Memantyna-Teva

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA DLA CELÓW MEDYCZNYCH LEKU Memantyna-Teva (Memantine-Teva)

Skład:

substancja czynna: chlorowodorek memantyny;

1 tabletka powlekana zawiera chlorowodorek memantyny 10 mg lub 20 mg;

substancje pomocnicze:

jądro: celuloza mikrokryształowa, crospovidon (typ A), talk, stearynian magnezu;

otoczka filmowa:

tabletki 10 mg: hipromeloza 6cP, dwutlenek tytanu (E 171), monohydrat laktozy, makrogol 3350, triacetyna;

tabletki 20 mg: hipromeloza 6cP, dwutlenek tytanu (E 171), monohydrat laktozy, makrogol 3350, triacetyna, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza żółty (E 172).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 10 mg: białe, dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsuły, powlekane otoczką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „M” oraz „10” po jednej stronie, oddzielone linią złamania, o wymiarach 9,8 × 4,9 mm. Tabletkę można podzielić na dwie równe dawki.

Tabletki 20 mg: ciemnoróżowe, owalne, dwuwypukłe tabletki, powlekane otoczką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „M 20” po jednej stronie, o wymiarach 12,6 × 7 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Inne leki stosowane w demencji. Memantyna. Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępowaniu demencji neurodegeneracyjnej istotną rolę odgrywa zaburzenie przewodnictwa neuronów glutaminergicznych, szczególnie z udziałem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna — potencjałozależny, średnioafiniczny, niekonkurencyjny antagonistyczny receptor NMDA. Memantyna moduluje działanie patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, co może prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Badania kliniczne

Podstawowe badanie monoterapii u pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym i ciężkim stopniu nasilenia (według Skali Oceny Stanu Psychicznego (MMSE) wynik 3–14) obejmowało łącznie 252 pacjentów ambulatoryjnych.

Pozytywny wpływ terapii memantyną obserwowano po 6 miesiącach stosowania w porównaniu z leczeniem placebo (analiza przypadków obserwowanych dla wywiadu klinicysty opartego na zmianach w skali CIBIC-plus (p = 0,025), według skali ADCS-ADLsev (p = 0,003) oraz wyników SIB (p = 0,002)).

Podstawowe badanie monoterapii memantyną w leczeniu choroby Alzheimera o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia (początkowy wynik ogólny MMSE od 10 do 22) obejmowało 403 pacjentów. U pacjentów stosujących memantynę odnotowano statystycznie istotnie lepszy efekt niż u pacjentów przyjmujących placebo, w odniesieniu do głównych punktów końcowych według skali ADAS-cog (p = 0,003), CIBIC-plus (p = 0,004) po 24 tygodniach (według LOCF). W innym badaniu monoterapii u pacjentów z chorobą Alzheimera o lekkim i umiarkowanym stopniu nasilenia łącznie zrandomizowano 470 pacjentów (początkowy wynik ogólny MMSE 11–23). W prospektywnie zdefiniowanym pierwotnym analizie, istotność statystyczna nie została osiągnięta w punkcie końcowym pierwotnej skuteczności po 24 tygodniach.

Metaanaliza pacjentów z chorobą Alzheimera o umiarkowanym i ciężkim stopniu nasilenia (wynik ogólny MMSE < 20) z sześciu badań III fazy kontrolowanych placebo, trwających 6 miesięcy (w tym badanie monoterapii oraz badanie u pacjentów przyjmujących stabilną dawkę inhibitorów acetylocholinesterazy) wykazała statystycznie istotniejszy efekt leczenia memantyną w zakresie sfer poznawczych, ogólnych i funkcjonalnych.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta współistniejącego pogorszenia we wszystkich trzech sferach, wyniki wykazały statystycznie istotny efekt memantyny w zapobieganiu pogorszeniu; u pacjentów z grupy placebo pogorszenie we wszystkich trzech sferach obserwowano dwukrotnie częściej niż u pacjentów stosujących memantynę (21 % kontra 11 %, p < 0,0001).

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność memantyny wynosi 100 %. Czas osiągnięcia maksymalnej stężenia w osoczu (Tmax) wynosi 3–8 godzin. Nie stwierdzono wpływu przyjmowania pokarmu na wchłanianie memantyny.

Rozkład. Stosowanie memantyny w dawce dobowej 20 mg prowadzi do stężenia ustalonego leku w osoczu w zakresie od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z dużymi różnicami indywidualnymi. Przy zastosowaniu dawek dobowych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do osocza wynosił 0,52.

Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Około 45 % memantyny wiąże się z białkami osocza.

Biortransformacja. W organizmie człowieka około 80 % memantyny krąży w formie substancji pierwotnej. Głównymi metabolitami u człowieka są N-3,5-dimetyloglutadan, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny oraz 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantan. Żaden z metabolitów nie posiada właściwości antagonistycznych wobec receptorów NMDA. Nie wykazano udziału cytochromu P450 w metabolizmie in vitro. W badaniu z doustnym podaniem 14C-memantyny średnio 84 % dawki wydalone zostało w ciągu 20 dni, z czego ponad 99 % wydalone zostało z moczem.

Eliminacja. Memantyna jest wydalana w sposób monooksponencjalny, okres półtrwania (t1/2) wynosi od 60 do 100 godzin. U ochotników z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cltot) wynosi do 170 ml/min/1,73 m², a część całkowitego klirensu nerkowego zapewnia sekrecja kanalikowa. Nerkowy etap farmakokinetyki memantyny obejmuje również ponowne wchłanianie kanalikowe, prawdopodobnie z udziałem kationowego systemu transportowego białek. Szybkość nerkowej eliminacji memantyny w warunkach alkalicznej reakcji moczu może być obniżona 7–9-krotnie. Zasadowienie moczu może wystąpić w wyniku radykalnej zmiany diety, w szczególności przy przejściu z diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską lub przy intensywnym stosowaniu leków przeciwwskazowych na żołądek.

Linowość. Według danych z badań na ochotnikach farmakokinetyka memantyny ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny. Przy dawce memantyny 20 mg na dobę jej stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny, która wynosi 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Choroba Alzheimera od umiarkowanego do ciężkiego stopnia zaawansowania.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Mechanizm działania sugeruje, że działanie L-dopy, agonistów dopaminergicznych oraz leków antycholinergicznych może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami NMDA, takimi jak memantyna. Możliwe jest osłabienie działania barbituranów i leków neuroleptycznych. Wspólne stosowanie memantyny z lekami przeciwdrgawkowymi, dantrolenem lub baklofenem może modyfikować ich działanie, co może również wymagać dostosowania dawki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko psychotycznych objawów farmakotoksycznych. Obydwie substancje są chemicznie powiązanymi antagonistami NMDA. Podobne ryzyko może dotyczyć ketaminy i dekstrometorfanu. Opisano jeden przypadek możliwego ryzyka połączenia memantyny i fenytoiny.

Inne leki, takie jak cyklotydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna, chinyna i nikotyna, które wykorzystują ten sam nerkowy system transportu kationowego, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać z memantyną, powodując ryzyko podwyższenia stężenia w osoczu krwi.

Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub dowolną kombinacją zawierającą HCT może dojść do obniżenia stężenia HCT w surowicy krwi.

Dane z obserwacji po rejestracji wskazują na pojedyncze przypadki podwyższenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę i memantynę. Pomimo że związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony, zaleca się dokładne monitorowanie czasu protrombiny lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwkrzepliwe.

W pojedynczych badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u młodych zdrowych ochotników nie zaobserwowano istotnych interakcji farmakologicznych między memantyną a gliburydem/metforminą ani donapezyłem.

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u młodych zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu memantyny na farmakokinetykę galantaminy.

Memantyna in vitro nie hamuje enzymów CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowych monooksygenaz, epoksydohydrolazy ani sulfatacji.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z padaczką, napadami drgawkowymi w wywiadzie lub pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju padaczki.

Należy unikać jednoczesnego stosowania z innymi antagonistami NMDA, takimi jak amantadyna, ketamina lub dextrometorfan. Te substancje działają na te same grupy receptorów, co memantyna, w związku z czym działania niepożądane (głównie ze strony OUN) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone. Niektóre czynniki powodujące podwyższenie pH moczu mogą wymagać starannego nadzoru nad stanem pacjenta. Do takich czynników należą radykalna zmiana diety, w szczególności przejście z diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską, lub intensywne stosowanie leków przeciwwskazowych na żołądek. Poziom pH moczu może również wzrastać przy kwasicy kanalikowej nerek (TKA) lub ciężkich infekcjach dróg moczowych wywołanych bakteriami rodzaju Proteus.

Z większości badań klinicznych wykluczano pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego, niedostatecznością serca w stadium dekompensacji (III–IV stopień wg klasyfikacji New York Heart Association) oraz z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. W związku z tym dostępne są jedynie ograniczone dane, a pacjenci z takimi chorobami wymagają starannego nadzoru.

Lek Memantyna-Teva zawiera laktozę, dlatego nie należy go przepisywać pacjentom z rzadkimi, dziedzicznymi formami nietolerancji galaktozy, niedoborem laktoazy lub zespołem małej wchłanialności glukozy-galaktozy.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące wpływu memantyny podczas stosowania w okresie ciąży są ograniczone lub nieistnieją. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość spowolnienia wzrostu wewnątrzmacicznego przy oddziaływaniu stężeń identycznych lub nieco wyższych niż te stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyna nie powinna być stosowana w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, w których istnieje wyraźna i uzasadniona konieczność.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy memantyna wydzielana jest z mlekiem matki, jednakże biorąc pod uwagę lipofilowość substancji, jest to możliwe. Kobiety przyjmujące memantynę powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność. Nie zaobserwowano negatywnego wpływu memantyny na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności kierowania samochodem i pracy z innymi mechanizmami. Ponadto memantyna wywiera nieznaczny lub umiarkowany wpływ na zdolność kierowania pojazdami i pracy z innymi mechanizmami, dlatego pacjentów ambulatoryjnych należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez lekarza doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu demencji w przebiegu choroby Alzheimera. Terapię rozpoczyna się wyłącznie w obecności opiekuna, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Rozpoznanie stawia się zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Tolerancję i dawkowanie memantyny należy regularnie przeglądać, najlepiej po trzech miesiącach od rozpoczęcia terapii. W związku z tym korzyść kliniczną memantyny oraz tolerancję leczenia przez pacjenta należy regularnie oceniać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie wspierające można kontynuować tak długo, jak długo efekt terapeutyczny jest pozytywny i pacjent dobrze toleruje leczenie memantyną. Przeprowadzenie leczenia memantyną należy rozważyć w przypadku braku efektu terapeutycznego lub w przypadku złej tolerancji leczenia przez pacjenta.

Tabletki należy przyjmować 1 raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze, niezależnie od przyjmowania posiłków.

Dorośli

Dozowanie naskalowanie. Maksymalna dawka dobową wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dawkę utrzymującą osiąga się poprzez stopniowe naskalowanie o 5 mg tygodniowo w ciągu pierwszych trzech tygodni, zgodnie z poniższym schematem:

1. tydzień (dni 1–7): przyjmować ½ tabletki (5 mg) dziennie przez 7 dni;

2. tydzień (dni 8–14): przyjmować 1 tabletę (10 mg) dziennie przez 7 dni;

3. tydzień (dni 15–21): przyjmować 1½ tabletki (15 mg) dziennie przez 7 dni.

Od 4. tygodnia i dalej: przyjmować 20 mg dziennie – 2 tabletki po 10 mg lub 1 tabletę 20 mg 1 raz dziennie.

Zalecana dawka utrzymująca to 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie badań klinicznych zalecana dawka dla pacjentów w wieku 65 lat i starszych wynosi 20 mg dziennie (2 tabletki po 10 mg lub 1 tabletę 20 mg 1 raz dziennie), jak opisano powyżej.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. U pacjentów z łagodnym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–49 ml/min) dawka dzienna powinna wynosić 10 mg dziennie. Jeśli dawka ta jest dobrze tolerowana przez pacjenta przez co najmniej 7 dni leczenia, można ją zwiększyć do 20 mg dziennie zgodnie ze standardowym schematem doboru dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny 5–29 ml/min) zalecana jest dawka dzienna 10 mg.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji wątroby (klasy A i B wg skali Childa-Pugh) nie jest wymagana korekta dawki. Brak danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji wątroby, w związku z czym stosowanie memantyny u tej grupy pacjentów nie jest zalecane.

Dzieci

Leku nie stosuje się u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie

Dane dotyczące przedawkowania z badań klinicznych i obserwacji pozarejestracyjnych są ograniczone.

Objawy. Przedawkowanie w stosunkowo dużych dawkach (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni) wiązano albo z wystąpieniem takich objawów jak zmęczenie, osłabienie i/lub biegunka, albo przebiegało bezobjawowo. Po przyjęciu dawek do 140 mg lub nieznanych dawek obserwowano zaburzenia ze strony OUN (zamieszanie, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresywność, halucynacje i zaburzenia chodu) i/lub ze strony przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W najcięższym znanym przypadku przedawkowania po doustnym przyjęciu całkowitej dawki 2000 mg memantyny u pacjenta obserwowano zaburzenia ze strony OUN (coma trwające 10 dni, później – podwójne widzenie i pobudzenie). Po leczeniu objawowym i plazmaferezie pacjent wyzdrowiał całkowicie bez trwałych następstw.

W jeszcze jednym przypadku dużego przedawkowania (400 mg memantyny doustnie) pacjent również przeżył i wyzdrowiał. Obserwowano u niego zaburzenia ze strony OUN, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, stupor i utrata przytomności.

Leczenie. W przypadku przedawkowania stosuje się leczenie objawowe. Nie istnieje specyficzny antydotum. W razie potrzeby należy wykonać standardowe procedury kliniczne mające na celu usunięcie substancji czynnej z organizmu, w tym przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego (w celu przerwania możliwej recyrkulacji enteroheparycznej), zakwaszenie moczu, wymuszone moczowanie.

W przypadku objawów i objawów nadmiernej ogólnoustrojowej stymulacji OUN leczenie objawowe należy stosować z ostrożnością.

Niepożądane działania.

W trakcie badań klinicznych ogólna częstość działań niepożądanych pod wpływem memantyny nie różniła się od częstości występowania działań niepożądanych w grupie placebo, a niepożądane zjawiska były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane. Najczęstsze działania niepożądane, które występowały częściej w grupie leczonej memantyną niż w grupie placebo, to zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność oraz nadciśnienie tętnicze.

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w trakcie badań klinicznych i w okresie pogwarancyjnym, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: nieczęsto – grzybicze zakażenia.

Zaburzenia układu odpornościowego: często – nadwrażliwość na lek.

Zaburzenia ze strony psychiki: często – senność; nieczęsto – dezorientacja, halucynacje1; częstość nieznana – reakcje psychotyczne2.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego: często – zawroty głowy, zaburzenia równowagi; nieczęsto – zaburzenia chodu; bardzo rzadko – drgawki.

Zaburzenia serca: nieczęsto – niewydolność serca.

Zaburzenia naczyniowe: często – nadciśnienie tętnicze; nieczęsto – zakrzepica żylna/zatorowość zakrzepowa.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – duszność.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcia; nieczęsto – wymioty; częstość nieznana – zapalenie trzustki2.

Zaburzenia ze strony wątroby i dróg żółciowych: często – podwyższenie wskaźników czynności wątroby; częstość nieznana – zapalenie wątroby.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania: często – ból głowy; nieczęsto – zmęczenie.

1 Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

2 Pojedyncze doniesienia w okresie pogwarancyjnym.

Choroba Alzheimera wiąże się z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwami. Takie przypadki odnotowano u pacjentów w okresie pogwarancyjnym podczas stosowania memantyny.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blisterze; 2 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Actavis LTD.

Miejsce produkcji i adres działalności.

BLB015, BLB 016 Bulabel Industrial Building, miasto Zejtun ZTN 3000, Malta.