо проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Метадон-ЗН проникает в слюну, грудное молоко, амниотическую жидкость и плазму пуповинной крови.

Беременность

Метадон можно применять в период беременности только в случаях, если потенциальная польза для матери превышает риск для плода.

У беременных женщин значительно ниже концентрации метадона в плазме крови, снижается период полувыведения и повышается клиренс метадона по сравнению с состоянием после родов, поэтому применение препарата в период беременности может привести к синдрому отмены у некоторых пациенток. Может потребоваться повышение дозы, сокращение интервала между приемами доз или разделение дозы на несколько приемов.

При назначении препарата беременную женщину необходимо проинформировать о возможных последствиях применения препарата как для неё самой, так и для ребенка. Применение Метадона-ЗН беременным следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

Новорожденные, родившиеся у женщин, применявших опиаты за четыре недели до родов, могут быть зависимыми от этих препаратов. Поэтому необходимо внимательно наблюдать за такими детьми не менее двух недель для выявления возможных симптомов синдрома отмены (раздражительность, судороги, отсутствие аппетита, диарея, пронзительный плач).

Роды и рождение

Как и в случае с другими опиоидами, применение Метадона-ЗН незадолго до родов может привести к угнетению дыхания новорожденного, особенно при применении высоких доз, поэтому Метадон-ЗН не рекомендуется для анальгезии в акушерстве. Наркотические лекарственные средства со смешанными свойствами агонистов и антагонистов не следует применять для обезболивания при родах пациенткам, которые длительное время применяют Метадон-ЗН, поскольку применение этих препаратов может спровоцировать острый синдром отмены.

Период кормления грудью

Метадон-ЗН проникает в грудное молоко, поэтому этот препарат не рекомендуется назначать матерям, которые кормят детей грудью. Необходимо взвесить риск серьезных неблагоприятных реакций у новорожденных и пользу лечения препаратом для матери, а также отказаться либо от грудного вскармливания, либо от приема Метадона-ЗН.

Метадон выделяется в грудное молоко при низких плазменных уровнях.
Решение рекомендовать грудное вскармливание должно учитывать консультации врачей, а также следует учитывать, применяет ли женщина стабильную поддерживающую дозу метадона; также следует учитывать любое дальнейшее употребление запрещенных веществ.
Если было рекомендовано грудное вскармливание, доза метадона должна быть как можно меньше.
Женщины, которые кормят грудью, должны быть проинформированы и внимательно следить за новорожденным на предмет появления признаков седации и затруднения дыхания и немедленно обратиться за медицинской помощью, если эти признаки проявляются. Хотя количество метадона, выделяемого с грудным молоком, недостаточно для полного подавления симптомов отмены у детей, которых кормят грудью, оно может ослабить выраженность неонатального абстинентного синдрома. Матерям, принимающим Метадон-ЗН, рекомендуется постепенно отлучать ребенка от грудного вскармливания для предотвращения развития абстинентного синдрома у новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Применение Метадона-ЗН может нарушать психические и физические способности, способность работать с источниками повышенной опасности (управление автомобилем, работа с оборудованием).

Способ применения и дозы.

Препарат применяют только в специализированных учреждениях. Больные, принимающие препарат, должны находиться под тщательным наблюдением врача и получать надлежащую психологическую и социальную поддержку.

Начальная дозировка для кратковременной детоксикации

Доза подбирается с учетом индивидуальной клинической картины и субъективного самочувствия каждого пациента в зависимости от выраженности симптомов синдрома отмены. Общим принципом является постепенная коррекция дозы для установления минимально достаточной поддерживающей дозы.

В начале терапии средняя суточная доза составляет 20 мг метадона гидрохлорида для пациентов с неопределенным или неизвестным порогом наркотической зависимости и 40 мг метадона гидрохлорида для пациентов с известным порогом наркотической зависимости и длительным сроком употребления наркотиков. В исключительных случаях начальную суточную дозу можно повысить до 100 мг.

Первую дозу пациент должен принять утром. В отдельных случаях для предотвращения синдрома отмены возможно назначение дополнительного количества препарата вечером первого дня. В любом случае доза всегда должна быть достаточной для того, чтобы симптомы синдрома отмены не превышали приемлемого уровня.

При наличии таких симптомов дозу следует постепенно повышать на 10–20 мг. Максимальная суточная доза для взрослых составляет 120 мг в сутки.

Пациентам необходимо помнить, что препарат действует в течение длительного времени, поскольку метадон накапливается в тканях.

Изменение вида терапии

При переводе пациента с левометадона на метадон гидрохлорид расчет дозы проводится с учетом соотношения 1:2 (левометадон : метадон гидрохлорид), то есть 5 мг левометадона по эффективности соответствуют 10 мг метадона гидрохлорида. В некоторых случаях такая замена может потребовать дополнительной коррекции дозы последнего.

Поддерживающая терапия

При проведении поддерживающего лечения препарат следует титровать до дозы, при которой опиатные симптомы не проявляются в течение 24 часов, снижается потребность в наркотическом средстве, блокируются или ослабляются эйфорические эффекты опиатов, а также когда пациент не чувствителен к седативному действию метадона. В большинстве случаев клиническая стабильность достигается при суточной дозе 80–120 мг.

Отмена терапии после периода поддерживающего лечения

Отмену заместительной терапии следует проводить медленно, с постепенным снижением суточной дозы в течение нескольких недель или месяцев. Существуют существенные различия в схемах снижения дозы метадона для пациентов, которые выбрали отмену терапии метадоном под медицинским наблюдением. В целом подтверждено, что снижать дозу следует менее чем на 10 % от установленной поддерживающей дозы, снижать дозу нужно через 10–14 дней. Пациента необходимо проинформировать о высоком риске проявлений наркозависимости после прекращения поддерживающего лечения метадоном.

Болевой синдром

Перед началом применения метадона следует согласовать с пациентом стратегию лечения, включая его продолжительность и цели, в соответствии с протоколом лечения боли. Во время терапии врачу следует поддерживать частый контакт с пациентом, чтобы оценить необходимость продолжения лечения, рассмотреть вопрос о прекращении лечения и при необходимости скорректировать дозы. Когда пациент больше не нуждается в терапии метадоном, можно рекомендовать постепенно снижать дозу, чтобы предотвратить возникновение симптомов отмены (см. раздел «Особенности применения»). При отсутствии адекватного контроля боли следует рассмотреть возможность развития толерантности и прогрессирования основного заболевания (см. раздел «Особенности применения»).

Дозу препарата необходимо тщательно подбирать в зависимости от выраженности болевых ощущений и реакции больного на препарат. Начинать лечение и титрование дозы метадона безопаснее всего с малой начальной дозы с постепенной коррекцией дозы.

Обычно для снятия сильной боли метадон не следует применять больным, которые не принимали других опиатных препаратов.

Обычно взрослым назначают препарат перорально в дозе 2,5–10 мг каждые 4 часа в течение первых 3–5 дней, дозу медленно титруют до достижения соответствующего эффекта, далее применяют фиксированную дозу препарата каждые 8–12 часов в зависимости от состояния больного и его реакции на лечение.

Пациентам пожилого возраста препарат следует применять 1 раз в сутки.

Для применения дозы 2,5 мг следует назначать метадон гидрохлорид в лекарственной форме с соответствующим дозированием.

Способ применения и продолжительность терапии

Таблетки следует принимать, запивая достаточным количеством жидкости (1 стакан воды).

Следует сообщить пациенту, что пероральный прием препарата является единственным эффективным и безопасным способом его применения.

Продолжительность терапии зависит от успешности заместительной терапии и субъективного самочувствия пациента с учетом общих принципов заместительной терапии. Целью терапии является отказ пациента от применения наркотических средств. Продолжительность терапии может варьироваться от кратковременного курса (например, в качестве замены наркотических веществ на период пребывания зависимого от наркотических средств лица в стационаре) до длительной терапии.

Дети.

Безопасность и эффективность применения Метадона-ЗН детям не изучались.

Передозировка.

Клинические проявления. При значительной передозировке Метадона-ЗН происходит угнетение дыхания (снижение частоты дыхания и/или уменьшение дыхательного объема, дыхание Чейна-Стокса, цианоз), развивается ступорозное или коматозное состояние, зрачки суживаются, развивается мышечная слабость, кожа становится холодной и липкой, иногда развивается брадикардия и артериальная гипотензия. Сообщалось о гипогликемии. Токсическая лейкоэнцефалопатия наблюдалась при передозировке метадоном.

Лечение. Особое внимание следует уделить восстановлению адекватного дыхания, при необходимости применяют контролируемое дыхание. В случае передозировки у лиц, не имеющих толерантности к препарату, можно применять эффективные антагонисты для противодействия потенциально летальному угнетению дыхательного центра.

Следует учитывать, что Метадон-ЗН является препаратом длительного действия (36–48 часов), в то время как его антагонисты действуют лишь в течение 1–3 часов.

Таким образом, необходимо внимательно наблюдать за пациентом. При необходимости применения антагонистов их следует повторить. Если врач убежден, что угнетение дыхания действительно является следствием только передозировки Метадона-ЗН, применение стимуляторов дыхания не показано.

Не следует применять антагонисты опиатов при отсутствии клинически значимого угнетения дыхания и сердечной деятельности. При наличии физической зависимости от опиатов применение антагонистов опиатов может способствовать развитию острого синдрома отмены. Выраженность синдрома зависит от степени физической зависимости и дозы применяемого антагониста. В случае выраженного угнетения дыхания у физически зависимых больных применение таких антагонистов следует проводить очень осторожно, причем при титровании применяют дозы антагониста меньшие, чем обычно (10–20 % от рекомендованной дозы).

При признаках интоксикации можно применять внутривенные инъекции налоксона или налмефена. Поскольку период полувыведения налоксона в организме меньше, чем у метадона, может потребоваться несколько инъекций налоксона, пока состояние больного не стабилизируется. Можно также применять внутривенные инфузии налоксона.

Кислород, инфузионное введение растворов, сосудосуживающие препараты и другие средства терапии можно применять по показаниям.

Внимание. Применение антагонистов опиатов в обычных дозах лицам с физической зависимостью от опиатов может спровоцировать острый синдром отмены. Без особой необходимости следует избегать применения антагонистов опиатов у физически зависимых лиц.

Побочные реакции.

Отмена героина.

На начальном этапе заместительной терапии часто наблюдаются симптомы синдрома отмены, такие как тревожность, анорексия, спонтанные судорожные навязчивые движения, «гусиная кожа», депрессия, диарея, рвота, лихорадка, зевота, потеря массы тела, тошнота, чихание, мидриаз, раздражительность, ринорея, физическая боль, головокружение, повышенное слезотечение, повышенное потоотделение, спазмы кишечника, тахикардия, тремор, беспокойство, желудочные колики, непроизвольные подергивания мышц, смена озноба приливами жара. Частота и степень тяжести побочных явлений постепенно уменьшаются в течение нескольких недель.

Начальная доза.

Необходимо уделить особое внимание индивидуальному подбору начальной дозы. Слишком высокие дозы в начальный период могут вызвать побочные явления.

Наиболее опасными побочными реакциями при применении метадона являются угнетение дыхания и артериальная гипотензия.

Зарегистрированы летальные исходы.

Наиболее часто наблюдаются такие побочные реакции, как головокружение, седативный эффект, тошнота, рвота, усиленное потоотделение. В таких случаях возможно снижение дозы метадона.

Применение у пациентов с нарушением функции печени.

При длительной поддерживающей метадоновой терапии отмечается постепенное ослабление побочных явлений в течение нескольких недель, однако при этом сохраняются такие побочные эффекты, как повышенное потоотделение и запор.

Другие побочные реакции, регистрируемые при применении метадона.

Со стороны крови: кровотечение, обратимая тромбоцитопения, эозинофилия.

Со стороны психики: эйфория, депрессивное состояние, галлюцинации, дисфория, судорожные припадки, зависимость.

Со стороны нервной системы: сонливость, седативный эффект, спутанность сознания, обморок, нарушение ориентации, головная боль, утомляемость, бессонница, возбуждение.

Со стороны органов зрения: нарушение зрения (дизопия).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сильное серцебиение, брадикардия, отеки, артериальная и ортостатическая гипотензия, остановка сердца, нарушение кровообращения, шок, инверсия зубца Т, аритмия, экстрасистолия, трепетание и мерцание/фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT, бигеминия, синкопе, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания, остановка дыхания, отек легких, ухудшение течения бронхиальной астмы, синдром центрального апноэ сна.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: рвота, тошнота, сухость во рту, запор, боль в животе, анорексия, глоссит.

Со стороны гепатобилиарной системы: спазм желчевыводящих путей.

Со стороны кожи и подкожных тканей: повышенное потоотделение, крапивница, кожные высыпания, зуд, покраснение, приливы.

Со стороны мочеполовой системы: задержка и нарушение мочеиспускания, аменорея, снижение либидо и/или потенции.

Другие: гипокалиемия, гипомагниемия, гипогликемия, потеря или увеличение массы тела, астения, слабость, развитие толерантности.

Метадон-ЗН является агонистом µ-рецепторов опиатов, поэтому при применении препарата может развиться зависимость такого же типа, как и при применении морфина.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Таблетки 5 мг, 10 мг и 25 мг; по 10 таблеток в блистере; по 10 блистеров в коробке.

Таблетки 40 мг; по 10 таблеток в блистере; по 5 или по 10 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Общество с ограниченной ответственностью «Харьковское фармацевтическое предприятие «Здоровье народа».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 61002, Харьковская обл., город Харьков, улица Куликовская, дом 41.