Меглифорт 850

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Меглифорт 500 (Maglifort 500) Меглифорт 850 (Maglifort 850) Меглифорт 1000 (Maglifort 1000)

Состав:

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 500 мг, 850 мг, 1000 мг;

вспомогательные вещества:

таблетки по 500 мг или 850 мг: натрия крахмалогликолят (тип А), повидон, крахмал кукурузный, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, тальк, диоксид титана (Е 171), пропиленгликоль;

таблетки по 1000 мг: повидон, магния стеарат, пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, полиэтиленгликоль 400.

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

Меглифорт 500 или Меглифорт 850: таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета;

Меглифорт 1000: таблетки капсуловидной формы с двояковыпуклой поверхностью, с риской с обеих сторон, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Метформин. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метформин — это бигуанид с антигипергликемическим эффектом как при гипергликемии натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта.

Метформин снижает гиперинсулинемию натощак, а в комбинации с инсулином уменьшает потребность в инсулине.

Антигипергликемическое действие метформина обусловлено несколькими механизмами:

• метформин снижает продукцию глюкозы в печени;
• метформин способствует периферическому захвату и утилизации глюкозы, частично за счёт усиления действия инсулина;
• метформин изменяет обмен глюкозы в кишечнике: повышает поглощение из кровотока, снижает всасывание из пищи. Дополнительные механизмы, связанные с кишечником, включают увеличение высвобождения глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и снижение резорбции желчных кислот. Метформин изменяет микробиом кишечника;
• метформин может улучшать липидный профиль у пациентов с гиперлипидемией.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Метформин является активатором аденозинмонофосфатпротеинкиназы (AMPK) и повышает транспортную способность всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Фармакокинетика.

Всасывание.

После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (С_max) составляет около 2,5 часов (T_max). Абсолютная биодоступность метформина в форме таблеток 500 мг или 800 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что всасывание метформина является нелинейным. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах дозирования стабильная концентрация в плазме крови достигается в течение 24–48 часов и составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (С_max) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального приёма в дозе 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно за то же время. Эритроциты, вероятно, представляют собой вторую камеру распределения. Средний объём распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не обнаружено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин, что указывает на выведение метформина путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма дозы период полувыведения (t_1/2) составляет около 6,5 часов. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому t_1/2 увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов.

Почечная недостаточность.

Имеются ограниченные данные по пациентам с умеренной степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому требуется коррекция дозы в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети.

В результате проведения исследования однократной дозы 500 мг гидрохлорида метформина фармакокинетический профиль у пациентов из педиатрической популяции был аналогичен таковому у здоровых взрослых.

Данные по применению многократных доз ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина дважды в сутки в течение 7 дней у пациентов из педиатрической популяции пиковая концентрация в плазме крови (C_max) и системная экспозиция (AUC_0-t) снижались приблизительно на 33 % и 40 % соответственно по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг дважды в день в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет 2 типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела:

• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений сахарного диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа и избыточной массой тела, как препарат первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к другим компонентам препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно в случаях голодания, недоедания или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества.

Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью.

Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут отрицательно влиять на функцию почек, что может увеличить риск развития лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходим тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики).

Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии необходимо корректировать дозу Меглиформа.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;
• ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может снизить почечную экскрецию метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;
• ингибиторами как OCT1, так и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечную экскрецию метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может повыситься. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут влиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

Пациентам, получающим метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, которые могут остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками и НПВС). Другими факторами риска развития лактоацидоза являются чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть информированы о риске развития лактоацидоза. Типичными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома лактоацидоза пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Лактоацидоз характеризуется диагностическими лабораторными показателями: снижение уровня рН крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями:

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальный наследственный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно прекращено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства.

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение Меглифорта во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и возобновлять не ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания и только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований у 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина в этой группе пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать равномерное потребление углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови. Риск снижения уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и/или у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. При подозрении на дефицит витамина B12 (например, анемия или нейропатия) следует контролировать уровень витамина B12 в сыворотке крови. У пациентов с факторами риска дефицита витамина B12 может потребоваться периодический мониторинг уровня витамина B12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно переносится и не имеет противопоказаний, а также проводить соответствующую коррекционную терапию дефицита витамина B12 в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Неконтролируемая гипергликемия в прегравидный период и во время беременности связана с повышенным риском врождённых аномалий, потери беременности, гипертонии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной смертности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий гипергликемии для матери и её ребёнка.

Метформин проникает через плаценту в количествах, которые могут быть такими же высокими, как концентрации у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 случаев воздействия) из когортных исследований на основе регистров и опубликованных результатов метаанализов и клинических исследований указывает на отсутствие повышенного риска врождённых аномалий или токсичности для плода/новорождённого в результате воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Имеются некоторые неподтверждённые данные о долгосрочном влиянии метформина на вес детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей до 4 лет, подвергшихся внутриутробному воздействию, хотя данные о долгосрочных последствиях ограничены.

При клинической необходимости применения метформина во время беременности и в прегравидный период возможно его использование как дополнение или альтернативу инсулину.

Период кормления грудью. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, кормление грудью не рекомендуется в период терапии метформином. Решение о прекращении кормления грудью должно приниматься с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозах 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека при расчёте на площадь поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Меглифорт не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом и работе с другими механизмами, поскольку монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии. Однако следует с осторожностью применять метформин в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия или комбинированная терапия с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг (Меглифорт 500 или Меглифорт 850) 2–3 раза в сутки во время или после приёма пищи.

Через 10–15 дней проводимого лечения дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки, разделённую на 3 приёма.

При лечении высокими дозами (2000–3000 мг в сутки) применяют Меглифорт 1000.

При переходе с другого противодиабетического средства необходимо прекратить приём этого средства и назначить метформин, как указано выше.

Комбинированная терапия с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг препарата Меглифорт 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина подбирают в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно ухудшение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью.

СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и в процессе лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек как можно чаще, например каждые 3–6 месяцев.

СКФ (мл/мин)	Общая максимальная суточная доза (должна быть разделена на 2–3 приема)	Дополнительная информация
60–89	3000 мг	При снижении функции почек рекомендуется рассмотреть возможность уменьшения дозы.
45–59	2000 мг	Перед началом применения метформина следует рассмотреть факторы, которые могут увеличить риск развития лактоацидоза (см. раздел «Особенности применения»). Начальная доза не должна превышать половины максимальной дозы.
30–44	1000 мг
< 30	-	Применение метформина противопоказано.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия с инсулином.

Препарат Меглифорт применяют детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг препарата Меглифорт 1 раз в сутки во время или после приёма пищи. Через 10–15 дней проводимого лечения дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Передозировка.

При применении препарата Меглифорт в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к возникновению лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой по выведению из организма лактата и метформина гидрохлорида является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозы и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждом органо-системном классе побочные реакции указаны в порядке снижения их клинической значимости.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и обычно спонтанно исчезают. Для предотвращения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко: кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Нарушения обмена веществ.

Часто: снижение/дефицит витамина В12 (см. раздел «Особенности применения»).

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатит, которые полностью исчезают после отмены метформина.

Дети.

В опубликованных и пострегистрационных данных, а также в контролируемых клинических исследованиях у ограниченной педиатрической популяции в возрасте от 10 до 16 лет, получавшей метформин в течение 1 года, сообщения о побочных эффектах у детей были схожи по характеру и тяжести с проявлениями, отмеченными у взрослых.

Сообщение о подозреваемых нежелательных побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере.

По 1 или 3 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Индоко Ремедиз Лимитед.

Indoco Remedies Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

L-14, Верна Индастриал Ареа, Верна, IN-403722, Индия.

L-14, Verna Industrial Area, Verna, IN-403722, India.

Заявитель.

М. Биотек Лтд.

M. Biotech Ltd.

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хаус, 77–79 Хай Стрит, Эгем TW20 9HY, Суррей, Великобритания.

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom.