Memantina Teva
Ucrania
Contenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Memantina-Teva (Memantine-Teva)
Composición:
Principio activo: clorhidrato de memantina;
1 comprimido recubierto con película contiene clorhidrato de memantina 10 mg o 20 mg;
Sustancias auxiliares:
Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina, crospovidona (Tipo A), talco, estearato de magnesio;
Recubrimiento de película:
Comprimidos de 10 mg: hipromelosa 6cP, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa, macrogol 3350, triacetina;
Comprimidos de 20 mg: hipromelosa 6cP, dióxido de titanio (E 171), monohidrato de lactosa, macrogol 3350, triacetina, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro amarillo (E 172).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Principales propiedades físico-químicas:
Comprimidos de 10 mg: comprimidos blancos, biconvexos, en forma de cápsula, recubiertos con película, con la impresión «M» y «10» en un lado separadas por una línea de división, de tamaño 9,8 × 4,9 mm. El comprimido puede dividirse en dos dosis iguales.
Comprimidos de 20 mg: comprimidos ovalados, biconvexos, recubiertos con película, de color rosa oscuro, con la impresión «M 20» en un lado, de tamaño 12,6 × 7 mm.
Grupo farmacoterapéutico. Psicoanalépticos. Otros medicamentos para el tratamiento de la demencia. Memantina. Código ATC N06D X01.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinamia.
En la aparición de síntomas y en la progresión de la demencia neurodegenerativa, un papel importante lo desempeña la alteración de la neurotransmisión glutamatérgica, especialmente con participación de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato).
La memantina es un antagonista no competitivo de los receptores NMDA, de afinidad media y dependiente del potencial. La memantina modula los efectos provocados por niveles patológicamente elevados de glutamato, lo que podría conducir a una disfunción neuronal.
Estudios clínicos
El estudio principal de monoterapia en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación en la Escala Breve de Evaluación del Estado Mental (MMSE) entre 3 y 14) incluyó un total de 252 pacientes ambulatorios.
Se observó un efecto positivo del tratamiento con memantina tras 6 meses de administración, en comparación con el tratamiento con placebo (análisis de casos observados para la evaluación del clínico basada en cambios en la puntuación CIBIC-plus (p = 0,025), en la escala ADCS-ADLsev (p = 0,003) y en los parámetros SIB (p = 0,002)).
El estudio principal de monoterapia con memantina en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de grado leve a moderado (puntuación basal MMSE entre 10 y 22) incluyó 403 pacientes. En los pacientes que recibieron memantina se observó un efecto estadísticamente significativo mejor en comparación con los pacientes que recibieron placebo, respecto a los criterios principales de valoración en la escala ADAS-cog (p = 0,003) y en la CIBIC-plus (p = 0,004) a las 24 semanas (según LOCF). En otro estudio de monoterapia en la enfermedad de Alzheimer de grado leve a moderado, se aleatorizaron en total 470 pacientes (puntuación basal MMSE entre 11 y 23). En el análisis primario definido prospectivamente, no se alcanzó significación estadística en el punto final primario de eficacia a las 24 semanas.
Un metaanálisis de pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado moderado a grave (puntuación MMSE basal < 20) procedentes de seis estudios controlados con placebo de fase III de 6 meses (incluyendo estudios de monoterapia y estudios en pacientes que recibían dosis estables de inhibidores de la acetilcolinesterasa) mostró un efecto estadísticamente más significativo del tratamiento con memantina en las esferas cognitiva, general y funcional.
Cuando se evaluó el deterioro simultáneo del paciente en las tres esferas, los resultados mostraron un efecto estadísticamente significativo de la memantina en la prevención del deterioro; en el grupo placebo el deterioro en las tres esferas se observó el doble de veces que en el grupo tratado con memantina (21 % frente a 11 %, p < 0,0001).
Farmacocinética.
Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la memantina es del 100 %. El tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma (Tmax) es de 3 a 8 horas. No se han observado efectos del alimento sobre la absorción de la memantina.
Disposición. La administración de memantina en dosis diarias de 20 mg conduce a una concentración estable del fármaco en plasma entre 70 y 150 ng/ml (0,5–1 μmol), con considerables variaciones individuales. Tras la administración de dosis diarias de 5 a 30 mg, la relación entre la concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo y en el suero sanguíneo fue de 0,52.
El volumen de distribución es aproximadamente 10 l/kg. Aproximadamente el 45 % de la memantina se une a las proteínas plasmáticas.
Biotransformación. En el organismo humano, aproximadamente el 80 % de la memantina circula en forma de sustancia activa. Los principales metabolitos en humanos son la N-3,5-dimetil-gludantana, una mezcla isomérica de 4 y 6-hidroximemantina y el 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de los metabolitos posee propiedades antagonistas de los receptores NMDA. No se ha detectado participación del citocromo P450 en el metabolismo in vitro. En un estudio con administración oral de memantina marcada con 14C, en promedio el 84 % de la dosis se eliminó durante 20 días, y más del 99 % fue excretado por vía renal.
Eliminación. La memantina se elimina de forma monoexponencial, con un periodo de semieliminación (t1/2) entre 60 y 100 horas. En voluntarios con función renal normal, el aclaramiento total (Cltot) es de hasta 170 ml/min/1,73 m², siendo la secreción tubular responsable de una parte del aclaramiento renal total. La fase renal de la farmacocinética de la memantina incluye también la reabsorción tubular, probablemente mediada por un sistema de transporte de proteínas catiónicas. La velocidad de eliminación renal de la memantina puede reducirse 7 a 9 veces en condiciones de orina alcalina. La alcalinización de la orina puede ocurrir como resultado de cambios radicales en la dieta, especialmente al pasar de una dieta rica en carne a una dieta vegetariana, o por el uso intensivo de antiácidos gástricos.
Linealidad. Según datos de estudios en voluntarios, la farmacocinética de la memantina es lineal en el rango de dosis de 10 a 40 mg.
Relación farmacodinámica/farmacocinética. Con una dosis de memantina de 20 mg por día, su nivel en el líquido cefalorraquídeo corresponde al valor de ki (constante de inhibición) de la memantina, que es de 0,5 μmol en la región de la corteza frontal del cerebro humano.
Características clínicas.
Indicaciones.
Enfermedad de Alzheimer de moderada a grave.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
El mecanismo de acción sugiere que el efecto de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los agentes anticolinérgicos puede potenciarse cuando se administran simultáneamente con antagonistas del NMDA, como el memantina. Puede producirse una disminución del efecto de los barbitúricos y los agentes neurolépticos. La administración conjunta de memantina con espasmolíticos, dantroleno o baclofeno puede modificar sus efectos, por lo que también podría ser necesaria una ajuste de la dosis.
Debe evitarse la administración simultánea de memantina y amantadina debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Ambas sustancias son antagonistas del NMDA químicamente relacionados. Lo anterior podría aplicarse también al ketamina y a la dextrometorfano. Se ha publicado un caso sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.
Otros medicamentos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, podrían también interactuar con la memantina, provocando un riesgo potencial de aumento de sus niveles plasmáticos.
Cuando se administra conjuntamente memantina con hidroclorotiazida (HCTZ) o cualquier combinación que contenga HCTZ, puede producirse una reducción de los niveles séricos de HCTZ.
De acuerdo con datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos aislados de aumento del cociente normalizado internacional (INR) en pacientes que reciben warfarina junto con memantina. Aunque no se ha establecido una relación causal, se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso del tiempo de protrombina o del INR en pacientes que toman anticoagulantes orales de forma concomitante.
En estudios farmacocinéticos de dosis única realizados en voluntarios sanos jóvenes, no se observaron interacciones medicamentosas significativas entre la memantina y la glimepirida/metformina o la donepezilo.
En un estudio clínico realizado en voluntarios sanos jóvenes, no se detectó un efecto significativo de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.
La memantina in vitro no inhibe las enzimas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la monooxigenasa flavínica, la epóxido hidrolasa ni la sulfatación.
Características de aplicación.
Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o con factores de riesgo de desarrollar epilepsia.
Debe evitarse la administración concomitante con otros antagonistas del NMDA como amantadina, ketamina o dextrometorfano. Estas sustancias actúan sobre el mismo grupo de receptores que el memantina, por lo tanto, los efectos adversos (principalmente a nivel del SNC) podrían presentarse con mayor frecuencia o ser más intensos. Algunos factores que provocan un aumento del pH urinario podrían requerir una vigilancia estrecha del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios radicales en la dieta, como la transición de una dieta rica en productos cárnicos a una dieta vegetariana, o el uso intensivo de antiácidos gástricos. El pH urinario también puede aumentar en casos de acidosis tubular renal (ATR) o en infecciones graves del tracto urinario provocadas por bacterias del género Proteus.
La mayoría de los estudios clínicos excluyeron a pacientes con infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva descompensada (grados III-IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York) y con hipertensión arterial no controlada. Debido a esto, los datos disponibles son limitados y se requiere una vigilancia estrecha en pacientes con estas enfermedades.
El medicamento Memantina-Teva contiene lactosa, por lo tanto no debe administrarse a pacientes con formas raras hereditarias de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo. Los datos sobre el efecto del memantina durante el embarazo son limitados o inexistentes. Los estudios experimentales en animales indican la posibilidad de un retraso en el crecimiento intrauterino tras exposición a concentraciones iguales o ligeramente superiores a las utilizadas en humanos. El riesgo potencial para el ser humano es desconocido. El memantina no debe usarse durante el embarazo, salvo en casos donde exista una necesidad clara y justificada.
Lactancia. No se sabe si el memantina se excreta en la leche materna, pero, dada la lipofilia de la sustancia, es posible. Las mujeres que toman memantina deben abstenerse de la lactancia.
Fertilidad. No se ha observado un efecto negativo del memantina sobre la fertilidad en hombres ni mujeres.
Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.
La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave suele provocar una disminución de la capacidad para conducir un automóvil y operar otras máquinas. Además, el memantina tiene un efecto leve o moderado sobre esta capacidad. Por lo tanto, a los pacientes ambulatorios se les debe advertir sobre la necesidad de extremar las precauciones.
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse y supervisarse por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia en la enfermedad de Alzheimer. La terapia solo debe iniciarse si existe un cuidador que controle regularmente la administración del medicamento al paciente. El diagnóstico debe establecerse de acuerdo con las directrices vigentes. La tolerabilidad y la dosificación de memantina deben revisarse periódicamente, preferiblemente tras tres meses desde el inicio del tratamiento. Por tanto, los beneficios clínicos de la memantina y la tolerancia del paciente al tratamiento deben evaluarse regularmente según las directrices clínicas vigentes. La terapia de mantenimiento puede continuar mientras el efecto terapéutico sea positivo y el paciente tolere bien el tratamiento con memantina. La interrupción del tratamiento con memantina debe considerarse en caso de ausencia de efecto terapéutico o si el paciente no tolera bien el tratamiento.
Las tabletas deben tomarse 1 vez al día, cada día, a la misma hora, independientemente de la ingestión de alimentos.
Adultos
Titración de la dosis. La dosis diaria máxima es de 20 mg. Para reducir el riesgo de reacciones adversas, la dosis de mantenimiento se alcanza mediante una titulación ascendente de 5 mg por semana durante las primeras tres semanas, como se indica a continuación:
1.ª semana (días 1–7): tomar ½ tableta (5 mg) al día durante 7 días;
2.ª semana (días 8–14): tomar 1 tableta (10 mg) al día durante 7 días;
3.ª semana (días 15–21): tomar 1½ tabletas (15 mg) al día durante 7 días.
A partir de la 4.ª semana en adelante: tomar 20 mg al día – 2 tabletas de 10 mg o 1 tableta de 20 mg.
La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg al día.
Pacientes de edad avanzada. Según los estudios clínicos, la dosis recomendada para pacientes de 65 años o más es de 20 mg al día (2 tabletas de 10 mg o 1 tableta de 20 mg una vez al día), como se describe anteriormente.
Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina de 50–80 ml/min), no se requiere ajuste de la dosis. En pacientes con alteración moderada de la función renal (aclaramiento de creatinina de 30–49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si esta dosis es bien tolerada durante al menos 7 días de tratamiento, puede aumentarse hasta 20 mg al día siguiendo el esquema estándar de ajuste de dosis. A los pacientes con alteración grave de la función renal (aclaramiento de creatinina de 5–29 ml/min) se les debe administrar una dosis diaria de 10 mg.
Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración leve o moderada de la función hepática (clases A y B según la clasificación de Child-Pugh), no se requiere ajuste de la dosis. No existen datos sobre el uso de memantina en pacientes con alteración grave de la función hepática; por lo tanto, no se recomienda el uso de memantina en este grupo de pacientes.
Niños.
El medicamento no debe utilizarse en niños menores de 18 años debido a la insuficiencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Sobredosificación.
Los datos sobre sobredosificación procedentes de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización son limitados.
Síntomas. La sobredosificación con dosis relativamente altas (200 mg y 105 mg al día durante 3 días) se ha asociado con síntomas como fatiga, debilidad y/o diarrea, o ha tenido un curso asintomático. Tras la ingestión de dosis de hasta 140 mg o de dosis desconocidas, se han observado trastornos del sistema nervioso central (confusión, letargo, somnolencia, vértigo, excitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o trastornos gastrointestinales (vómitos y diarrea).
En el caso de sobredosificación más grave conocido, tras la ingestión oral de una dosis total de 2000 mg de memantina, el paciente presentó trastornos del sistema nervioso central (coma durante 10 días, seguido de diplopía y excitación). Tras tratamiento sintomático y plasmaféresis, el paciente se recuperó completamente sin secuelas permanentes.
En otro caso de sobredosificación grave (400 mg de memantina por vía oral), el paciente también sobrevivió y se recuperó. Presentó trastornos del sistema nervioso central, como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, predisposición a convulsiones, somnolencia, estupor y pérdida de conciencia.
Tratamiento. En caso de sobredosificación, se debe realizar un tratamiento sintomático. No existe un antídoto específico. Si es necesario, se deben aplicar procedimientos clínicos estándar para eliminar la sustancia activa del organismo, incluyendo lavado gástrico, administración de carbón activado (para interrumpir una posible recirculación enterohepática), acidificación de la orina y diuresis forzada.
En caso de síntomas y signos de excesiva estimulación general del sistema nervioso central, el tratamiento sintomático debe aplicarse con precaución.
Reacciones adversas.
Durante los estudios clínicos con memantina, la frecuencia general de reacciones adversas no difería de la observada con placebo, y los eventos negativos generalmente eran de grado leve o moderado. Las reacciones adversas más frecuentes que aparecieron con mayor frecuencia en el grupo tratado con memantina en comparación con placebo incluyeron mareo, cefalea, estreñimiento, somnolencia e hipertensión arterial.
Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron durante estudios clínicos y en el período poscomercialización, y se clasifican según su frecuencia como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100); raras (≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Infecciones e infestaciones: poco frecuentes – infecciones fúngicas.
Sistema inmunológico: frecuentes – hipersensibilidad al medicamento.
Trastornos psiquiátricos: frecuentes – somnolencia; poco frecuentes – confusión, alucinaciones1; frecuencia desconocida – reacciones psicóticas2.
Sistema nervioso: frecuentes – mareo, alteración del equilibrio; poco frecuentes – alteración de la marcha; muy raras – convulsiones.
Trastornos cardiacos: poco frecuentes – insuficiencia cardíaca.
Trastornos vasculares: frecuentes – hipertensión arterial; poco frecuentes – trombosis venosa/tromboembolismo.
Aparato respiratorio, órganos torácicos y mediastino: frecuentes – disnea.
Trastornos gastrointestinales: frecuentes – estreñimiento; poco frecuentes – vómitos; frecuencia desconocida – pancreatitis2.
Hígado y vías biliares: frecuentes – elevación de las pruebas de función hepática; frecuencia desconocida – hepatitis.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – fatiga.
1 Las alucinaciones se observaron principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer de grado severo.
2 Casos aislados notificados durante el período poscomercialización.
La enfermedad de Alzheimer se asocia con depresión, ideas suicidas y suicidio. Tales casos han sido notificados en pacientes durante el período poscomercialización con el uso de memantina.
Duración de la validez. 2 años.
Condiciones de almacenamiento.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
14 comprimidos por blíster; 2 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Bajo receta médica.
Fabricante. Actavis LTD.
Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.
BLB015, BLB 016 Bulbuel Industrial Building, ciudad de Zejtun ZTN 3000, Malta.