Metadone-ZN

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE METADONE-ZN (METHADONE-ZN)

Composizione:

Principio attivo: methadone;

1 compressa contiene cloridrato di metadone 5 mg, 10 mg, 25 mg o 40 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina; amido pregelatinizzato; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

• compresse da 5 mg e 10 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta e smussi;

• compresse da 25 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superficie piatta, smussi e riga di rottura su un lato;
• compresse da 40 mg di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica rotonda con superfici convessi, smussi e riga di rottura su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci utilizzati nel trattamento della dipendenza da oppiacei. Codice ATC N07B C02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Il metadone è un derivato sintetico del difenil eptano e differisce notevolmente dalla morfina e dall'eroina per struttura chimica. Tuttavia, le principali proprietà farmacologiche di queste sostanze stupefacenti sono simili: causano soppressione della funzione del centro respiratorio, aumento del tono della muscolatura liscia, stitichezza e altri sintomi caratteristici dell'azione degli oppioidi.

Il metadone possiede specifiche proprietà di agonista parziale dei recettori µ e k del sistema oppioide del cervello. L'attività analgesica del farmaco si realizza attraverso l'inibizione della trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a livello spinale e sopraspinale del sistema nervoso centrale (SNC). Oltre all'analgesia, il metadone può indurre marcati effetti psicotropi, in particolare sensazioni di euforia e di comfort psichico irreale.

Gli effetti farmacoterapeutici specifici del metadone si basano su due meccanismi principali. In primo luogo, il metadone, in quanto agonista dei recettori oppioidi, inibisce le manifestazioni cliniche dei sintomi da astinenza nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppioidi. In secondo luogo, l'uso prolungato del metadone può indurre lo sviluppo di tolleranza crociata, che porta a una riduzione dell'intensità degli effetti psicotropi specifici nei pazienti dipendenti da sostanze stupefacenti iniettabili (eroina, morfina e altre).

L'azione del metadone inizia entro 30-60 minuti dopo l'assunzione orale e raggiunge rapidamente il suo massimo effetto. La durata dell'azione del farmaco è mediamente di 6-8 ore, ma nei pazienti con dipendenza fisica da oppioidi può aumentare fino a 22-48 ore.

L'uso ripetuto del farmaco porta all'accumulo degli effetti e allo sviluppo di un'azione sedativa prolungata.

Farmacocinetica. Il grado di assorbimento del metadone dopo somministrazione orale raggiunge il 92%. Il farmaco si distribuisce rapidamente nei tessuti dell'organismo. La biotrasformazione avviene principalmente nel fegato, dove il metadone subisce N-demetilazione. Il metadone e i suoi metaboliti vengono eliminati dall'organismo attraverso i reni o la via biliare. Con dosi superiori a 160 mg al giorno, la via principale di eliminazione diventa l'escrezione renale, con circa il 60% del metadone escreto in forma invariata. Con l'uso prolungato del farmaco, il tempo di emivita di eliminazione varia ampiamente, da 13 a 47 ore. Il chiarimento lento e la presenza dell'effetto di accumulo sono determinati dal legame del metadone con le proteine del sangue e dei tessuti dell'organismo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per la disintossicazione nel trattamento della dipendenza da oppiacei (dipendenza da eroina e da altri farmaci simili alla morfina), nonché per la terapia di mantenimento nei pazienti affetti da tossicodipendenza da oppiacei;
• sindrome dolorosa da moderata a grave, non controllabile con analgesici non narcotici (per compresse da 5 mg, 10 mg).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al cloridrato di metadone o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• depressione respiratoria (in assenza dell’equipaggiamento di rianimazione necessario);
• fase acuta di asma bronchiale;
• accumulo di anidride carbonica nel sangue;
• diarrea associata a colite pseudomembranosa indotta da cefalosporine, lincomicina, clindamicina, penicilline;
• diarrea causata da avvelenamento;
• ostruzione intestinale;
• somministrazione concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (MAO), nonché entro 2 settimane dalla loro sospensione;
• aumento della pressione intracranica, traumi cranici.

Metadone-ZN è controindicato nei soggetti dipendenti da narcotici "leggeri" (ad esempio codeina, petidina e analoghi agonisti dei recettori oppioidi).

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Antagonisti degli oppioidi, agonisti/antagonisti misti, agonisti parziali. I pazienti affetti da tossicodipendenza da eroina o sottoposti a terapia di mantenimento con metadone possono manifestare un sindrome da astinenza dopo l’assunzione di antagonisti degli oppioidi o di farmaci appartenenti alla classe degli agonisti/antagonisti misti. Tra l’applicazione di buprenorfina e metadone devono trascorrere almeno 20 ore.

Farmaci antipertensivi, in particolare clonidina, prazosina, reserpina e urapidil, possono potenziare l’effetto del metadone.

Antagonisti H2 dell’istamina, come il cimetidina, possono ridurre il livello della proteina legante il metadone, aumentando così il livello degli oppioidi nel sangue.

Farmaci antiretrovirali. Il nevirapina può ridurre la concentrazione di Metadone-ZN a causa dell’aumento del suo metabolismo epatico. L’uso concomitante di Metadone-ZN e nevirapina è stato associato allo sviluppo del sindrome da astinenza. Se il nevirapina viene somministrato a pazienti in trattamento con Metadone-ZN, è necessario un attento monitoraggio per rilevare il sindrome da astinenza e, se necessario, correggere la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di efavirenz e Metadone-ZN in pazienti infetti da HIV determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN e la comparsa di segni di sindrome da astinenza. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

L’uso concomitante di ritonavir e ritonavir/lopinavir con Metadone-ZN determina una riduzione della concentrazione plasmatica di Metadone-ZN, anche se il sindrome da astinenza non si verifica sempre. Tuttavia, l’uso concomitante di questi farmaci con Metadone-ZN richiede cautela.

L’uso di Metadone-ZN determina un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per zidovudina, il che può portare a effetti tossici.

L’uso di Metadone-ZN determina una riduzione dell’AUC per didanosina e stavudina, con un effetto più marcato per la didanosina. La distribuzione di Metadone-ZN non risulta sostanzialmente alterata.

Farmaci che inducono enzimi metabolizzanti del sistema del citocromo P450. L’uso di rifampicina in pazienti stabilizzati con terapia di mantenimento con Metadone-ZN determina una significativa riduzione della concentrazione di Metadone-ZN nel siero con comparsa di segni di sindrome da astinenza.

L’assunzione di fenitoina (250 mg due volte al giorno nel primo giorno, poi 300 mg una volta al giorno per 3-4 giorni) in pazienti in terapia con metadone determina una riduzione della concentrazione di Metadone-ZN e lo sviluppo del sindrome da astinenza. Tali effetti scompaiono dopo la sospensione della fenitoina. I parametri farmacocinetici di Metadone-ZN tornano quasi completamente ai livelli iniziali dopo la sospensione della fenitoina.

La somministrazione di metadone insieme ad altri induttori del CYP3A4 (ad esempio, erba di San Giovanni, fenobarbital, carbamazepina) può causare la comparsa di sintomi da astinenza.

Inibitori del citocromo P450. L’uso di farmaci che inibiscono l’attività dell’isoenzima 3A4 del citocromo P450 può portare a una riduzione della clearance di Metadone-ZN. Di conseguenza, si osserva un potenziamento o un prolungamento degli effetti degli oppioidi. Quando si somministrano farmaci inibitori dell’isoenzima, come agenti antifungini (tra cui chetoconazolo), antibiotici macrolidi (tra cui eritromicina), potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Metadone-ZN. L’uso concomitante di alcuni inibitori selettivi del reuptake della serotonina (ad esempio, sertralina, fluvoxamina) con Metadone-ZN può portare a un aumento della concentrazione di Metadone-ZN nel plasma e alla comparsa di effetti tossici.

L’uso ripetuto di voriconazolo per via orale determina un aumento della concentrazione massima nel plasma e dell’AUC per l’enantiomero farmacologicamente attivo di Metadone-ZN (metadone R) in pazienti in terapia di mantenimento con Metadone-ZN (30–100 mg una volta al giorno). L’aumento della concentrazione di Metadone-ZN nel plasma può causare effetti tossici legati all’allungamento dell’intervallo QT. Potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di Metadone-ZN.

Altri farmaci. L’uso di meperidina in dosi terapeutiche in pazienti che assumono o hanno assunto negli ultimi 14 giorni inibitori della MAO può causare gravi reazioni avverse. Sebbene tali reazioni non siano state descritte per Metadone-ZN, se necessario somministrare Metadone-ZN a pazienti in trattamento con inibitori della MAO, si deve effettuare un test di sensibilità, somministrando piccole dosi del farmaco per alcune ore, aumentandole gradualmente e monitorando attentamente lo stato del paziente. L’uso di inibitori della MAO deve essere interrotto almeno 14 giorni prima dell’inizio della terapia sostitutiva. In caso contrario, si potrebbe sviluppare un effetto depressivo o stimolante a livello del SNC, della respirazione e della circolazione, potenzialmente letale.

Inibitori della proteasi. L’uso concomitante di Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir) determina una riduzione della concentrazione massima nel plasma (Cmax) e dell’AUC per il metadone R rispettivamente del 25% e del 13%. Quando Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir) vengono usati contemporaneamente, è necessario un attento monitoraggio dei pazienti per evitare una riduzione della dose effettiva di Metadone-ZN, soprattutto se viene anche somministrato ritonavir. L’uso concomitante di Metadone-ZN e ageneravir (amprinavir) determina una riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima nel plasma (Cmin) per ageneravir (amprinavir) rispettivamente del 30%, 27% e 25%.

L’uso concomitante di viracept (nelfinavir) con Metadone-ZN determina variazioni della concentrazione di Metadone-ZN nel plasma. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di Metadone-ZN.

Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa. L’uso concomitante di Metadone-ZN con rescriptor (delavirdina) potrebbe richiedere una riduzione della dose di Metadone-ZN.

Desipramina. L’uso concomitante con Metadone-ZN aumenta la concentrazione di desipramina nel plasma.

Agenti potenzialmente aritmogeni. È necessaria particolare cautela nell’uso di agenti che possono allungare l’intervallo QT quando somministrati insieme a Metadone-ZN. Tali agenti includono farmaci antiaritmici delle classi I e III, alcuni neurolettici e antidepressivi triciclici, bloccanti dei canali del calcio. Si deve prestare cautela anche nell’uso concomitante di Metadone-ZN con farmaci che alterano l’equilibrio elettrolitico, che possono favorire l’allungamento dell’intervallo QT (ipomagnesemia, ipokaliemia). Tra questi agenti rientrano i diuretici, i lassativi e raramente i mineralcorticoidi.

Interazione con altri agenti che deprimono il SNC. Metadone-ZN deve essere usato con cautela nei pazienti ai quali vengono contemporaneamente somministrati altri analgesici narcotici, anestetici generali, fenotiazine, altri tranquillanti, farmaci sedativi e ipnotici, antidepressivi triciclici e altri farmaci che deprimono il SNC, inclusi l’alcol, poiché tale associazione può causare depressione respiratoria, ipotensione arteriosa, profondo effetto sedativo e persino coma. L’uso concomitante di oppioidi e gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin) aumenta il rischio di sovradosaggio da oppioidi, depressione respiratoria e morte.

Cannabidiolo. L’uso concomitante di cannabidiolo può causare un aumento della concentrazione di metadone nel plasma.

Interazione con farmaci serotoninergici. Il sindrome serotoninergico può manifestarsi con l’uso concomitante di metadone con petidina, inibitori della monoaminoossidasi (MAO) e farmaci serotoninergici, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) e antidepressivi triciclici. I sintomi del sindrome serotoninergico possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Caratteristiche di utilizzo.

Se dopo l'interruzione del trattamento è necessario riprendere l'assunzione del medicinale, la dose iniziale deve essere bassa e aumentata gradualmente per evitare fenomeni tossici gravi e depressione respiratoria.

Metadone-ZN è destinato esclusivamente all'uso per via orale. Il medicinale non deve essere utilizzato per iniezioni.

L'uso di Metadone-ZN può provocare dipendenza di tipo morfinico. L'uso ripetuto di Metadone-ZN può causare dipendenza psicologica e fisica, nonché sviluppare tolleranza. Pertanto, nell'uso di Metadone-ZN è necessario adottare la stessa cautela prevista per l'uso della morfina.

Il passaggio improvviso da altri oppiacei a Metadone-ZN comporta un rischio significativo di depressione respiratoria; pertanto, il passaggio a Metadone-ZN deve essere effettuato con cautela.

Cross-tolleranza incompleta tra metadone e altri oppiacei. Nei pazienti tolleranti ad altri oppiacei può verificarsi una tolleranza parziale al Metadone-ZN, in particolare in soggetti sensibili ad altri agonisti dei recettori µ-opioidi. In questi casi, la determinazione della dose di Metadone-ZN risulta difficoltosa. Sono stati riportati casi letali dopo passaggio a Metadone-ZN in seguito a un prolungato uso di altri antagonisti oppioidi.

Un elevato grado di tolleranza agli oppiacei non esclude il rischio di effetti tossici con l'uso di Metadone-ZN.

Interazione con alcol e sostanze stupefacenti. Metadone-ZN ha un effetto additivo quando usato in combinazione con alcol e altre sostanze depresse del SNC. Sono noti casi letali in soggetti che abusano di benzodiazepine e che assumono Metadone-ZN.

Disturbi d'ansia. Poiché Metadone-ZN, somministrato a soggetti tolleranti in dosi di mantenimento, non ha proprietà ansiolitiche, nei pazienti in terapia di mantenimento possono manifestarsi disturbi d'ansia in risposta a stress e problemi di vita. Il medico non deve confondere questi sintomi con quelli da astinenza e non deve tentare di trattare tali condizioni aumentando la dose di Metadone-ZN. L'effetto di Metadone-ZN nella terapia di mantenimento è limitato al controllo dei sintomi da oppiacei e non comprende l'eliminazione degli stati ansiosi.

Trauma cranico e aumento della pressione intracranica. In caso di trauma cranico, la depressione respiratoria e l'aumento della pressione del liquido cerebrospinale indotti da Metadone-ZN risultano molto più marcati. Lo stesso rischio sussiste in presenza di altre patologie intracraniche o di aumento della pressione intracranica già noto in precedenza. Gli effetti collaterali degli oppiacei possono mascherare lo stato clinico reale dei pazienti con trauma cranico.

Asma bronchiale e altri disturbi respiratori. Il principale rischio nell'uso di Metadone-ZN è la possibile depressione respiratoria. Questo problema è particolarmente rilevante negli anziani, nei soggetti debilitati e in caso di ipossia o ipercapnia, in cui anche dosi terapeutiche moderate possono ridurre significativamente la ventilazione polmonare.

Pertanto, Metadone-ZN deve essere somministrato con estrema cautela in condizioni associate a ipossia, ipercapnia o ridotta riserva respiratoria, come nell'asma bronchiale, nelle malattie polmonari ostruttive croniche, nell'eccesso di peso marcato, nel disturbo da apnea notturna, nel mixedema, nel cifoscoliosi, nella depressione del SNC o nel coma. In questi pazienti, anche dosi terapeutiche abituali di Metadone-ZN possono causare depressione del centro respiratorio con contemporaneo aumento della resistenza delle vie aeree, fino all'arresto respiratorio. In tali casi si raccomanda l'uso di analgesici non oppioidi; se questi non sono sufficientemente efficaci, l'uso di Metadone-ZN è possibile solo sotto stretta supervisione medica.

Disturbi respiratori durante il sonno. Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale notturna (ACN) e ipossiemia notturna. L'assunzione di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACN in modo dose-dipendente. Nei pazienti con ACN, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Effetto ipotensivo. L'uso di Metadone-ZN può causare marcata ipotensione arteriosa in soggetti con compromessa capacità di mantenere la pressione arteriosa dovuta a riduzione del volume ematico o all'uso concomitante di farmaci come fenotiazine o alcuni anestetici.

Uso in ambito ambulatoriale. L'uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche, nonché la capacità di lavorare con fonti di pericolo (guida di automezzi, uso di macchinari). Metadone-ZN, come altri oppioidi, può causare ipotensione ortostatica in pazienti ambulatoriali.

Uso nel dolore acuto. In caso di trauma fisico, dolore postoperatorio o altre forme di dolore acuto in pazienti in terapia di mantenimento con Metadone-ZN, queste basse dosi non saranno efficaci per l'analgesia. In tali casi è necessario somministrare analgesici, inclusi oppioidi, indicati per il trattamento di sintomi dolorosi analoghi in altri pazienti. Poiché Metadone-ZN induce tolleranza agli oppioidi, potrebbero essere necessarie dosi più elevate di questi farmaci.

Rischio di recidiva nei tossicodipendenti in terapia di mantenimento con metadone. L'interruzione improvvisa degli oppiacei può causare sindrome da astinenza, con conseguente rischio di ripresa autonoma dell'uso di sostanze stupefacenti. Tale rischio deve essere considerato nella valutazione del rapporto rischio/beneficio della terapia di mantenimento con metadone.

Disturbi da uso di oppioidi (abuso e dipendenza). Il metadone è un analgesico oppioide che da solo provoca forte dipendenza. Ha un lungo emivita e può quindi accumularsi. Una singola dose assunta più volte al giorno per il sollievo dei sintomi può causare effetto cumulativo e potenzialmente esito letale. Come con altri oppioidi, l'uso ripetuto di metadone può causare tolleranza, dipendenza fisica e/o psichica. La tolleranza si manifesta con la necessità di aumentare progressivamente le dosi per mantenere un certo effetto (ad esempio analgesico). La dipendenza fisica si manifesta con la sindrome da astinenza dopo interruzione improvvisa del farmaco o somministrazione del suo antagonista. Tolleranza e dipendenza fisica possono verificarsi con terapie prolungate con oppioidi.

L'assunzione ripetuta del medicinale per il dolore può portare a disturbi da uso di oppioidi (DUO). Dosi più elevate e trattamenti più prolungati aumentano il rischio di sviluppare DUO.

Prima e durante il trattamento, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi terapeutici e il piano di sospensione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DUO. Ai pazienti si raccomanda di consultare il medico in caso di comparsa di tali segni.

L'abuso o l'uso improprio intenzionale del medicinale può causare sovradosaggio e/o morte.

Il rischio di sviluppare DUO è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli) di disturbi legati all'uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi da uso di alcol), nei soggetti che attualmente usano prodotti del tabacco e nei pazienti con altri disturbi psichici (come depressione grave, ansia e disturbi della personalità).

I pazienti devono essere monitorati per riconoscere segni di comportamento da tossicodipendente (ad esempio richiesta anticipata di rinnovo della terapia), che richiede revisione della terapia concomitante con oppioidi e farmaci psicoattivi (in particolare benzodiazepine). I pazienti con segni e sintomi di DUO necessitano di consulenza specialistica in tossicologia.

L'interruzione improvvisa della terapia con Metadone-ZN in pazienti fisicamente dipendenti può causare sindrome da astinenza. Sia la sindrome da astinenza che quella da sospensione si manifestano con: ansia, lacrimazione aumentata, rinorrea, sudorazione eccessiva, sensazione di freddo, sbadigli, mialgia, midriasi. Possono manifestarsi anche altri sintomi: irritabilità, dolore alla schiena, dolore articolare, debolezza, crampi addominali, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, aumento della frequenza cardiaca e della frequenza respiratoria.

Generalmente, l'interruzione improvvisa di Metadone-ZN dopo un uso prolungato non è raccomandata.

Caratteristiche di utilizzo in categorie specifiche di pazienti. Metadone-ZN deve essere somministrato con cautela e a dose iniziale bassa in alcune categorie di pazienti (anziani, debilitati, con grave compromissione della funzionalità epatica o renale; in caso di ipotiroidismo, malattia di Addison, iperplasia prostatica, stenosi uretrale). Si deve inoltre considerare che l'uso di Metadone-ZN può causare depressione respiratoria.

Metadone-ZN deve essere somministrato soprattutto ai pazienti in cui il beneficio dell'analgesia oppioide supera il rischio noto associato all'uso di questo farmaco (disturbi della conduzione cardiaca, depressione respiratoria, alterazioni dello stato psichico, ipotensione posturale).

Il farmaco deve essere usato con particolare cautela in pazienti con alcolismo acuto o disturbi convulsivi; con cautela in pazienti con insufficienza adrenocorticale, iperplasia prostatica, ipotensione arteriosa, malattie infiammatorie o ostruttive intestinali, miastenia grave.

Il farmaco deve essere usato con cautela anche in pazienti con cardiopatia ischemica; in caso di storia familiare di morte cardiaca improvvisa; in caso di terapia concomitante con farmaci che prolungano l'intervallo QT.

Uso negli anziani. Generalmente, è necessario scegliere con attenzione la dose, iniziando con dosi relativamente basse, considerando che molti anziani presentano alterazioni della funzionalità epatica, renale e cardiovascolare.

Uso nei pazienti con insufficienza renale. Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso di Metadone-ZN in caso di insufficienza renale.

Uso nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I dati sull'uso di Metadone-ZN in pazienti con alterazioni epatiche sono insufficienti, ma si deve considerare che Metadone-ZN è metabolizzato nel fegato. Pertanto, in caso di compromissione epatica, esiste il rischio di accumulo di Metadone-ZN.

Effetto sulla conduzione cardiaca. Metadone-ZN è un inibitore dei canali del potassio cardiaci e prolunga l'intervallo QT. Con l'uso di Metadone-ZN sono stati riportati casi di aritmie gravi (fibrillazione e flutter ventricolare). Tali casi si verificano più spesso con dosi elevate di Metadone-ZN (oltre 200 mg al giorno). Nella maggior parte dei casi, tali complicanze si sono verificate con l'uso ripetuto di alte dosi giornaliere per il dolore, sebbene siano noti casi in cui le complicanze si sono sviluppate anche durante terapia di mantenimento in soggetti dipendenti da oppiacei.

Nei casi con rischio aumentato di prolungamento dell'intervallo QT, Metadone-ZN deve essere usato con particolare cautela (in caso di ipertrofia cardiaca, uso concomitante di diuretici, ipokaliemia e ipomagnesiemia). L'uso di Metadone-ZN in pazienti con anamnesi di disturbi della conduzione o con rischio di aritmie è possibile solo con monitoraggio accurato. In alcuni casi, l'aumento della durata dell'intervallo QT con Metadone-ZN è stato osservato anche in pazienti senza anamnesi di disturbi cardiaci, specialmente con dosi elevate del farmaco. In caso di aumento della durata dell'intervallo QT durante il trattamento con Metadone-ZN, è necessario tentare di eliminare i fattori di rischio noti, in particolare considerando farmaci concomitanti che possono influenzare la funzione cardiaca, quelli che alterano l'equilibrio elettrolitico e quelli che possono inibire il metabolismo di Metadone-ZN. Nella prescrizione di Metadone-ZN per il dolore, si deve considerare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie. Tale rischio deve essere confrontato con i potenziali benefici del trattamento per il dolore e con la disponibilità di alternative terapeutiche.

La terapia con Metadone-ZN per analgesia in caso di dolore acuto o cronico deve essere iniziata solo se il potenziale beneficio analgesico o palliativo supera il rischio di complicanze potenzialmente letali associate all'uso di alte dosi di questo farmaco.

Nell'uso di Metadone-ZN è necessario un approccio individuale nella valutazione del beneficio potenziale rispetto al rischio potenziale, considerando sia l'anamnesi che i dati clinici del paziente. In presenza di fattori di rischio, è necessario un monitoraggio accurato dello stato cardiovascolare, compresa l'analisi della durata dell'intervallo QT e la comparsa di aritmie.

Insufficienza surrenalica. Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede controllo e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere nausea, vomito, perdita di appetito, affaticamento, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli degli ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato a riduzione dei livelli di ormoni sessuali e aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione della libido, impotenza o amenorrea.

Ipopglicemia. L'ipoglicemia si osserva in caso di sovradosaggio o aumento della dose di metadone. Si raccomanda un controllo regolare della glicemia durante l'aumento della dose (vedi sezioni «Sovradosaggio» e «Reazioni avverse»).

Sostanze ausiliarie. A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Se un paziente ha un'intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Metadone-ZN penetra nella saliva, nel latte materno, nel liquido amniotico e nel plasma del sangue del cordone ombelicale.

Gravidanza

Metadone può essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la madre supera il rischio per il feto.

Nelle donne in gravidanza, le concentrazioni plasmatiche di metadone sono significativamente più basse, il periodo di emivita è ridotto e il clearance aumentato rispetto al periodo post-parto. Pertanto, l'uso del farmaco durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza in alcune pazienti. Potrebbe essere necessario aumentare la dose, ridurre l'intervallo tra le assunzioni o suddividere la dose in più somministrazioni.

La donna in gravidanza deve essere informata sugli effetti potenziali del farmaco sia per sé che per il bambino. L'uso di Metadone-ZN in gravidanza deve essere effettuato sotto stretta supervisione medica.

Neonati nati da donne che hanno assunto oppiacei nelle quattro settimane precedenti il parto possono essere dipendenti da questi farmaci. Pertanto, è necessario osservare attentamente tali neonati per almeno due settimane per rilevare eventuali sintomi da astinenza (irritabilità, convulsioni, mancanza di appetito, diarrea, pianto acuto).

Parto e nascita

Come con altri oppioidi, l'uso di Metadone-ZN poco prima del parto può causare depressione respiratoria nel neonato, specialmente con dosi elevate; pertanto, Metadone-ZN non è raccomandato per analgesia ostetrica. Farmaci narcotici con proprietà miste di agonisti e antagonisti non devono essere usati per il dolore da parto in pazienti che assumono Metadone-ZN da lungo tempo, poiché il loro uso può provocare una sindrome da astinenza acuta.

Periodo di allattamento

Metadone-ZN penetra nel latte materno; pertanto, non è raccomandato per madri che allattano. È necessario valutare il rischio di reazioni avverse gravi nei neonati e il beneficio della terapia per la madre, scegliendo se interrompere l'allattamento o l'assunzione di Metadone-ZN.

Il metadone viene escreto nel latte materno a livelli plasmatici bassi. La decisione di raccomandare l'allattamento deve considerare la consulenza medica, se la donna assume una dose di mantenimento stabile di metadone e qualsiasi ulteriore uso di sostanze vietate. Se l'allattamento è raccomandato, la dose di metadone deve essere la più bassa possibile. Le donne che allattano devono essere informate e devono osservare attentamente il neonato per segni di sedazione e difficoltà respiratorie, ricorrendo immediatamente all'assistenza medica se tali segni si manifestano. Sebbene la quantità di metadone escreta nel latte materno non sia sufficiente a sopprimere completamente i sintomi da astinenza nei neonati allattati, può attenuare la gravità del sindrome da astinenza neonatale. Alle madri che assumono Metadone-ZN si raccomanda di interrompere l'allattamento gradualmente per prevenire lo sviluppo di sindrome da astinenza nei neonati.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

L'uso di Metadone-ZN può alterare le capacità mentali e fisiche necessarie per lavorare con fonti di pericolo (guida di automezzi, uso di macchinari).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate. I pazienti che assumono il medicinale devono essere sottoposti a un attento controllo medico e ricevere un adeguato supporto psicologico e sociale.

Dosi iniziali per la disintossicazione a breve termine

La dose va scelta in base al quadro clinico individuale e al benessere soggettivo di ciascun paziente, in funzione dell'intensità dei sintomi da astinenza. Il principio generale consiste nell'aggiustare gradualmente la dose per stabilire la dose di mantenimento minima sufficiente.

All'inizio della terapia, la dose giornaliera media è di 20 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia sconosciuta o non definita di dipendenza da oppiacei e di 40 mg di cloridrato di metadone per i pazienti con soglia nota di dipendenza da oppiacei e con lunga storia di assunzione di sostanze stupefacenti. In casi eccezionali, la dose giornaliera iniziale può essere aumentata fino a 100 mg.

La prima dose deve essere assunta dal paziente al mattino. In singoli casi, per prevenire il sindrome da astinenza, può essere prescritta un'ulteriore quantità di medicinale la sera del primo giorno. In ogni caso, la dose deve sempre essere sufficiente affinché i sintomi da astinenza non superino un livello accettabile.

In presenza di tali sintomi, la dose deve essere aumentata gradualmente di 10–20 mg. La dose massima giornaliera per adulti è di 120 mg al giorno.

I pazienti devono essere informati che il medicinale agisce per un lungo periodo, poiché il metadone si accumula nei tessuti.

Cambiamento del tipo di terapia

Nel passaggio dal levometadone al cloridrato di metadone, il calcolo della dose deve essere effettuato in base al rapporto 1:2 (levometadone : cloridrato di metadone), cioè 5 mg di levometadone corrispondono a 10 mg di cloridrato di metadone per efficacia. In alcuni casi, tale sostituzione può richiedere un ulteriore aggiustamento della dose di quest'ultimo.

Terapia di mantenimento

Nella terapia di mantenimento, il medicinale deve essere titolato alla dose alla quale i sintomi da oppiacei non si manifestano entro 24 ore, si riduce il bisogno di sostanze stupefacenti, gli effetti euforici degli oppiacei vengono bloccati o attenuati e il paziente non risulta più sensibile all'effetto sedativo del metadone. Nella maggior parte dei casi, la stabilità clinica si raggiunge con una dose giornaliera di 80–120 mg.

Sospensione della terapia dopo un periodo di trattamento di mantenimento

La sospensione della terapia sostitutiva deve essere effettuata lentamente, con una riduzione graduale della dose giornaliera nell'arco di diverse settimane o mesi. Esistono differenze significative nei regimi di riduzione della dose di metadone nei pazienti che scelgono di sospendere la terapia sotto controllo medico. In generale, si è dimostrato che la dose deve essere ridotta di meno del 10% rispetto alla dose di mantenimento stabilita, e la riduzione deve essere effettuata ogni 10–14 giorni. Il paziente deve essere informato del rischio elevato di recidiva da dipendenza dopo l'interruzione della terapia di mantenimento con metadone.

Sindrome da dolore

Prima di iniziare il trattamento con metadone, è necessario concordare con il paziente una strategia terapeutica, compresa la sua durata e gli obiettivi, in conformità al protocollo di trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, aggiustare le dosi. Quando il paziente non ha più bisogno della terapia con metadone, si può raccomandare una riduzione graduale della dose per prevenire l'insorgenza dei sintomi da astinenza (vedi sezione «Particolari avvertenze nell'uso»). In caso di mancato controllo adeguato del dolore, si deve considerare la possibilità di sviluppo di tolleranza e di progressione della malattia di base (vedi sezione «Particolari avvertenze nell'uso»).

La dose del medicinale deve essere attentamente scelta in base all'intensità del dolore e alla risposta del paziente al farmaco. L'inizio del trattamento e la titolazione della dose di metadone sono più sicuri a partire da una bassa dose iniziale, con aggiustamenti graduali della dose.

Generalmente, il metadone non deve essere utilizzato per il trattamento del dolore intenso in pazienti che non hanno precedentemente assunto altri oppioidi.

Di norma, negli adulti il medicinale viene somministrato per via orale in dosi di 2,5–10 mg ogni 4 ore per i primi 3–5 giorni; la dose viene titolata gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto desiderato, dopodiché si passa a una dose fissa ogni 8–12 ore, in base allo stato del paziente e alla sua risposta al trattamento.

Nei pazienti anziani, il medicinale deve essere somministrato una volta al giorno.

Per la somministrazione della dose da 2,5 mg, si deve prescrivere cloridrato di metadone in forma farmaceutica con dosaggio appropriato.

Modalità di somministrazione e durata della terapia

Le compresse devono essere assunte con un quantitativo sufficiente di liquido (1 bicchiere d'acqua).

È necessario informare il paziente che l'assunzione orale del medicinale è l'unico metodo efficace e sicuro di somministrazione.

La durata della terapia dipende dall'efficacia della terapia sostitutiva e dal benessere soggettivo del paziente, tenendo conto dei principi generali della terapia sostitutiva. L'obiettivo terapeutico è l'astensione del paziente dall'uso di sostanze stupefacenti. La durata della terapia può variare da un trattamento a breve termine (ad esempio, come sostituzione di sostanze stupefacenti durante il ricovero in ospedale di una persona dipendente) a una terapia a lungo termine.

Pediatria

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di Metadone-ZN nei bambini non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Manifestazioni cliniche. In caso di grave sovradosaggio di Metadone-ZN si verifica depressione respiratoria (riduzione della frequenza respiratoria e/o del volume corrente, respiro di Cheyne-Stokes, cianosi), stato stordente o comatoso, miosi, debolezza muscolare, cute fredda e umida, talvolta bradicardia e ipotensione arteriosa. Sono stati riportati casi di ipoglicemia. È stata osservata leucoencefalopatia tossica in seguito a sovradosaggio di metadone.

Trattamento. È necessario prestare particolare attenzione al ripristino di un'adeguata ventilazione; se necessario, si deve procedere con ventilazione controllata. Nel caso di sovradosaggio in soggetti non tolleranti al farmaco, possono essere utilizzati antagonisti efficaci per contrastare la potenzialmente letale depressione del centro respiratorio.

Si deve considerare che Metadone-ZN è un medicinale a lunga durata d'azione (36–48 ore), mentre i suoi antagonisti agiscono solo per 1–3 ore.

Pertanto, è necessario osservare attentamente il paziente. Se necessario, l'uso degli antagonisti deve essere ripetuto. Se il medico è certo che la depressione respiratoria è effettivamente causata solo dal sovradosaggio di Metadone-ZN, l'uso di stimolanti respiratori non è indicato.

Non si devono utilizzare antagonisti degli oppioidi in assenza di depressione respiratoria e cardiaca clinicamente significativa. In caso di dipendenza fisica da oppioidi, l'uso di antagonisti può indurre un sindrome da astinenza acuto. L'intensità del sindrome dipende dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. In caso di marcata depressione respiratoria in pazienti fisicamente dipendenti, l'uso di tali antagonisti deve essere effettuato con estrema cautela, titolando dosi di antagonista inferiori rispetto al normale (10–20% della dose raccomandata).

In caso di segni di intossicazione, possono essere somministrate iniezioni endovenose di naloxone o nalmefene. Poiché il tempo di dimezzamento del naloxone nell'organismo è inferiore a quello del metadone, potrebbero essere necessarie più iniezioni di naloxone prima che lo stato del paziente si stabilizzi. È possibile utilizzare anche infusioni endovenose di naloxone.

Ossigeno, somministrazione endovenosa di soluzioni, farmaci vasopressori e altri trattamenti possono essere utilizzati in base alle indicazioni.

Attenzione. L'uso di antagonisti degli oppioidi alle dosi usuali in soggetti con dipendenza fisica da oppioidi può indurre un sindrome da astinenza acuto. È opportuno evitare l'uso di antagonisti degli oppioidi in soggetti fisicamente dipendenti, salvo in caso di particolare necessità.

Effetti indesiderati.

Discontinuazione dell'eroina.

All'inizio della terapia sostitutiva si osservano spesso sintomi da astinenza come ansia, anoressia, movimenti spasmodici compulsivi, pelle d'oca, depressione, diarrea, vomito, febbre, sbadigli, perdita di peso, nausea, starnuti, midriasi, irritabilità, rinite, dolore fisico, vertigini, lacrimazione eccessiva, sudorazione eccessiva, spasmi intestinali, tachicardia, tremore, agitazione, crampi addominali, contrazioni muscolari involontarie, alternanza di brividi e vampate di calore. La frequenza e l'intensità degli effetti indesiderati diminuiscono gradualmente nel corso di alcune settimane.

Dose iniziale.

È necessario prestare particolare attenzione alla scelta individuale della dose iniziale. Dosi troppo elevate nelle fasi iniziali possono causare effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più pericolose nell'uso del metadone sono la depressione respiratoria e l'ipotensione arteriosa.

Sono stati riportati esiti letali.

Gli effetti indesiderati più comuni sono vertigini, effetto sedativo, nausea, vomito e sudorazione eccessiva. In tali casi è possibile ridurre la dose di metadone.

Uso in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Nel corso della terapia di mantenimento con metadone si osserva un graduale attenuarsi degli effetti indesiderati nel corso di alcune settimane, anche se persistono effetti come sudorazione eccessiva e stitichezza.

Altri effetti indesiderati riportati con l'uso di metadone.

Ematologici: emorragia, trombocitopenia reversibile, eosinofilia.

Psichici: euforia, stato depressivo, allucinazioni, disforia, crisi convulsive, dipendenza.

Sistema nervoso: sonnolenza, effetto sedativo, confusione mentale, perdita di coscienza, alterazione dell'orientamento, cefalea, affaticamento, insonnia, eccitazione.

Organi della vista: disturbi visivi (dissopsia).

Sistema cardiovascolare: palpitazioni, bradicardia, edemi, ipotensione arteriosa e ortostatica, arresto cardiaco, alterazioni della circolazione, shock, inversione dell'onda T, aritmia, extrasistolia, aleteo e fibrillazione ventricolare, prolungamento dell'intervallo QT, bigeminia, sincope, cardiomiopatia, insufficienza cardiaca, flebite.

Apparato respiratorio: depressione respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare, peggioramento dell'asma bronchiale, sindrome da apnea centrale nel sonno.

Apparato gastrointestinale: vomito, nausea, secchezza della bocca, stitichezza, dolore addominale, anoressia, glossite.

Sistema epatobiliare: spasmo delle vie biliari.

Pelle e tessuti sottocutanei: sudorazione eccessiva, orticaria, eruzioni cutanee, prurito, arrossamento, vampate.

Apparato urinario e genitale: ritenzione urinaria e disturbi della minzione, amenorrea, riduzione della libido e/o della potenza.

Altri: ipokaliemia, ipomagnesemia, ipoglicemia, perdita o aumento del peso corporeo, astenia, debolezza, sviluppo di tolleranza.

Metadone-ZN è un agonista dei recettori µ degli oppiacei; pertanto, durante il trattamento può svilupparsi una dipendenza dello stesso tipo di quella indotta dalla morfina.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

Compresse da 5 mg, 10 mg e 25 mg; 10 compresse in blister; 10 blister in confezione.

Compresse da 40 mg; 10 compresse in blister; 5 o 10 blister in confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya narodu».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs'ka, 41.