Медогрель

Украина
Торговое название Медогрель
Форма выпуска таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Действующее вещество / Дозировка
клопидогрел · 75 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
B01AC04
Регистрационный номер UA/12149/01/01
Производитель Медокеми Лимитед (производство нерасфасованного продукта, контроль качества, разрешение на выпуск серии; первичная и вторичная упаковка)
Медогрель таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА МЕДОГРЕЛЬ (MEDOGREL)

Состав:

действующее вещество: 1 таблетка содержит клопидогрела гидросульфат 97,86 мг, что эквивалентно клопидогрелу 75 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, глицерол дибегенат, тальк, пленочное покрытие Opadry II 85G34669 Pink (в составе: спирт поливиниловый, тальк, диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, лецитин (Е 322), оксид железа красный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, диаметром около 9 мм, с маркировкой «І» на одной стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрель — это пролекарство. Один из метаболитов клопидогреля является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, подавляющего агрегацию тромбоцитов, клопидогрель должен подвергаться биотрансформации под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его P2Y12-рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются изменёнными в течение всего периода их жизни (который составляет приблизительно 7–10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванная другими агонистами, кроме АДФ, за счёт того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, у всех пациентов не всегда достигается достаточное подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. Начиная с первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг препарат оказывает выраженное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. В состоянии равновесия средний уровень подавления агрегации при суточной дозе 75 мг составляет от 40 до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 7 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 100000 пациентов: исследование CAPRIE — сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT и ACTIVE-A, сравнивающие клопидогрель и плацебо, оба — в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 пациентов с атеротромбозом, проявлявшимся недавним инфарктом миокарда (<35 дней назад), недавним ишемическим инсультом (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленным заболеванием периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением 1–3 года. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после его развития. Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, состоящая из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечением наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий — в группе АСК (относительное снижение риска (ОСР) — 8,7 %, [95 % ДИ: 0,2 – 16,4]; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно до 10 [ДИ: 0 – 20] пациентов избегали развития нового ишемического события. Анализ общей летальности как вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8 %) и АСК (6 %). Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенёс инфаркт миокарда) (ОСР = 23,7 %; ДИ: 8,9 – 36,2), меньший эффект (не достоверно отличавшийся от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ОСР = 7,3 %; ДИ: -5,7 – 18,7 [p = 0,258]). У пациентов, включённых в исследование, недавно перенёсших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по числовым показателям было меньшим, но при этом оно статистически достоверно не отличалось от влияния АСК (ОСР = -4 %; ДИ: -22,5 – 11,7 [p=0,639]). Кроме того, анализ подгрупп пациентов разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте ≤75 лет. Поскольку мощность исследования CAPRIE была недостаточной для оценки эффективности в отдельных подгруппах, остаётся неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска у пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE было включено 12 562 пациента с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), у которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии, или повышение активности кардиальных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с верхней границей нормы. Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза — 300 мг, затем — 75 мг/сут, n = 6259) или плацебо (n = 6303), оба — в комбинации с АСК (75–325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения составляла до 1 года. В исследовании CURE 823 (6,6 %) пациента получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90 % пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составило 582 (9,3 %) в группе клопидогреля и 719 (11,4 %) — в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 % – 28 %; p = 0,00009) для группы клопидогреля (17 % — при консервативном лечении, 29 % — если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % — если им проводили аортокоронарное шунтирование). Профилактика развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходила с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8,6 – 33,4), 32 % (ДИ: 12,8 – 46,4), 4 % (ДИ: -26,9 – 26,7), 6 % (ДИ: -33,5 – 34,3) и 14 % (ДИ: -31,6 – 44,2) в периоды 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 и 9−12 месяцев исследования соответственно. То есть через более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект, наблюдавшийся в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровотечений оставался (см. раздел «Особенности применения»). Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ОСР = 43,3 %; ДИ: 24,3−57,5 %) и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa (ОСР = 18,2 %; ДИ: 6,5–28,3 %). Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составило 1035 (16,5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18,8 %) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ: 6–21 %, p=0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4,6 %) в группе клопидогреля и 363 (5,8 %) в группе плацебо]. Изменений частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось. Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдалось значительное ОСР (26,2 %), свидетельствующее в пользу клопидогреля в профилактике развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значительное ОСР (23,9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования. Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb/IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75–325 мг 1 раз в сутки). У пациентов с острым ИМ с подъёмом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT. В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов произошёл ИМ с подъёмом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем — по 75 мг/сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба — в комбинации с АСК (нагрузочная доза — 150–325 мг, после чего — по 75–162 мг/сут), фибринолитическим агентом и при необходимости — с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфарктом артерии, выявленная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19,7 % женщин, 29,2 % пациентов ≥ 65 лет. В целом 99,7 % пациентов получали фибринолитики (фибриноспецифические — 68,7 %, фибринонеспецифические — 31,1 %), 89,5 % — гепарин, 78,7 % — бета-блокаторы, 54,7 % — ингибиторы АПФ и 63 % — статины. Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21,7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6,7 % и преимущество 36 % в пользу клопидогреля (95 % ДИ: 24–47 %; p < 0,001), в основном за счёт уменьшения случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалось во всех заранее определённых подгруппах пациентов, распределённых по возрасту, полу, локализации инфаркта и виду получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами. Двухфакторный дизайн исследования COMМІT включал 45852 пациента, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, подтверждаемых отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъём или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, n = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27,8 % женщин, 58,4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54,5 % пациентов, получавших фибринолитики. Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 % (p = 0,002), что соответствует абсолютному снижению на 0,5 % и 0,9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приёма фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов. Дескаляция при применении ингибиторов P2Y12-рецепторов при остром коронарном синдроме (ОКС). Перевод с более мощного ингибитора P2Y12-рецепторов на клопидогрель в комбинации с аспирином после острой фазы у пациентов с ОКС оценивался в двух рандомизированных исследованиях, спонсируемых исследователями (ISS), — исследованиях TOPIC и TROPICAL-ACS — с данными о клинических результатах. Клиническая польза, обеспечиваемая при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, тикагрелора и прасугреля, в опорных исследованиях, обусловлена статистически значимым снижением частоты повторных ишемических событий (включая острый и подострый тромбоз стента, инфаркт миокарда и экстренную реваскуляризацию). Хотя данные о пользе в отношении ишемических событий последовательно подтверждались в течение первого года, снижение частоты повторных ишемических событий после ОКС было больше в течение первых дней после начала лечения. В отличие от этого, post hoc анализы продемонстрировали статистически значимое увеличение риска кровотечений при применении более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов, возникающих преимущественно во время поддерживающей фазы, после первого месяца после ОКС. Исследования TOPIC и TROPICAL-ACS были спланированы для изучения возможности уменьшения частоты геморрагических событий при сохранении эффективности клопидогреля. Исследование TOPIC («Срок ингибирования тромбоцитов после острого коронарного синдрома»). Это рандомизированное открытое исследование включало пациентов с ОКС, которым требовалось проведение чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Пациенты, получавшие аспирин и более мощный блокатор P2Y12-рецепторов и у которых не отмечалось нежелательных явлений через один месяц, были либо переведены на применение комбинации аспирина и клопидогреля в фиксированных дозах (дескалируемая двойная антиагрегантная терапия (DAPT)), либо продолжали лечение по прежней схеме (неизменённая DAPT). В целом было проанализировано данные 645 из 646 пациентов с STEMI (инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST) или NSTEMI (инфаркт миокарда без элевации сегмента ST), или нестабильной стенокардией (дескалируемая DAPT (n = 322), неизменённая DAPT (n = 323)). Визит последующего наблюдения через 1 год провели у 316 пациентов (98,1 %) из группы дескалируемой DAPT и у 318 пациентов (98,5 %) из группы неизменённой DAPT. Медиана последующего наблюдения для обеих групп составила 359 дней. Характеристики исследуемой когорты были схожими в 2 группах. Первичная конечная точка, которая была комбинацией таких событий, как смерть по сердечно-сосудистым причинам, инсульт, экстренная реваскуляризация и геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC (Академического исследовательского консорциума по изучению кровотечений [Bleeding Academic Research Consortium]) через 1 год после ОКС, была достигнута у 43 пациентов (13,4 %) в группе дескалируемой DAPT и у 85 пациентов (26,3 %) в группе неизменённой DAPT (p < 0,01). Эта статистически значимая разница была в основном обусловлена меньшим количеством геморрагических событий; при этом не сообщалось о разнице по конечным точкам ишемических событий (р = 0,36), тогда как геморрагические события ≥ 2 степени по критериям BARC происходили реже в группе дескалируемой DAPT (4,0 %) по сравнению с 14,9 % в группе неизменённой DAPT (р < 0,01). Геморрагические события, определённые как все события по критериям BARC, наблюдались у 30 пациентов (9,3 %) в группе дескалируемой DAPT и у 76 пациентов (23,5 %) в группе неизменённой DAPT (р < 0,01). Исследование TROPICAL-ACS («Тестирование ответа на ингибирование тромбоцитов при длительном антиагрегантном лечении острых коронарных синдромов»). Это рандомизированное открытое исследование включило 2610 пациентов с ОКС с положительным результатом анализа на биомаркеры, у которых было успешно проведено ЧКВ. Пациенты были рандомизированы в группы для получения либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–14) (n = 1309), либо прасугреля в дозе 5 или 10 мг/сут (дни 0–7), после чего происходила дескаляция до клопидогреля в дозе 75 мг/сут (дни 8–14) (n = 1309) в комбинации с АСК (< 100 мг/сут). На день 14 было проведено оценка функции тромбоцитов (PFT). Пациенты, получавшие только прасугрель, продолжали приём прасугреля в течение 11,5 месяцев. У пациентов, у которых была выполнена дескаляция, было проведено оценку высокой реактивности тромбоцитов (ВРТ). Если ВРТ составляла ≥ 46 единиц, пациентов снова переводили на применение прасугреля в дозировке 5 или 10 мг/сут в течение 11,5 месяцев; если ВРТ составляла < 46 единиц, пациенты продолжали приём клопидогреля в дозе 75 мг/сут в течение 11,5 месяцев. Таким образом, в группе управляемой дескаляции были пациенты, которым применяли либо прасугрель (40 %), либо клопидогрель (60 %). Всем пациентам продолжали применение ацетилсалициловой кислоты и проводилось последующее наблюдение в течение одного года. Первичная конечная точка (комбинированная конечная точка частоты смерти по сердечно-сосудистым причинам, ИМ, инсульта и кровотечений ≥ 2 степени по критериям BARC через 12 месяцев) была достигнута, что демонстрирует по меньшей мере не меньшую эффективность клопидогреля. У 95 пациентов (7 %) в группе управляемой дескаляции и у 118 пациентов (9 %) в контрольной группе (р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0004) отмечалось одно из событий конечной точки. Управляемая дескаляция не привела к увеличению комбинированного риска ишемических событий (2,5 % в группе дескаляции по сравнению с 3,2 % в контрольной группе; р для подтверждения по меньшей мере не меньшей эффективности составляет 0,0115), а также по ключевой вторичной конечной точке — частоте геморрагических событий ≥ 2 степени по критериям BARC (5 % в группе дескаляции по сравнению с 6 % в контрольной группе (p = 0,23)). Совокупная частота всех геморрагических событий (1–5 степени по критериям BARC) составила 9 % (114 событий) в группе управляемой дескаляции по сравнению с 11 % (137 событий) в контрольной группе (р = 0,14).

Фибрилляция предсердий. В исследованиях ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), имевшие не менее одного фактора риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи включали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например, варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелания получать это лечение. Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК. Исследование ACTIVE-А (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрель 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендованная доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет. Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтверждённую ФП, то есть постоянную форму ФП или не менее 2 эпизодов пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и не менее одного из следующих факторов риска: возраст ≥ 75 лет или возраст от 55 до 74 лет или сахарный диабет, требующий медикаментозного лечения, или документально подтверждённый перенесённый ИМ, или документально подтверждённую ишемическую болезнь сердца; предыдущее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесённый инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45 % или документально подтверждённое заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0–6). К основным критериям исключения пациентов из исследования относились документально подтверждённая язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутричерепное кровотечение в анамнезе, серьёзная тромбоцитопения (количество тромбоцитов <50×10⁹/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость любого из этих двух веществ. 73 % пациентов, включённых в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), в результате склонности к падениям или травмам головы или наличия специфического фактора риска возникновения кровотечения; относительно 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК. 41,8 % пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41,6 % пациентов были в возрасте от 75 лет. В целом 23 % больных получали антиаритмические средства, 52,1 % — бета-блокаторы, 54,6 % — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и 25,4 % — статины. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летального исхода), составило 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и 924 (24,4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ: 2,4−19,1%; р = 0,013), в первую очередь за счёт значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли у 296 (7,8 %) пациентов, получавших клопидогрель + АСК, и у 408 (10,8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4 %; 95 % ДИ: 16,8−38,3 %, р = 0,00001).

Дети. В исследовании с повышением доз, проводившемся с участием 86 новорождённых или младенцев в возрасте до 24 месяцев с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг/кг новорождённым и младенцам и в дозе 0,15 мг/кг только новорождённым. При дозе 0,2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составил 49,3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимо с таким у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг в сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорождённых и младенцев) с врождённым пороком сердца цианотического типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-лёгочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составило 20 дней. Приблизительно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, состоявшей из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1 %] в группе клопидогреля и 90 [20,5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами по частоте его возникновения выявлено не было. В течение последующего длительного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-годовалого возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. В течение этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся. В исследованиях CLARINET и PICOLO использовался восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и несколько более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация неизменённого клопидогреля в плазме (около 2,2–2,5 нг/мл после однократной дозы 75 мг перорально) достигалась приблизительно через 45 мин после приёма. Абсорбция составляет не менее 50 % с учётом экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрель и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы человека (98 % и 94 % соответственно). Это связывание остаётся ненасыщаемым in vitro в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм. Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo существуют два основных пути его метаболизма: один — с участием эстераз, приводящий к гидролизу с образованием неактивной производной карбоновой кислоты (которая составляет 85 % всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а другой — с участием ферментов системы цитохрома P450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловая производная — активный метаболит. Этот активный метаболит образуется преимущественно с помощью фермента CYP2C19, с участием нескольких других ферментов системы CYP, таких как CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активный метаболит клопидогреля (тиоловая производная), выделенный in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов. Показатель Cmax для активного метаболита вдвое выше после приёма однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного применения поддерживающей дозы 75 мг. Cmax достигается приблизительно через 30–60 минут после приёма препарата.

Выведение. Через 120 часов после приёма внутрь меченого ¹⁴C-клопидогрелем у человека приблизительно 50 % дозы выводится с мочой и около 46 % — с калом. После перорального приёма однократной дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6 часов. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующего в крови, составляет 8 часов после однократного и многократного применения препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo, различаются в зависимости от генотипа CYP2C19. Аллель CYP2C19*1 соответствует полностью функционирующему метаболизму, тогда как аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 соответствуют неработающему метаболизму. Аллели CYP2C19*2 и CYP2C19*3 составляют большинство аллелей у пациентов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два неработающих аллеля, как указано выше. Согласно опубликованным данным, генотипы CYP2C19, соответствующие пониженному метаболизму, встречаются у 2 % представителей европеоидной расы, 4 % пациентов негроидной расы и 14 % пациентов китайской национальности. В настоящее время существуют тесты, позволяющие определить генотип CYP2C19. В перекрёстном исследовании с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырёх групп, соответствующих определённому типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и пониженный), оценивали фармакокинетику и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приёмом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приёмом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применяли в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавления агрегации тромбоцитов (ПАТ) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63–71 % по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг /75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАТ (5 мкМ АДФ) составил 24 % (24 часа) и 37 % (день 5) по сравнению с ПАТ 39 % (24 часа) и 58 % (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37 % (24 часа) и 60 % (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда лицам с пониженным метаболизмом применяли режим дозирования 600 мг/150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. Кроме того, показатели ПАТ составили 32 % (24 часа) и 61 % (день 5), которые были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, получавших дозы 300 мг/75 мг, и сопоставимы с показателями, полученными у других групп, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг/75 мг. По результатам исследований клинических эффектов соответствующий режим дозирования для этой группы пациентов не был определён. Аналогично результатам, приведённым выше, в метаанализе 6 исследований с учётом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрель, было продемонстрировано, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28 % у лиц с промежуточным метаболизмом и на 72 % у лиц с пониженным метаболизмом; подавление агрегации тромбоцитов (5 мкМ АДФ) также снизилось, при этом разница в показателях ПАТ составила 5,9 % и 21,4 % соответственно по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрель, в ходе проспективных рандомизированных контролируемых испытаний не изучалось. Однако было проведено целый ряд ретроспективных анализов с целью оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрель, для которых существуют результаты генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-ТІМI 28 (n = 227), TRITON-ТІМI 38 (n = 1477) и ACTIVE-A (n = 601). Кроме того, существуют результаты нескольких опубликованных когортных исследований. В ходе анализа TRITON‑TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, состоявшая из лиц с промежуточным и пониженным метаболизмом, имела более высокую частоту возникновения сердечно-сосудистых событий (летальный исход, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем лица с интенсивным метаболизмом. В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у лиц с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. В анализах CURE, CLARITY, ACTIVE-A и в одном из когортных исследований (Trenk) частота возникновения сердечно-сосудистых событий достоверно не зависела от особенностей метаболизма. Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не изучалась у нижеперечисленных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного применения 75 мг клопидогреля в сутки у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5–15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения было удлинено почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приёма 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространённость аллелей CYP2C19, вызывающих промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, различается в зависимости от расовой/этнической принадлежности (см. раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные по пациентам монголоидной расы, позволяющие оценить клиническое значение генотипирования этого CYP.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, наиболее часто наблюдаемыми во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они возникали при введении доз, приводивших к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, наблюдаемых у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось. При введении высоких доз клопидогреля крысам и мартышкам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивное поражение желудка и/или рвота). При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг/кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг/сут) не было получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата. Был проведён целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и in vivo, однако они не выявили никакой генотоксической активности препарата. Клопидогрель не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрель приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования с радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключить как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительное токсическое действие), так и опосредованного влияния (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

  • у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения — через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения — через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий;
  • у пациентов с острым коронарным синдромом:
    • с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);
    • с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у пациентов, получающих стандартную медикаментозную терапию и которым показана тромболитическая терапия).

Транзиторная ишемическая атака (ТИА) среднего и высокого уровня риска или малый ишемический инсульт (ИИ). Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с ТИА среднего и высокого уровня риска (показатель по шкале ABCD21 ≥ 4) или малым ишемическим инсультом (показатель по шкале NIHSS2 ≤ 3) в течение 24 часов после ТИА или малого ишемического инсульта.

1 Возраст, артериальное давление, клинические признаки, продолжительность и диагноз сахарного диабета.

2 Шкала инсульта Национального института здоровья.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, у которых имеется по крайней мере один фактор риска развития сосудистых событий, при наличии противопоказаний к лечению антагонистами витамина К (АВК) и низком риске развития кровотечения, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, включая инсульт. Для получения дополнительной информации см. раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острая кровоточивость (например, при язве желудка или двенадцатиперстной кишки или внутричерепном кровоизлиянии).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечения. Из-за потенциального аддитивного эффекта существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Медогрель с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МНО) у пациентов, длительно получающих варфарин, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa. Клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, получающим ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (см. раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, а клопидогрель усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в день в течение одного дня не приводит к значительному увеличению времени кровотечения, удлиненного в результате приема клопидогреля. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК совместно применялись до 1 года (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. Клопидогрель не требовал коррекции дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибиторного действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможна фармакодинамическая взаимосвязь между клопидогрелем и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических агентов и гепарина была исследована у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не установлено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Необходимо с осторожностью одновременно применять СИОЗС с клопидогрелем, поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечения.

Одновременное применение других препаратов.

Индукторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель метаболизируется частично под действием CYP2C19, применение препаратов, индуцирующих активность этого фермента, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля. Рифампицин является сильным индуктором CYP2C19, поэтому его прием приводит как к повышению уровня активного метаболита клопидогреля, так и к ингибированию тромбоцитов, что, в частности, может повысить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы CYP2C19. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этой взаимосвязи не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»). К препаратам, являющимся сильными или умеренными ингибиторами CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с клопидогрелем или в течение 12 часов между приемами этих двух препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45 % (нагрузочная доза) и на 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавления агрегации тромбоцитов на 39 % (нагрузочная доза) и на 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что аналогичную взаимосвязь с клопидогрелем будет иметь и эзомепразол. По результатам обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических последствиях этих фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития основных сердечно-сосудистых событий. В качестве меры предосторожности не следует одновременно применять с клопидогрелем омепразол или эзомепразол (см. раздел «Особенности применения»). Менее выраженное снижение концентраций метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола. При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови уменьшились на 20 % (нагрузочная доза) и на 14 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавления агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола. Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают выработку кислоты в желудке, такие как, например, блокаторы Н2-рецепторов или антациды, влияют на антиагрегантную активность клопидогреля.

Бустерная антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих бустерную антиретровирусную терапию (АРТ), высокий риск возникновения сосудистых событий. Существенно сниженное ингибирование тромбоцитов наблюдалось у пациентов с ВИЧ, получающих АРТ, усиленную ритонавиром или кобицистатом. Хотя клиническая значимость этих данных не установлена, получены спонтанные сообщения о ВИЧ-инфицированных пациентах, получающих АРТ, усиленную ритонавиром, и перенесших повторные окклюзионные явления после деобструкции или тромботические события на фоне схемы лечения ударными дозами клопидогреля. При одновременном применении клопидогреля и ритонавира возможно снижение среднего ингибирования тромбоцитов. Таким образом, следует отказаться от одновременного применения клопидогреля с бустерной АРТ.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимой фармакодинамической взаимосвязи при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелем. Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля. Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью фермента CYP2C9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro продемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. В связи с риском увеличения концентраций в плазме крови одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, выводящихся из организма преимущественно за счет метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»). За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначаются пациентам с атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, участвовавшие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противосудорожные средства и антагонисты GPIIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных эффектов.

Как и при применении других пероральных ингибиторов P2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может потенциально задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогреля, вероятно, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническая значимость этого неизвестна. Следует рассмотреть применение парентерального антиагрегантного средства пациентам с острым коронарным синдромом, которым требуется одновременное введение морфина или других опиоидных агонистов.

Розувастатин. Установлено, что клопидогрель повышает экспозицию розувастатина у пациентов в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax) после введения дозы клопидогреля 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на Cmax после повторного введения дозы 75 мг клопидогреля.

Особенности применения.

Кровотечение и гематологические расстройства. В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных реакций следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, указывающие на возможное кровотечение (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антиагрегантные средства, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также при одновременном применении ацетилсалициловой кислоты (АСК), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa или нестероидных противовоспалительных препаратов, включая ингибиторы ЦОГ-2, или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), или мощных индукторов CYP2C19, или других лекарственных средств, таких как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Из-за повышенного риска кровотечения не рекомендуется тройная антиагрегантная терапия (клопидогрель + АСК + дипиридамол) для вторичной профилактики инсульта у пациентов с острым некардиоэмболическим ишемическим инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Необходимо внимательно наблюдать за проявлениями симптомов кровотечения у пациентов, включая скрытое кровотечение, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При плановом хирургическом вмешательстве, когда антиагрегантный эффект временно нежелателен, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматологу) о приеме клопидогреля перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять у пациентов с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного). Пациентов следует предупредить, что при лечении клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) остановка кровотечения может наступать позже, чем обычно, и что пациенты должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения. Применение нагрузочной дозы 600 мг клопидогреля не рекомендуется пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и возрастом ≥75 лет в связи с повышенным риском кровотечения у этой группы.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП). Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным для жизни состоянием, которое может привести к летальному исходу и требует немедленного лечения, включая проведение плазмафереза.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. При подтвержденном изолированном удлинении активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), сопровождающемся или не сопровождающемся кровотечением, следует рассмотреть вопрос о диагностике приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением специалиста и получать соответствующее лечение; применение клопидогреля таким пациентам следует прекратить.

Недавно перенесенный ишемический инсульт.

  • Начало лечения:
    • у пациентов с острым малым инсультом (ИИ) или ТИА от умеренного до высокого риска двойную антиагрегантную терапию (клопидогрель и АСК) следует начинать не позднее чем через 24 часа с момента начала проявлений.
    • отсутствуют данные о соотношении польза/риск кратковременной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с острым малым ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска, имеющих в анамнезе (нетравматические) внутричерепные кровоизлияния.
    • у пациентов с обширным ИИ монотерапию клопидогрелем следует начинать только после первых 7 дней с момента возникновения.
  • Пациенты с обширным ИИ (NIHSS>4): в связи с отсутствием данных применение двойной антиагрегантной терапии не рекомендуется (см. раздел «Показания»).
  • Недавний малый ИИ или ТИА от умеренного до высокого риска у пациентов, которым показано или планируется вмешательство. Отсутствуют данные, подтверждающие применение двойной антиагрегантной терапии у пациентов, которым показано лечение каротидной эндартерэктомией или эндоваскулярной тромбэктомией, или у пациентов, которым планируется тромболизис или антикоагулянтная терапия. Двойная антиагрегантная терапия в этих ситуациях не рекомендуется.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19). Фармакогенетика: у пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антиагрегантный эффект при применении рекомендованных доз клопидогреля. В настоящее время существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента. Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятно, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не установлено. Поэтому в качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»; перечень ингибиторов CYP2C19 приведен в разделе «Фармакокинетика»). Ожидается, что применение лекарственных средств, индуцирующих активность CYP2C19, приведет к повышению уровня активного метаболита клопидогреля и может усилить риск кровотечения. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP2C19 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно получающих клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов. Пациентов следует обследовать на наличие в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинам (таким как клопидогрель, тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестной гиперчувствительности тиенопиридинов (см. раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к развитию от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических перекрестных реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции и/или гематологические реакции на один тиенопиридин, могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридин. Рекомендуется мониторинг наличия признаков гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией к тиенопиридинам.

Нарушение функции почек. Опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому препарат следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью развития геморрагического диатеза ограничен, поэтому клопидогрель следует назначать таким пациентам с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Медогрель содержит лактозу. Пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат. Также содержит лецитин. Если у пациента повышенная чувствительность к арахису или сое, применение этого лекарственного средства следует проводить с осторожностью.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. В связи с отсутствием клинических данных о применении клопидогреля в период беременности, препарат не рекомендуется назначать беременным женщинам (мера предосторожности).

Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Лактация. Неизвестно, выделяется ли клопидогрель с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных было показано, что он выделяется с грудным молоком, поэтому во время лечения препаратом следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. При исследованиях на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля на фертильность.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Клопидогрель не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые, в т.ч. пациенты пожилого возраста. Клопидогрель принимать по 75 мг 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

У пациентов с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение клопидогрелем начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочная доза 600 мг может применяться пациентам в возрасте до 75 лет в случае необходимости проведения чрескожного коронарного вмешательства (см. раздел «Особенности применения»). Лечение клопидогрелем следует продолжить дозой 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с АСК в дозе 75–325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам с острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше следует начинать без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее 4 недель. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК более чем на 4 недели при данном заболевании не изучалась (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска или малым ишемическим инсультом. Взрослые пациенты с ТИА средней и высокой степени риска (показатель по шкале ABCD2 ≥ 4) или малым инсультом (показатель по шкале NIHSS ≤ 3) должны получать нагрузочную дозу клопидогреля 300 мг, а затем продолжать лечение дозой 75 мг клопидогреля один раз в сутки и АСК в дозе 75–100 мг один раз в сутки. Лечение клопидогрелем и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня с последующей антиагрегантной монотерапией.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель назначают в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75–100 мг в сутки) (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

  • если с момента, когда нужно было принять очередную дозу, прошло менее 12 часов: пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу принимать в обычное время;
  • если прошло более 12 часов, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время и не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с почечной недостаточностью ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней степени тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Клопидогрель не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку отсутствуют данные об эффективности препарата для данной возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленной коррекции удлинённого времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено путём переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

При применении клопидогреля наблюдались побочные реакции, возникавшие в ходе клинических исследований или зарегистрированные спонтанно. Побочные реакции классифицированы в соответствии с установленной частотой: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). Для каждого класса органов и систем побочные эффекты указаны в порядке снижения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто – тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко, частота неизвестна* – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) (см. раздел «Особенности применения»), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны сердца. Очень редко, частота неизвестна* – синдром Коуни (вазоспастическая аллергическая стенокардия/аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю*.

Со стороны иммунной системы. Очень редко, частота неизвестна* – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестная гиперчувствительность тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»)*, аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, в частности у пациентов с подтипом HLA DRA4.

Психические расстройства. Очень редко, частота неизвестна* – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы. Нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях со смертельным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко, частота неизвестна* – изменение вкусового восприятия, агевзия.

Со стороны органов зрения. Нечасто – кровоизлияние в область глаза (конъюнктивальное, глазное, ретинальное).

Со стороны органов слуха и лабиринта. Редко – головокружение.

Со стороны сосудов. Часто – гематома; очень редко, частота неизвестна* – тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто – носовое кровотечение; очень редко, частота неизвестна* – кровотечения дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто – желудочно-кишечное кровотечение, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко, частота неизвестна* – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения со смертельным исходом, панкреатит, колит (в частности, язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны печеночной и желчевыводящей систем. Очень редко, частота неизвестна* – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто – подкожное кровоизлияние; нечасто – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко, частота неизвестна* – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП)), ангионевротический отек, медикаментозный синдром гиперчувствительности, медикаментозная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (синдром DRESS), эритематозные или эксфолиативные высыпания, крапивница, экзема, красный плоский лишай.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редко – гинекомастия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани. Очень редко, частота неизвестна* – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто – гематурия; очень редко, частота неизвестна* – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции. Часто – кровотечение в месте инъекции; очень редко, частота неизвестна* – лихорадка.

Изменения в результатах лабораторных исследований. Нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

* Информация по клопидогрелю с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. Для блистера из поливинилхлорида и алюминиевой фольги – 1 год.

Для алюминиевого блистера – 3 года.

Условия хранения. Для блистера из поливинилхлорида и алюминиевой фольги: хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Для алюминиевого блистера: хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере. По 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медокеми Лимитед / Medochemie Limited.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Константинуполес 1-10, Лимассол, 3011, Кипр /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.