Мемантин-тева

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Мемантин-Тева (Memantine-Teva)

Состав:

действующее вещество: мемантина гидрохлорид;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит мемантина гидрохлорида 10 мг или 20 мг;

вспомогательные вещества:

ядро: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон (Тип А), тальк, стеарат магния;

пленочная оболочка:

таблетки по 10 мг: гипромеллоза 6cP, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин;

таблетки по 20 мг: гипромеллоза 6cP, диоксид титана (Е 171), лактозы моногидрат, макрогол 3350, триацетин, оксид железа красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 10 мг: белые двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «М» и «10», разделёнными линией разлома, на одной стороне; размером 9,8 × 4,9 мм. Таблетку можно разделить на две равные дозы.

Таблетки по 20 мг: тёмно-розовые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с маркировкой «М 20» на одной стороне, размером 12,6 × 7 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Психоанлептики. Другие средства для применения при деменции. Мемантин. Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В развитии симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA (N-метил-D-аспартат)-рецепторов.

Мемантин — потенциалзависимый, умеренной аффинности неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Клинические исследования

Основное исследование монотерапии у пациентов со средней и тяжелой стадией болезни Альцгеймера (по Краткой шкале оценки психического статуса (MMSE) оценка 3–14) включало в общей сложности 252 амбулаторных пациента.

Положительное влияние терапии мемантином наблюдалось после 6 месяцев применения по сравнению с лечением плацебо (анализ наблюденных случаев по опроснику клинициста на основе изменений по показателям CIBIC-plus (p = 0,025), по шкале ADCS-ADLsev (p = 0,003) и показателям SIB (p = 0,002)).

Основное монотерапевтическое исследование мемантином при лечении болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести (общий балл MMSE по исходным показателям от 10 до 22) включало 403 пациента. У пациентов, принимавших мемантин, зафиксировано статистически значимо лучшее действие, чем у пациентов, принимавших плацебо, по первичным конечным показателям по шкале ADAS-cog (p = 0,003), по CIBIC-plus (p = 0,004) на 24-й неделе (по LOCF). В другом исследовании монотерапии при болезни Альцгеймера легкой и средней степени тяжести в общей сложности было рандомизировано 470 пациентов (общий балл MMSE по начальным показателям 11–23). В предварительно определенном первичном анализе статистическая значимость не была достигнута по конечной точке первичной эффективности на 24-й неделе.

Метаанализ пациентов с болезнью Альцгеймера средней и тяжелой степени (общий балл MMSE < 20) из шести фаз III плацебо-контролируемых 6-месячных исследований (включая исследование монотерапии и исследование пациентов, принимавших стабильную дозу ингибиторов ацетилхолинэстеразы) показал статистически более значимый эффект лечения мемантином по когнитивным, общим и функциональным сферам.

При выявлении у пациента сопутствующего ухудшения во всех трех сферах результаты демонстрировали статистически значимый эффект мемантина в предотвращении ухудшения; у пациентов группы плацебо ухудшение во всех трех сферах наблюдалось в два раза чаще, чем у пациентов, принимавших мемантин (21 % против 11 %, p < 0,0001).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Абсолютная биодоступность мемантина составляет 100 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) составляет 3–8 часов. Признаков влияния приема пищи на абсорбцию мемантина нет.

Распределение. Прием мемантина в суточной дозе 20 мг приводит к стабильной концентрации лекарственного средства в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными колебаниями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания лекарственного средства в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составило 0,52.

Объем распределения составляет приблизительно 10 л/кг. Около 45 % мемантина связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация. В организме человека около 80 % мемантина циркулирует в виде исходного вещества. Основными метаболитами у человека являются N-3,5-диметил-глудантан, изомерная смесь 4- и 6-гидроксимемантина и 1-нитрозо-3,5-диметиладамантан. Ни один из метаболитов не обладает NMDA-антагонистическими свойствами. Участия цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено. При исследовании с пероральным применением 14С-мемантина в среднем 84 % дозы выводилось в течение 20 дней, более 99 % экскретировалось почками.

Выведение. Мемантин выводится моноэкспоненциально, период полувыведения (t1/2) составляет от 60 до 100 часов. У добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет до 170 мл/мин/1,73 м2, часть общего почечного клиренса обеспечивается канальцевой секрецией. Почка как стадия фармакокинетики мемантина включает также канальцевую реабсорбцию, вероятно, с участием катионной транспортной системы белков. Скорость почечной элиминации мемантина в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи может происходить вследствие радикального изменения рациона, в частности при переходе с рациона, богатого мясными блюдами, на вегетарианство, или при интенсивном применении антацидных желудочных средств.

Линейность. По данным исследований на добровольцах, фармакокинетика мемантина имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь. При дозе мемантина 20 мг в сутки его уровень в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантина, составляющей 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней степени тяжести до тяжелых форм.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Механизм действия предполагает, что эффект L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств может усиливаться при их одновременном применении с NMDA-антагонистами, такими как мемантин. Возможным является снижение эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное назначение мемантина и спазмолитических средств, дантролена или баклофена может изменять их эффекты, также может возникнуть необходимость в коррекции дозы.

Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска фармакотоксического психоза. Обе соединения являются химически связанными NMDA-антагонистами. Указанное может касаться кетамина и декстрометорфана. Опубликован один отчет о возможном риске комбинации мемантина и фенитоина.

Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, вызывая потенциальный риск повышения его уровня в плазме крови.

При совместном назначении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или любой комбинацией с ГХТ возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.

По данным пострегистрационного наблюдения, известны отдельные случаи повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимающих варфарин. Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, рекомендуется тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты.

В ходе однодозовых фармакокинетических исследований у молодых здоровых добровольцев не наблюдалось значимых лекарственных взаимодействий между мемантином и глибуринидом/метформином или доначезилом.

В клиническом исследовании среди молодых здоровых добровольцев не выявлено значимого влияния мемантина на фармакокинетику галантамина.

Мемантин in vitro не ингибирует ферменты CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащую монооксигеназу, эпоксидгидролазу или сульфирование.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства пациентам с эпилепсией, судорогами в анамнезе или пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Необходимо избегать одновременного применения с такими антагонистами NMDA-рецепторов, как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения действуют на ту же группу рецепторов, что и мемантин, соответственно, побочные реакции (преимущественно со стороны ЦНС) могут наблюдаться чаще или быть более выраженными. Некоторые факторы, приводящие к повышению pH мочи, могут потребовать тщательного наблюдения за состоянием пациента. К таким факторам относятся резкое изменение рациона, в частности переход с рациона, богатого мясными продуктами, на вегетарианство, или интенсивное применение антацидных средств для желудка. Уровень pH мочи также может повышаться при тубулярном почечном ацидозе (ТПА) или тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных бактериями рода Proteus.

Большинство клинических исследований исключали пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда, с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также с неконтролируемой артериальной гипертензией. Вследствие этого имеются лишь ограниченные данные, и за пациентами с такими заболеваниями необходим тщательный наблюдение.

Лекарственное средство Мемантин-Тева содержит лактозу, поэтому его не следует назначать пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о влиянии мемантина при применении в период беременности ограничены или отсутствуют. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, равных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных четкой и явной необходимостью.

Грудное вскармливание. Неизвестно, выделяется ли мемантин в грудное молоко, однако, учитывая липофильность вещества, это возможно. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от грудного вскармливания.

Фертильность. Негативного влияния мемантина на фертильность мужчин и женщин не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера средней и тяжелой степени, как правило, приводит к ухудшению способности управлять автомобилем и работать с другими механизмами. Более того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами, поэтому амбулаторных пациентов следует предупредить о необходимости соблюдения особой осторожности.

Способ применения и дозы.

Лечение должно начинать и контролировать врач, имеющий опыт в диагностике и лечении деменции при болезни Альцгеймера. Терапию начинают только при наличии опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом. Диагноз устанавливают в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Переносимость и дозировку мемантина необходимо регулярно пересматривать, желательно через 3 месяца после начала терапии. Таким образом, клиническую эффективность мемантина и переносимость лечения пациентом следует регулярно оценивать в соответствии с существующими клиническими рекомендациями. Поддерживающую терапию можно продолжать до тех пор, пока терапевтический эффект сохраняется и пациент хорошо переносит лечение мемантином. Прекращение лечения мемантином следует рассмотреть при отсутствии терапевтического эффекта или при плохой переносимости лечения пациентом.

Таблетки следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время независимо от приема пищи.

Взрослые

Титрование дозы. Максимальная суточная доза составляет 20 мг. Чтобы снизить риск возникновения побочных реакций, поддерживающую дозу достигают постепенным титрованием по 5 мг в неделю в течение первых трёх недель, как указано ниже:

1-я неделя (1–7 день): принимать ½ таблетки (5 мг) в сутки в течение 7 дней;

2-я неделя (8–14 день): принимать 1 таблетку (10 мг) в сутки в течение 7 дней;

3-я неделя (15–21 день): принимать 1½ таблетки (15 мг) в сутки в течение 7 дней.

Начиная с 4-й недели и далее: принимать 20 мг в сутки — 2 таблетки по 10 мг или 1 таблетку по 20 мг.

Рекомендуемая поддерживающая доза — 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста. На основании клинических исследований, рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки (2 таблетки по 10 мг или 1 таблетка 20 мг 1 раз в сутки), как описано выше.

Пациенты с нарушением функции почек. Пациентам с лёгким нарушением функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточная доза должна составлять 10 мг в сутки. Если эта доза хорошо переносится пациентом в течение как минимум 7 дней лечения, её можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме титрования дозы. Пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) назначают суточную дозу 10 мг.

Пациенты с нарушением функции печени. Пациентам с лёгкой или умеренной степенью нарушения функции печени (классы А и В по шкале Чайлда–Пью) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о применении мемантина у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени, поэтому назначение мемантина данной категории пациентов не рекомендуется.

Дети.

Препарат не применяют детям в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Данные о передозировке из клинических исследований и пострегистрационного наблюдения ограничены.

Симптомы. Передозировка в сравнительно больших дозах (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней) ассоциировалась либо с такими симптомами, как утомляемость, слабость и/или диарея, либо протекала бессимптомно. При приёме доз до 140 мг или неизвестных доз наблюдались нарушения со стороны ЦНС (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессивность, галлюцинации и нарушение походки) и/или со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота и диарея).

В наиболее тяжёлом известном случае передозировки после перорального приёма общей дозы 2000 мг мемантина у пациента наблюдались нарушения со стороны ЦНС (кома в течение 10 дней, позже — диплопия и возбуждение). После симптоматического лечения и плазмафереза пациент полностью выздоровел без каких-либо постоянных последствий.

Ещё в одном случае тяжёлой передозировки (400 мг мемантина перорально) пациент также выжил и выздоровел. У него наблюдались нарушения со стороны ЦНС, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, судорожная готовность, сонливость, оцепенение и потеря сознания.

Лечение. При передозировке проводят симптоматическое лечение. Специфический антидот отсутствует. При необходимости проводят стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма, включая промывание желудка, приём активированного угля (для прерывания возможной энтерогепатической рециркуляции), подкисление мочи, форсированный диурез.

В случае симптомов и признаков чрезмерной общей стимуляции ЦНС симптоматическое лечение следует применять с осторожностью.

Побочные реакции.

Во время клинических исследований мемантина общая частота побочных реакций не отличалась от таковой при приеме плацебо, а нежелательные явления обычно были легкой или средней степени тяжести. Наиболее частые побочные реакции с более высокой частотой возникновения в группе с мемантином по сравнению с плацебо включали головокружение, головную боль, запор, сонливость и артериальную гипертензию.

Ниже приведенные побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований и в пострегистрационный период, по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10);
часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: нечасто – грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы: часто – повышенная чувствительность к лекарственному средству.

Со стороны психики: часто – сонливость; нечасто – спутанность сознания, галлюцинации1; частота неизвестна – психотические реакции2.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, нарушение равновесия; нечасто – нарушение походки; очень редко – судороги.

Сердечные нарушения: нечасто – сердечная недостаточность.

Сосудистые нарушения: часто – артериальная гипертензия; нечасто – венозный тромбоз/тромбоэмболия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – запор; нечасто – рвота; частота неизвестна – панкреатит2.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение показателей функции печени; частота неизвестна – гепатит.

Общие расстройства и местные реакции: часто – головная боль; нечасто – утомляемость.

1 Галлюцинации наблюдались преимущественно у пациентов с болезнью Альцгеймера тяжелой степени.

2 Отдельные сообщения в постмаркетинговый период.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными мыслями и суицидом. Такие случаи известны у пациентов в пострегистрационный период при применении мемантина.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис ЛТД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

BLB015, BLB 016 Булебел Индастриал, г. Зейтун ZTN 3000, Мальта.