Medogrel

Ukraina
Nazwa handlowa Medogrel
Postać farmaceutyczna tabletki, powlekane filmem
Substancja czynna / Dawkowanie
klopidogrel · 75 mg
Typ recepty na receptę
Kod ATC
B01AC04
Numer rejestracyjny UA/12149/01/01
Producent Medokemi Limited (produkcja produktu niefasowanego, kontrola jakości, zezwolenie na wprowadzenie serii; opakowanie pierwotne i wtórne)
Medogrel tabletki, powlekane filmem

Spis treści

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Medogrel (MEDOGREL)

Sk³ad:

substancja czynna: 1 tabletka zawiera klopidogrelu bisulforan 97,86 mg, co odpowiada klopidogrelowi 75 mg;

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, celuloza mikrokryszta³yczna, krosplawdon, gliceryna dibegenat, talk, pow³oka filmowa Opadry II 85G34669 Pink (sk³ad: alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, lecytyna (E 322), tlenek ¾elaza czerwony (E 172)).

Postaæ leku. Tabletka powlekana.

G³ówne w³aœciwoœci fizyko-chemiczne: okr¹g³e, dwuwypuk³e tabletki powlekane o barwie ró¿owej, o œrednicy oko³o 9 mm, z oznaczeniem „I” z jednej strony.

Grupa farmakoterapeutyczna. Inhibitory agregacji p³ytek krwi, inne ni¿ heparyna.

Kod ATX B01A C04.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania. Klopidegrel to lek prolek. Jeden z metabolitów klopidegrelu jest inhibitorem agregacji płytek krwi. Aby utworzyć metabolit aktywny, który hamuje agregację płytek krwi, klopidegrel musi ulec biotransformacji pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450. Aktywny metabolit klopidegrelu selektywnie hamuje wiązanie adenozynodifosfatu (ADP) z jego receptorami P2Y12 na powierzchni płytek krwi oraz dalszą aktywację kompleksu glikoproteinowego IIb/IIIa indukowaną przez ADP i w ten sposób hamuje agregację płytek krwi. Ponieważ wiązanie jest nieodwracalne, płytki krwi, które weszły w interakcję z klopidegrelu, pozostają zmienione przez cały okres ich życia (który wynosi około 7–10 dni), a przywracanie normalnej funkcji płytek krwi odbywa się z szybkością odpowiadającą szybkości ich odnowienia. Agregacja płytek krwi wywołana przez inne agonisty oprócz ADP jest również hamowana, ponieważ lek blokuje aktywację płytek krwi wydzielonym ADP. Ponieważ aktywny metabolit powstaje pod wpływem enzymów cytochromu CYP 450, z których niektóre są polimorficzne lub są hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów występuje wystarczające hamowanie agregacji płytek krwi.

Właściwości farmakodynamiczne. Już od pierwszego dnia stosowania w dawkach wielokrotnych 75 mg lek znacząco spowalnia ADP-indukowaną agregację płytek krwi. Działanie to postępuje i ustabilizowuje się między 3 a 7 dniem. W stanie równowagi średnie hamowanie agregacji przy dawce dobowej 75 mg wynosi od 40 do 60%. Agregacja płytek krwi i czas krwawienia powracają do poziomu wyjściowego średnio po 5 dniach od zaprzestania leczenia.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne. Bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu oceniano w 7 podwójnych ślepych badaniach, w których wzięło udział ponad 100000 pacjentów: badanie CAPRIE – porównanie klopidegrelu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) oraz badania CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT i ACTIVE-A, które porównywały klopidegrel i placebo, oba w kombinacji z ASA i inną standardową terapią.

Zawał mięśnia sercowego (ZMS), niedawno wystąpiły udar mózgu lub ustalone schorzenie tętnic obwodowych. W badaniu CAPRIE włączono 19185 pacjentów z aterotrombozą, której przejawem był niedawny zawał mięśnia sercowego (<35 dni temu), niedawny udar niedokrwienny (od 7 dni do 6 miesięcy temu) lub ustalone schorzenie tętnic obwodowych (ZTO). Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę lub ASA w dawce 325 mg/dobę, a następnie byli obserwowani przez 1–3 lata. W podgrupie zawału mięśnia sercowego większość pacjentów otrzymywała ASA w pierwszych kilku dniach po jego wystąpieniu. Klopidegrel w porównaniu z ASA istotnie zmniejszał częstość występowania nowych zdarzeń niedokrwennych (skomplikowany punkt końcowy, składający się z zawału mięśnia sercowego, udaru niedokrwiennego i śmierci naczyniowej). W analizie zgodnie z przypisanym na początku leczeniem zaobserwowano 939 zdarzeń w grupie klopidegrelu i 1020 zdarzeń w grupie ASA (względne zmniejszenie ryzyka (WZR) – 8,7%, [95% CI: 0,2–16,4]; p = 0,045). Oznacza to, że na każde 1000 pacjentów leczonych przez 2 lata dodatkowo do 10 [CI: 0–20] pacjentów uniknęło rozwoju nowego zdarzenia niedokrwiennego. Analiza ogólnej śmiertelności jako wtórnego punktu końcowego nie wykazała istotnych różnic między terapią klopidegrelu (5,8%) a ASA (6%). Analiza podgrup według odpowiednich chorób (zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny i ZTO) wykazała, że największy efekt (osiągający istotność statystyczną przy p = 0,003) obserwowano u pacjentów z ZTO (szczególnie u tych, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego) (WZR = 23,7%; CI: 8,9–36,2), mniejszy efekt (nie różniący się istotnie od efektu ASA) odnotowano u pacjentów z udarem (WZR = 7,3%; CI: -5,7–18,7 [p = 0,258]). U pacjentów włączonych do badania, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, wpływ klopidegrelu był liczbowo mniejszy, ale statystycznie nie różnił się od wpływu ASA (WZR = -4%; CI: -22,5–11,7 [p=0,639]). Ponadto analiza podgrup pacjentów w różnym wieku wskazuje, że korzystny efekt klopidegrelu u pacjentów powyżej 75 roku życia był niższy niż u pacjentów w wieku ≤75 lat. Ponieważ moc badania CAPRIE nie była wystarczająca, aby ocenić skuteczność dla poszczególnych podgrup, pozostaje niejasne, czy istnieją rzeczywiście różnice w względnym zmniejszeniu ryzyka u pacjentów z różnymi chorobami, czy różnica była przypadkowa.

Zespół wieńcowy ostrej postaci. W badaniu CURE włączono 12 562 pacjentów ze złożonym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez patologicznego zęba Q), u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpił napad bólu w klatce piersiowej lub objawy niedokrwienia. U pacjentów stwierdzono zmiany na EKG świadczące o nowym niedokrwieniu lub podwyższenie aktywności enzymów sercowych lub troponiny I lub T co najmniej dwukrotnie w porównaniu z górną granicą normy. Pacjenci zostali zrandomizowani do otrzymywania klopidegrelu (dawka ładunkowa – 300 mg, następnie –75 mg/dobę, n = 6259) lub placebo (n = 6303), oba w kombinacji z ASA (75–325 mg 1 raz na dobę) i inną standardową terapią. Czas trwania leczenia wynosił do 1 roku. W badaniu CURE 823 (6,6%) pacjentów otrzymywało również terapię towarzyszącą antagonistą receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa. Ponad 90% pacjentów otrzymywało heparyny. Takie leczenie towarzyszące nie miało istotnego statystycznie wpływu na względną częstość występowania krwawień przy leczeniu klopidegrelu i placebo. Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy [śmiertelność sercowo-naczyniowa (SSS), zawał mięśnia sercowego (ZMS) lub udar], wyniosła 582 (9,3%) w grupie klopidegrelu i 719 (11,4%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 20% (95% CI 10%–28%; p = 0,00009) dla grupy klopidegrelu (17% – przy zachowawczej terapii, 29% – jeśli pacjentom przeprowadzono przezskórne wieńcowe interwencje angioplastyczne z lub bez implantacji stentu i 10% – jeśli przeprowadzono aortokoronarne sztuczne pomostowanie). Zapobieganie rozwojowi nowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (pierwotny punkt końcowy) następowało z względnym zmniejszeniem ryzyka wynoszącym 22% (CI: 8,6–33,4), 32% (CI: 12,8–46,4), 4% (CI: -26,9–26,7), 6% (CI: -33,5–34,3) i 14% (CI: -31,6–44,2) w okresach 0–1, 1–3, 3–6, 6–9 i 9–12 miesięcy badania odpowiednio. Oznacza to, że po ponad 3 miesiącach leczenia korzystny efekt obserwowany w grupie klopidegrel + ASA nie wzrastał dalej, a ryzyko krwawień pozostawało (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Stosowanie klopidegrelu w trakcie badania CURE zmniejszało potrzebę stosowania terapii trombolicznej (WZR = 43,3%; CI: 24,3–57,5%) oraz inhibitorów receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa (WZR = 18,2%; CI: 6,5–28,3%). Liczba pacjentów, którzy osiągnęli skomplikowany pierwotny punkt końcowy (SSS, ZMS, udar lub refraktarna niedokrwistość), wyniosła 1035 (16,5%) w grupie klopidegrelu i 1187 (18,8%) w grupie placebo. Względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 14% (95% CI: 6–21%, p=0,0005) w grupie klopidegrelu. Efekt ten był głównie spowodowany istotnym statystycznie zmniejszeniem częstości występowania ZMS [287 (4,6%) w grupie klopidegrelu i 363 (5,8%) w grupie placebo]. Nie zaobserwowano zmian częstości ponownych hospitalizacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej. Wyniki uzyskane w grupach pacjentów o różnych cechach (np. niestabilna dławica piersiowa lub ZMS bez patologicznego zęba Q, poziom ryzyka od niskiego do wysokiego, cukrzyca, potrzeba rewaskularyzacji, wiek, płeć) zgadzały się z wynikami analizy pierwotnej. W szczególności dodatkowa analiza 2172 pacjentów (17% całej grupy pacjentów CURE), którym wszczepiono stent (Stent-CURE), wykazała, że przy leczeniu klopidegrelu w porównaniu z placebo obserwuje się istotne WZR (26,2%), co świadczy na korzyść klopidegrelu w zapobieganiu rozwojowi pierwotnego punktu końcowego (SSS, ZMS, udar), a także istotne WZR (23,9%) dla drugiego skomplikowanego pierwotnego punktu końcowego (SSS, ZMS, udar lub refraktarna niedokrwistość). Co więcej, profil bezpieczeństwa klopidegrelu w tej podgrupie pacjentów nie budzi żadnych szczególnych zastrzeżeń. W ten sposób wyniki dodatkowej analizy grupy pacjentów zgadzają się z wynikami całego badania. Korzystny efekt klopidegrelu został wykazany niezależnie od otrzymywania nagłej i długotrwałej terapii innymi lekami sercowo-naczyniowymi (takimi jak heparyna/niskocząsteczkowa heparyna, inhibitory receptorów glikoproteinowych GPIIb/IIIa, leki obniżające poziom lipidów, beta-blokery i inhibitory ACE). Skuteczność klopidegrelu nie zależała od dawki ASA (75–325 mg 1 raz na dobę). U pacjentów z ostrym ZMS z uniesieniem odcinka ST oceniano bezpieczeństwo i skuteczność klopidegrelu w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo, podwójnych ślepych badaniach CLARITY i COMMIT. W badaniu CLARITY włączono 3491 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 12 godzin wystąpił ZMS z uniesieniem odcinka ST i planowano terapię lekami trombolicznymi. Pacjenci otrzymywali klopidegrel (300 mg dawki ładunkowej, następnie – po 75 mg/dobę, n = 1752) lub placebo (n = 1739), oba w kombinacji z ASA (dawka ładunkowa – 150–325 mg, następnie – po 75–162 mg/dobę), lekiem fibrynolitycznym i w razie potrzeby – z heparyną. Dalsza obserwacja pacjentów trwała 30 dni. Pierwotnym punktem końcowym była okluzyja tętnicy związanej z zawałem, wykryta w angiogramie przed wypisaniem ze szpitala, skutek śmiertelny lub nawrót ZMS przed wykonaniem koronarografii. U pacjentów, którym nie wykonano angiografii, pierwotnym punktem końcowym był skutek śmiertelny lub nawrót zawału mięśnia sercowego do 8 dnia lub do wypisania ze szpitala. W grupie pacjentów było 19,7% kobiet, 29,2% pacjentów ≥ 65 lat. Ogółem 99,7% pacjentów otrzymywało leki fibrynolityczne (fibrynospopecyficzne – 68,7%, fibrynonespecyficzne – 31,1%), 89,5% – heparynę, 78,7% – beta-blokery, 54,7% – inhibitory ACE i 63% – statyny. Pierwotnego punktu końcowego osiągnęło 15% pacjentów w grupie otrzymującej klopidegrel i 21,7% w grupie otrzymującej placebo. W ten sposób bezwzględne zmniejszenie wyniosło 6,7% i przewaga 36% na korzyść klopidegrelu (95% CI: 24–47%; p < 0,001), głównie z powodu zmniejszenia przypadków rozwoju okluzyjnej tętnicy związanej z zawałem. Przewaga ta była obserwowana we wszystkich wcześniej określonych podgrupach pacjentów, podzielonych według wieku, płci, lokalizacji zawału i rodzaju otrzymywanej terapii fibrynolitykami lub heparynami. Dwufazowy projekt badania COMМІT obejmował 45852 pacjentów, u których w ciągu ostatnich 24 godzin wystąpiły objawy pozwalające podejrzewać ZMS, potwierdzone odchyleniami od normy parametrów EKG (np. uniesienie lub depresja odcinka ST lub blokada lewej nogi pęczka Hisa). Pacjenci otrzymywali klopidegrel (75 mg/dobę, n = 22 961) lub placebo (n = 22 891) w kombinacji z ASA (162 mg/dobę) przez 28 dni lub do wypisania ze szpitala. Skomplikowanymi pierwotnymi punktami końcowymi był skutek śmiertelny z dowolnej przyczyny i pierwszy nawrót zawału mięśnia sercowego, udar lub skutek śmiertelny. W grupie pacjentów było 27,8% kobiet, 58,4% pacjentów ≥ 60 lat (26% ≥ 70 lat) i 54,5% pacjentów, którzy otrzymywali leki fibrynolityczne. Klopidegrel istotnie statystycznie zmniejszał względne ryzyko rozwoju skutku śmiertelnego z dowolnej przyczyny o 7% (p = 0,029) i względne ryzyko kombinacji nawrotu zawału, udaru lub skutku śmiertelnego o 9% (p = 0,002), co odpowiada bezwzględnemu zmniejszeniu o 0,5% i 0,9% odpowiednio. Efekt ten był obserwowany u pacjentów w różnym wieku i płci niezależnie od przyjmowania leków fibrynolitycznych i był obserwowany w ciągu pierwszych 24 godzin. Dezescalacja przy stosowaniu inhibitorów receptorów P2Y12 przy ostrym zespole wieńcowym (ZSW). Przejście z silniejszego inhibitora receptorów P2Y12 na klopidegrel w połączeniu z aspiryną po fazie ostrej u pacjentów z ZSW oceniano w dwóch badaniach randomizowanych sponsorowanych przez badaczy (ISS) – badaniach TOPIC i TROPICAL-ACS – z danymi dotyczącymi wyników klinicznych. Korzyść kliniczna, zapewniona przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, tykagrelolu i prasugrelu, w badaniach referencyjnych, wynikała z istotnego statystycznie zmniejszenia częstości nawrotowych zdarzeń niedokrwennych (w tym ostry i podostry trombóza stentu, zawał mięśnia sercowego i nagła rewaskularyzacja). Chociaż dane dotyczące korzyści w odniesieniu do zdarzeń niedokrwennych były konsekwentnie potwierdzane w ciągu pierwszego roku, zmniejszenie częstości nawrotowych zdarzeń niedokrwennych po ZSW było większe w ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia. W przeciwieństwie do tego, analizy post hoc wykazały istotne statystycznie zwiększenie ryzyka krwawień przy stosowaniu silniejszych inhibitorów receptorów P2Y12, które występują głównie w fazie utrzymania, po pierwszym miesiącu po ZSW. Badania TOPIC i TROPICAL-ACS zostały zaplanowane w celu zbadania możliwości zmniejszenia częstości zdarzeń hemoragicznych przy zachowaniu skuteczności klopidegrelu. Badanie TOPIC („Okres hamowania płytek krwi po ostrym zespole wieńcowym”). To randomizowane badanie otwarte obejmowało pacjentów z ZSW, którzy wymagali przeszczepienia przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). Pacjenci, którzy stosowali aspirynę i silniejszy bloker receptorów P2Y12 i u których nie zaobserwowano niepożądanych zjawisk po jednym miesiącu, zostali albo przekwalifikowani na stosowanie kombinacji aspiryny i klopidegrelu w ustalonych dawkach (dezescalacja podwójnej terapii antytrombocytowej (DAPT)), albo kontynuowali leczenie według poprzedniego schematu (niezmieniona DAPT). Ogółem przeanalizowano dane 645 z 646 pacjentów z ZMWS (zawał mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST) lub NZMWS (zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST), lub niestabilnej dławicy piersiowej (dezescalacja DAPT (n = 322), niezmieniona DAPT (n = 323)). Wizytę obserwacji dalszej po 1 roku przeprowadzono u 316 pacjentów (98,1%) z grupy dezescalacji DAPT i u 318 pacjentów (98,5%) z grupy niezmienionej DAPT. Mediana obserwacji dalszej dla obu grup wyniosła 359 dni. Cechy badanej kohorty były podobne w 2 grupach. Pierwotny punkt końcowy, który był kombinacją takich zdarzeń jak śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar, nagła rewaskularyzacja i zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (Akademickiego Konsorcjum Badawczego ds. Krwawień [Bleeding Academic Research Consortium]) po 1 roku od ZSW, został osiągnięty u 43 pacjentów (13,4%) w grupie dezescalacji DAPT i u 85 pacjentów (26,3%) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Ta istotna statystycznie różnica była głównie spowodowana mniejszą liczbą zdarzeń hemoragicznych; przy tym nie zgłaszano różnicy w odniesieniu do punktów końcowych zdarzeń niedokrwennych (p = 0,36), podczas gdy zdarzenia hemoragiczne ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC występowały rzadziej w grupie dezescalacji DAPT (4,0%) w porównaniu z 14,9% w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Zdarzenia hemoragiczne, określone jako wszystkie zdarzenia według kryteriów BARC, obserwowano u 30 pacjentów (9,3%) w grupie dezescalacji DAPT i u 76 pacjentów (23,5%) w grupie niezmienionej DAPT (p < 0,01). Badanie TROPICAL-ACS („Testowanie odpowiedzi na hamowanie płytek krwi przy długotrwałym leczeniu antytrombocytowym ostrych zespołów wieńcowych”). To randomizowane badanie otwarte obejmowało 2610 pacjentów z ZSW z pozytywnym wynikiem analizy biomarkerów, u których pomyślnie przeprowadzono PCI. Pacjenci zostali zrandomizowani do grup otrzymujących albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–14) (n = 1309), albo prasugrel w dawce 5 lub 10 mg/dobę (dni 0–7), po czym następowała dezescalacja do klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę (dni 8–14) (n = 1309) w kombinacji z ASA (< 100 mg/dobę). W dniu 14 przeprowadzono ocenę funkcji płytek krwi (PFT). Pacjenci, którzy stosowali tylko prasugrel, kontynuowali przyjmowanie prasugrelu przez 11,5 miesiąca. U pacjentów, u których przeprowadzono dezescalację, przeprowadzono ocenę wysokiej reaktywności płytek krwi (HRP). Jeśli HRP wynosiła ≥ 46 jednostek, pacjentów ponownie przekwalifikowano na stosowanie prasugrelu w dawce 5 lub 10 mg/dobę przez 11,5 miesiąca; jeśli HRP wynosiła < 46 jednostek, pacjenci kontynuowali przyjmowanie klopidegrelu w dawce 75 mg/dobę przez 11,5 miesiąca. W ten sposób w grupie kontrolowanej eskalacji byli pacjenci, którzy stosowali albo prasugrel (40%), albo klopidegrel (60%). Wszystkim pacjentom kontynuowano stosowanie kwasu acetylosalicylowego i prowadzono obserwację dalszą przez rok. Pierwotny punkt końcowy (skomplikowany punkt końcowy częstości śmierci z przyczyn sercowo-naczyniowych, ZMS, udaru i krwawień ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC po 12 miesiącach) został osiągnięty, co demonstruje przynajmniej nie mniejszą skuteczność klopidegrelu. U 95 pacjentów (7%) w grupie kontrolowanej dezescalacji i u 118 pacjentów (9%) w grupie kontrolnej (p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0004) zaobserwowano jedno ze zdarzeń punktu końcowego. Kontrolowana dezescalacja nie prowadziła do zwiększenia skomplikowanego ryzyka zdarzeń niedokrwennych (2,5% w grupie dezescalacji w porównaniu z 3,2% w grupie kontrolnej; p do potwierdzenia przynajmniej nie mniejszej skuteczności wynosi 0,0115), a także w odniesieniu do kluczowego wtórnego punktu końcowego – częstości zdarzeń hemoragicznych ≥ 2 stopnia według kryteriów BARC (5% w grupie dezescalacji w porównaniu z 6% w grupie kontrolnej (p = 0,23)). Łączna częstość wszystkich zdarzeń hemoragicznych (1–5 stopnia według kryteriów BARC) wyniosła 9% (114 zdarzeń) w grupie kontrolowanej dezescalacji w porównaniu z 11% (137 zdarzeń) w grupie kontrolnej (p = 0,14).

Drżenie przedsionków. W badaniach ACTIVE-W i ACTIVE-A, które były oddzielnymi badaniami w ramach programu ACTIVE, włączono pacjentów z drżeniem przedsionków (AF), którzy mieli co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zaburzeń naczyniowych. Na podstawie kryteriów włączenia do badania lekarze włączali pacjentów do badania ACTIVE-W, jeśli byli kandydatami do otrzymania terapii antagonistami witaminy K (AWK) (np. warfaryną). Do badania ACTIVE-A włączono pacjentów, którzy nie mogli otrzymywać terapii AWK z powodu przeciwwskazań lub niechęci do otrzymywania tego leczenia. Badanie ACTIVE-W wykazało, że terapia przeciwkrzepna antagonistami witaminy K była bardziej skuteczna niż leczenie klopidegrelu i ASA. Badanie ACTIVE-A (n = 7554) było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnym ślepym, kontrolowanym placebo badaniem, w którym porównywano klopidegrel 75 mg na dobę + ASA (n = 3772) z placebo + ASA (n = 3782). Zalecana dawka ASA wynosiła od 75 do 100 mg na dobę. Pacjenci otrzymywali leczenie przez okres do 5 lat. Pacjenci, zrandomizowani do programu ACTIVE, mieli dokumentalnie potwierdzone AF, tj. stałą formę AF lub co najmniej 2 epizody AF paroksysmalnego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, oraz co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka: wiek ≥ 75 lat lub wiek od 55 do 74 lat lub cukrzyca wymagająca leczenia lekami, lub dokumentalnie potwierdzony przebyty ZMS, lub dokumentalnie potwierdzona choroba niedokrwienna serca; poprzednie leczenie z powodu systemowego nadciśnienia tętniczego; wcześniej przebyty udar, przejściowy atak niedokrwienny (TIA), zatorowość ogólnoustrojowa bez uszkodzenia struktur OUN; dysfunkcja lewej komory z wskaźnikiem frakcji wyrzutowej lewej komory <45% lub dokumentalnie potwierdzone schorzenie naczyń obwodowych. Średnia punktacja według skali CHADS2 wyniosła 2 (w zakresie 0–6). Do głównych kryteriów wykluczenia pacjentów z badania należały dokumentalnie potwierdzona choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy; krwawienie śródczaszkowe w wywiadzie, poważna trombocytopenia (liczba płytek krwi <50×109/l); potrzeba stosowania klopidegrelu lub doustnych leków przeciwkrzepnych (DOAK) lub nietolerancja którejś z tych dwóch substancji. 73% pacjentów włączonych do badania ACTIVE-A nie mogło otrzymywać AWK z powodu stwierdzeń lekarza, z powodu niemożności monitorowania międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR), z powodu skłonności do upadków lub urazu głowy lub obecności specyficznego czynnika ryzyka wystąpienia krwawienia; w odniesieniu do 26% pacjentów decyzja lekarza opierała się na niechęci pacjenta do otrzymywania AWK. 41,8% pacjentów stanowiły kobiety. Średni wiek wyniósł 71 lat, 41,6% pacjentów miało wiek ≥ 75 lat. Ogółem 23% chorych otrzymywało leki przeciwarytmiczne, 52,1% − beta-blokery, 54,6% − inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę oraz 25,4% − statyny. Liczba pacjentów, którzy osiągnęli pierwotny punkt końcowy (czas do pierwszego wystąpienia udaru, ZMS, zatorowości ogólnoustrojowej bez uszkodzenia struktur OUN lub skutku śmiertelnego), wyniosła 832 (22,1%) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel + ASA, i 924 (24,4%) w grupie placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 11,1%, 95% CI: 2,4–19,1%; p = 0,013), przede wszystkim ze względu na istotne zmniejszenie częstości występowania udarów. Udar wystąpił u 296 (7,8%) pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel + ASA, i u 408 (10,8%) pacjentów, którzy otrzymywali placebo + ASA (względne zmniejszenie ryzyka o 28,4%; 95% CI: 16,8–38,3%, p = 0,00001).

Dzieci. W badaniu z zwiększaniem dawek, które prowadzono wśród 86 noworodków lub niemowląt w wieku do 24 miesięcy z ryzykiem wystąpienia zakrzepicy (PICOLO), klopidegrel stosowano w dawkach 0,01, 0,1 i 0,2 mg/kg noworodkom i niemowlętom i w dawce 0,15 mg/kg tylko noworodkom. Przy dawce 0,2 mg/kg średni wskaźnik hamowania agregacji płytek krwi wyniósł 49,3% (5 μM ADP-indukowana agregacja płytek krwi), co było porównywalne z takim u dorosłych, którzy otrzymywali klopidegrel w dawce 75 mg na dobę.

W randomizowanym podwójnym ślepym badaniu z udziałem równoległych grup (CLARINET) 906 dzieci (noworodków i niemowląt) z wrodzonym wadą serca typu cyjanotycznego, którym przeprowadzono operację paliatywną z utworzeniem przetoki międzysystemowej tętniczej płucnej, zostało zrandomizowanych do otrzymywania klopidegrelu 0,2 mg/kg (n = 467) lub placebo (n = 439) z jednoczesnym prowadzeniem towarzyszącej terapii podstawowej do momentu przeprowadzenia drugiego etapu operacji. Średni czas między przeprowadzeniem operacji paliatywnej z utworzeniem przetoki a pierwszym podaniem badanego leku wyniósł 20 dni. Ocenę pierwotnego skomplikowanego punktu końcowego, który składał się ze zgonów, zakrzepicy przetoki lub przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego na sercu do 120 dnia życia po wystąpieniu zdarzenia spowodowanego zakrzepicą, nie obserwowano i wyniosła 89 [19,1%] w grupie klopidegrelu i 90 [20,5%] w grupie placebo (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Najczęstszą reakcją niepożądaną zarówno w grupie klopidegrelu, jak i w grupie placebo był rozwój krwawienia, jednak nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic między grupami pod względem częstości jego występowania. W trakcie dalszego długoterminowego okresu obserwacji niepożądanych zjawisk 26 pacjentów, u których przetoka pozostała w momencie osiągnięcia wieku 1 roku, otrzymywało klopidegrel do osiągnięcia wieku 18 miesięcy. W trakcie tego okresu obserwacji profil bezpieczeństwa leku nie zmienił się. W badaniach CLARINET i PICOLO stosowano odtworzony roztwór klopidegrelu. W badaniu biodostępności u dorosłych odtworzony roztwór klopidegrelu wykazał podobny stopień i nieco wyższą szybkość wchłaniania głównego krążącego (nieaktywnego) metabolitu w porównaniu z zarejestrowaną postacią tabletkową leku.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Po doustnym przyjęciu pojedynczej i wielokrotnych dawek 75 mg na dobę klopidegrel szybko wchłania się. Średnie stężenie niezmienionego klopidegrelu w osoczu (około 2,2–2,5 ng/ml po pojedynczej dawce 75 mg doustnie) osiągane jest około 45 minut po przyjęciu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50% ze względu na wydalanie metabolitów klopidegrelu z moczem.

Rozkład. Klopidegrel i główny (nieaktywny) metabolit krążący we krwi, in vitro, odwracalnie wiążą się z białkami osocza ludzkiego (98% i 94% odpowiednio). To wiązanie pozostaje nienasycone in vitro w szerokim zakresie stężeń.

Metabolizm. Klopidegrel intensywnie metabolizuje się w wątrobie. In vitro i in vivo istnieją dwie główne drogi jego metabolizmu: jedna – z udziałem esteraz, prowadząca do hydrolizy z utworzeniem nieaktywnej pochodnej kwasu karboksylowego (która stanowi 85% wszystkich metabolitów krążących w osoczu), a druga – z udziałem enzymów układu cytochromu P450. Początkowo klopidegrel przekształca się w pośredni metabolit 2-oxo-klopidegrel. W wyniku dalszego metabolizmu 2-oxo-klopidegrelu powstaje pochodna tiolowa – metabolit aktywny. Ten aktywny metabolit powstaje głównie za pomocą enzymu CYP2C19, z udziałem kilku innych enzymów układu CYP, takich jak CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywny metabolit klopidegrelu (pochodna tiolowa), który został wyizolowany in vitro, szybko i nieodwracalnie wiąże się z receptorami na płytkach krwi, tym samym przeszkadzając w agregacji płytek krwi. Wskaźnik Cmax dla aktywnego metabolitu jest dwukrotnie wyższy po przyjęciu pojedynczej dawki ładunkowej 300 mg klopidegrelu w porównaniu z tym, co obserwuje się po 4-dniowym stosowaniu dawki utrzymującej 75 mg. Cmax osiągane jest około 30–60 minut po przyjęciu leku.

Wydalanie. Po 120 godzinach po przyjęciu znakowanego 14C-klopidegrelu doustnie u człowieka około 50% dawki wydala się z moczem i około 46% z kałem. Po doustnym przyjęciu pojedynczej dawki 75 mg okres półtrwania klopidegrelu wynosi około 6 godzin. Okres półtrwania głównego (nieaktywnego) metabolitu krążącego we krwi wynosi 8 godzin po pojedynczym i wielokrotnym stosowaniu leku.

Farmakogenetyka. CYP2C19 bierze udział w tworzeniu zarówno aktywnego metabolitu, jak i pośredniego metabolitu 2-oxo-klopidegrelu. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidegrelu oraz efekty antytrombocytowe, na podstawie pomiarów agregacji płytek krwi ex vivo, różnią się w zależności od genotypu CYP2C19. Allel CYP2C19*1 odpowiada pełni funkcjonującemu metabolizmowi, podczas gdy allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 odpowiadają niefunkcjonującemu metabolizmowi. Allele CYP2C19*2 i CYP2C19*3 stanowią większość alleli u pacjentów rasy europejskiej (85%) i mongolskiej (99%) z obniżonym metabolizmem. Inne allele, związane z brakiem lub osłabionym metabolizmem, występują znacznie rzadziej. Do nich należą CYP2C19*4, *5, *6, *7 i *8. Pacjent z obniżonym metabolizmem ma dwa niemające funkcji allele, jak wspomniano powyżej. Zgodnie z opublikowanymi danymi genotypy CYP2C19 odpowiadające obniżonemu metabolizmowi występują u 2% przedstawicieli rasy europejskiej, 4% pacjentów rasy negroidalnej i 14% pacjentów chińskiej narodowości. Obecnie istnieją testy pozwalające określić genotyp CYP2C19. W badaniu krzyżowym z udziałem 40 zdrowych ochotników, po 10 w każdej z czterech grup odpowiadających konkretnemu typowi metabolizmu CYP2C19 (nadmierny, intensywny, pośredni i obniżony), oceniano farmakokinetykę i efekty antytrombocytowe przy stosowaniu dawki 300 mg z dalszym przyjmowaniem dawki 75 mg na dobę, a także dawki 600 mg z dalszym przyjmowaniem dawki 150 mg na dobę. Każdy z tych rodzajów leczenia stosowano ogólnie przez 5 dni (do osiągnięcia stanu równowagi). Nie zaobserwowano istotnych różnic w parametrach stężenia aktywnego metabolitu we krwi i średnich parametrach hamowania agregacji płytek krwi (HAP) między osobami z nadmiernym, intensywnym i pośrednim metabolizmem. U osób z obniżonym metabolizmem stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 63–71% w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Po zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg /75 mg efekty antytrombocytowe u osób z obniżonym metabolizmem były mniej wyrażone, przy czym średni parametr HAP (5 μM ADP) wyniósł 24% (24 godziny) i 37% (dzień 5) w porównaniu z HAP 39% (24 godziny) i 58% (dzień 5) u osób z intensywnym metabolizmem oraz 37% (24 godziny) i 60% (dzień 5) u osób z pośrednim metabolizmem. Gdy osobom z obniżonym metabolizmem zastosowano schemat dawkowania 600 mg/150 mg, stężenie aktywnego metabolitu we krwi było wyższe niż przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Ponadto parametry HAP wyniosły 32% (24 godziny) i 61% (dzień 5), które były wyższe niż u osób z obniżonym metabolizmem, które otrzymywały dawki 300 mg/75 mg, i podobne do parametrów uzyskanych u innych grup, wyodrębnionych w zależności od typu metabolizmu CYP2C19, przy zastosowaniu schematu dawkowania 300 mg/75 mg. Na podstawie wyników badań efektów klinicznych odpowiedni schemat dawkowania dla tej grupy pacjentów nie został określony. Analogicznie do wyników powyżej, w metaanalizie 6 badań z uwzględnieniem parametrów stanu równowagi 335 pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, wykazano, że stężenie aktywnego metabolitu we krwi zmniejszyło się o 28% u osób z pośrednim metabolizmem i o 72% u osób z obniżonym metabolizmem; hamowanie agregacji płytek krwi (5 μM ADP) również zmniejszyło się, przy czym różnica w parametrach HAP wyniosła 5,9% i 21,4% odpowiednio w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. Wpływ genotypu CYP2C19 na wyniki kliniczne u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, nie był badany w trakcie prospektywnych randomizowanych kontrolowanych badań. Przeprowadzono jednak szereg analiz retrospektywnych w celu oceny tego efektu u pacjentów, którzy otrzymywali klopidegrel, dla których istnieją wyniki genotypowania: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) i ACTIVE-A (n = 601). Ponadto istnieją wyniki kilku opublikowanych badań kohortowych. W analizie TRITON‑TIMI 38 i 3 badań kohortowych (Collet, Sibbing, Giusti) skomplikowana grupa, składająca się z osób z pośrednim i obniżonym metabolizmem, miała wyższą częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych (skutek śmiertelny, zawał mięśnia sercowego i udar) lub trombózy stentu niż osoby z intensywnym metabolizmem. W analizie CHARISMA i jednego badania kohortowego (Simon) u osób z obniżonym metabolizmem obserwowano zwiększoną częstość występowania zdarzeń w porównaniu z osobami z intensywnym metabolizmem. W analizach CURE, CLARITY, ACTIVE-A i jednym z badań kohortowych (Trenk) częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się istotnie w zależności od cech metabolizmu. Żadna z tych analiz nie obejmowała wystarczającej liczby pacjentów, aby można było wykazać różnicę w wynikach klinicznych u pacjentów z obniżonym metabolizmem.

Osobliwe kategorie pacjentów. Farmakokinetyka aktywnego metabolitu klopidegrelu nie była badana w poniżej wymienionych szczególnych kategoriach pacjentów.

Niewydolność nerek. Po regularnym stosowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 5–15 ml/min) hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było mniej wyrażone (25%) w porównaniu z takim samym efektem u zdrowych ochotników, a czas krwawienia był wydłużony prawie tak samo jak u zdrowych ochotników, którzy otrzymywali 75 mg klopidegrelu na dobę. Przenoszenie kliniczne było dobre u wszystkich pacjentów.

Niewydolność wątroby. Po regularnym przyjmowaniu 75 mg klopidegrelu na dobę przez 10 dni u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby hamowanie ADP-indukowanej agregacji płytek krwi było takie samo jak u zdrowych ochotników. Średnie wydłużenie czasu krwawienia było również takie samo w obu grupach.

Przynależność rasowa. Rozpowszechnienie alleli CYP2C19, które powodują pośrednią i słabą aktywność metaboliczną CYP2C19, różni się w zależności od przynależności rasowej/etnicznej (patrz sekcja „Farmakogenetyka”). Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów rasy mongolskiej, które pozwalają ocenić kliniczne znaczenie genotypowania tego CYP.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Efekty uboczne, które najczęściej obserwowano w badaniach przedklinicznych na zwierzętach, to zmiany ze strony wątroby. Pojawiały się one po podaniu dawek prowadzących do stężenia klopidegrelu we krwi, prawie 25 razy wyższego niż stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg klopidegrelu na dobę, i były następstwem działania leku na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy stosowaniu u człowieka dawek terapeutycznych klopidegrelu nie obserwowano żadnego wpływu na enzymy biorące udział w metabolizmie wątrobowym. Przy podawaniu wysokich dawek klopidegrelu szczurom i małpom-babuinom obserwowano złe tolerowanie leku w żołądku (pojawiał się zapalenie żołądka, erozyjne uszkodzenie żołądka i/lub wymioty). Przy podawaniu klopidegrelu myszom przez 78 tygodni i szczurom przez 104 tygodnie w dawkach do 77 mg/kg na dobę (co prawie 25 razy przekracza stężenia obserwowane u człowieka przy klinicznym stosowaniu dawki 75 mg na dobę) nie uzyskano żadnych dowodów działania rakotwórczego leku. Przeprowadzono szereg badań genotoksyczności klopidegrelu w warunkach in vitro i in vivo, jednak nie wykazały one żadnego działania genotoksycznego leku. Klopidegrel nie wpływał na funkcję rozrodczą szczurów, a także nie wywierał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Przy podawaniu szczurom w okresie laktacji klopidegrel prowadził do nieznacznej opóźnionej rozwoju potomstwa. Specjalne badania farmakokinetyczne z radioaktywnie znakowanym klopidegrelu wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydzielają się z mlekiem matki. Zatem nie można wykluczyć bezpośredniego wpływu leku na potomstwo (nieznaczne działanie toksyczne), jak i pośredniego wpływu (w wyniku pogorszenia smakowych właściwości mleka).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Profilaktyka wtórna przejawów aterotrombozy u dorosłych:

  • pacjenci, którzy przebyli zawał mięśnia sercowego (rozpoczęcie leczenia – kilka dni, ale nie później niż 35 dni od wystąpienia), niedokrwienie mózgu (rozpoczęcie leczenia – 7 dni, ale nie później niż 6 miesięcy od wystąpienia) lub u których zdiagnozowano chorobę tętnic obwodowych;
  • pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym:
    • z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego bez zęba Q), w tym u pacjentów, którym wszczepiono stent w trakcie przezskórnej angioplastyki wieńcowej, w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA);
    • z ostrym zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (u pacjentów, którzy otrzymują standardowe leczenie lekami i u których wskazana jest terapia trombolityczna).

Przejściowe niedokrwienie mózgu (TIA) średniego i wysokiego ryzyka lub mały niedokrwienny wylew (NI). Clopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z TIA średniego i wysokiego ryzyka (wynik skali ABCD21 ≥ 4) lub małym niedokrwinnym wylewem mózgu (wynik skali NIHSS2 ≤ 3) w ciągu 24 godzin od wystąpienia TIA lub małego niedokrwinnego wylewu mózgu.

1 Wiek, ciśnienie tętnicze, objawy kliniczne, czas trwania i rozpoznanie cukrzycy.

2 Skala udaru mózgu Narodowego Instytutu Zdrowia.

Profilaktyka zdarzeń aterotrombotycznych i zakrzepowo-zatorowych przy migotaniu przedsionków. Clopidogrel w połączeniu z ASA jest wskazany u dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków, którzy mają co najmniej jeden czynnik ryzyka wystąpienia zdarzeń naczyniowych, u których istnieją przeciwwskazania do leczenia antagonistami witaminy K (AWK) i którzy mają niskie ryzyko krwawienia, w celu zapobiegania zdarzeniom aterotrombotycznym i zakrzepowo-zatorowym, w tym udarom mózgu. Aby uzyskać dodatkowe informacje, zobacz sekcję „Właściwości farmakologiczne”.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik preparatu. Ciężka niewydolność wątroby. Ostra krwawica (np. wrzód jelitowy lub krwotok śródczaszkowy).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Ze względu na potencjalny efekt addytywny istnieje zwiększony ryzyko komplikacji hemoragicznych, dlatego jednoczesne stosowanie takich leków z klopidogrelem wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki przeciwkrwawe doustne. Jednoczesne stosowanie preparatu Medogrel z doustnymi lekami przeciwkrwawymi nie jest zalecane, ponieważ taka kombinacja może nasilić intensywność krwawienia (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg na dobę nie zmienia profilu farmakokinetycznego S-warfaryny ani międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) u pacjentów leczonych przez długi czas warfaryną, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i warfaryny zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę.

Inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa. Klopidogrel należy przepisywać z ostrożnością pacjentom, którzy otrzymują inhibitory receptorów glikoproteinowych IIb/IIIa (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Kwas acetylosalicylowy (ASA). Kwas acetylosalicylowy nie zmienia działania hamującego klopidogrelu na ADP-indukowaną agregację płytek krwi, ale klopidogrel nasila działanie ASA na agregację płytek krwi indukowaną kolagenem. Jednak jednoczesne stosowanie 500 mg ASA dwa razy dziennie przez jeden dzień nie powoduje istotnego wydłużenia czasu krwawienia wydłużonego w wyniku przyjmowania klopidogrelu. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a kwasem acetylosalicylowym z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mimo to, klopidogrel i ASA były stosowane łącznie do jednego roku (zob. sekcję „Właściwości farmakologiczne”).

Heparyna. Klopidogrel nie wymagał korekty dawki heparyny i nie zmieniał działania heparyny na krzepnięcie. Jednoczesne stosowanie heparyny nie zmieniało działania hamującego klopidogrelu na agregację płytek krwi. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji farmakodynamicznej między klopidogrelem a heparyną z zwiększeniem ryzyka krwawienia, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Leki tromboliczne. Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, trombolicznych środków fibrynolitycznych lub niefibrynolitycznych oraz heparyny zostało zbadane u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego. Częstość występowania krwawień klinicznie istotnych była podobna do tej obserwowanej przy jednoczesnym stosowaniu leków trombolicznych i heparyny z ASA (zob. sekcję „Działania niepożądane”).

Leki niesteroidowe przeciwzapalne (NLPZ). W trakcie badania klinicznego z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększało liczbę utajonych krwawień żołądkowo-jelitowych. Jednakże ze względu na brak badań dotyczących interakcji preparatu z innymi NLPZ, nie ustalono, czy ryzyko krwawień żołądkowo-jelitowych wzrasta przy stosowaniu z wszystkimi NLPZ. Dlatego wymagana jest ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ, w szczególności inhibitorów COX-2, z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI). Należy z ostrożnością jednoczesnie stosować SSRI z klopidogrelem, ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia.

Jednoczesne stosowanie innych leków .

Induktory CYP2C19. Ponieważ klopidogrel metabolizowany jest częściowo przez CYP2C19, stosowanie leków, które indukują aktywność tego enzymu, prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu. Ryfampicyna jest silnym induktorem CYP2C19, dlatego jej przyjmowanie prowadzi zarówno do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu, jak i do hamowania płytek krwi, co może zwiększyć ryzyko krwawienia. Jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Inhibitory CYP2C19. Ponieważ klopidogrel przekształcany jest w swój aktywny metabolit częściowo przez CYP2C19, stosowanie leków, które obniżają aktywność tego enzymu, najprawdopodobniej prowadzi do obniżenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (zob. sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Do leków, które są silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP2C19, należą omeprazol, esomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (IPP). Omeprazol w dawce 80 mg raz dziennie przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem lub w ciągu 12 godzin między podawaniem tych dwóch leków zmniejszał stężenie aktywnego metabolitu we krwi o 45% (dawka załadunkowa) i o 40% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka załadunkowa) i o 21% (dawka utrzymaniowa). Oczekuje się, że esomeprazol będzie wchodził w analogiczną interakcję z klopidogrelem. Na podstawie wyników badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych następstw tych interakcji farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pod kątem rozwoju głównych zdarzeń kardiologicznych. Jako środek ostrożności nie należy jednoczesnie stosować omeprazolu lub esomeprazolu z klopidogrelem (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Mniej wyraźne zmniejszenie stężenia metabolitu we krwi obserwowano przy stosowaniu pantoprazolu lub lansoprazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu pantoprazolu w dawce 80 mg raz dziennie stężenia aktywnego metabolitu w osoczu krwi zmniejszyły się o 20% (dawka załadunkowa) i o 14% (dawka utrzymaniowa). To zmniejszenie towarzyszyło zmniejszeniu średniego wskaźnika hamowania agregacji płytek krwi o 15% i 11% odpowiednio. Uzyskane wyniki wskazują na możliwość jednoczesnego stosowania klopidogrelu i pantoprazolu. Nie ma dowodów, że inne leki zmniejszające produkcję kwasu w żołądku, takie jak np. blokery H2 lub leki przeciwwskazowe, wpływają na działanie przeciwpłytkowe klopidogrelu.

Terapia przeciwwirusowa wspomagana („booster”). U pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymują wspomaganą terapię przeciwwirusową (ART), istnieje wysokie ryzyko wystąpienia zdarzeń naczyniowych. Obserwowano istotnie zmniejszone hamowanie agregacji płytek krwi u pacjentów z HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem lub kobicystatem. Chociaż kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone, otrzymano spontaniczne zgłoszenia o pacjentach zakażonych HIV, którzy otrzymywali ART wspomaganą rytonawirem i u których wystąpiły powtarzające się zjawiska okluzyjne po dezobstrukcji lub zdarzenia trombotyczne mimo leczenia dawkami klopidogrelu. Przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu i rytonawiru możliwe jest zmniejszenie średniego hamowania agregacji płytek krwi. Dlatego należy zrezygnować z jednoczesnego stosowania klopidogrelu z wspomaganą ART.

Łączenie z innymi lekami. Przeprowadzono szereg badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami w celu zbadania potencjalnych interakcji farmakodynamicznych i farmakokinetycznych. Nie stwierdzono klinicznie istotnej interakcji farmakodynamicznej przy jednoczesnym stosowaniu klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub z obydwoma lekami. Ponadto, działanie farmakodynamiczne klopidogrelu pozostawało praktycznie niezmienione przy jednoczesnym stosowaniu z fenobarbitalem i estrogenem. Właściwości farmakokinetyczne derylotu lub teofiliny nie zmieniały się przy jednoczesnym stosowaniu z klopidogrelem. Leki przeciwwskazowe nie wpływały na poziom absorpcji klopidogrelu. Wyniki badania CAPRIE wskazują, że fenytyna i tolbutamid, które metabolizowane są za pomocą enzymu CYP2C9, mogą być bezpiecznie stosowane łącznie z klopidogrelem.

Leki będące substratami enzymu CYP2C8. Wykazano, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na repaglinid u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że to zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania enzymu CYP2C8 przez glukuronidowy metabolit klopidogrelu. Ze względu na ryzyko zwiększenia stężenia w osoczu krwi, jednoczesne stosowanie klopidogrelu i leków, które są wydalane z organizmu głównie poprzez metabolizm pośredniczony przez enzym CYP2C8 (takie jak repaglinid, paklitaksel), wymaga ostrożności (zob. sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Z wyłączeniem informacji dotyczącej interakcji z konkretnymi lekami, podanymi powyżej, nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji klopidogrelu z lekami, które są zwykle przepisywane pacjentom z aterotrombozą. Jednak pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych klopidogrelu stosowali równocześnie inne leki, w tym diuretyki, beta-blokery, inhibitory enzymu przekształcającego angiotensynę, blokery kanałów wapniowych, środki obniżające poziom cholesterolu, naczyniopochłonne środki wieńcowe, leki przeciwcukrzycowe (w tym insulinę), leki przeciwpadaczkowe i antagonisty GPIIb/IIIa, bez objawów klinicznie istotnych działań niepożądanych.

Tak jak w przypadku stosowania innych doustnych inhibitorów P2Y12, jednoczesne stosowanie agonistów opioidowych może potencjalnie opóźnić i zmniejszyć absorpcję klopidogrelu, prawdopodobnie z powodu spowolnionego opróżniania żołądka. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane. Należy rozważyć stosowanie doustnego środka przeciwpłytkowego u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy wymagają jednoczesnego podania morfiny lub innych agonistów opioidowych.

Rosuwastatyna. Stwierdzono, że klopidogrel zwiększa ekspozycję na rosuwastatynę u pacjentów dwukrotnie (AUC) i 1,3 razy (Cmax) po podaniu dawki klopidogrelu 300 mg oraz 1,4 razy (AUC) bez wpływu na Cmax po powtórnym podaniu dawki 75 mg klopidogrelu.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Krwawienie i zaburzenia hematologiczne. Ze względu na ryzyko wystąpienia krwawienia i hematologicznych działań niepożądanych należy niezwłocznie przeprowadzić rozwinięty badanie krwi i/lub inne odpowiednie testy, jeśli podczas stosowania leku wystąpią objawy wskazujące na możliwość krwawienia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Jak i inne leki przeciwpłytkowe, klopidogrel należy stosować z ostrożnością u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia spowodowanym urazem, zabiegiem chirurgicznym lub innymi stanami patologicznymi, a także w przypadku jednoczesnego stosowania kwasu acetylosalicylowego (ASA), heparyny, inhibitorów glikoproteiny IIb/IIIa, niesteroidowych leków przeciwzapalnych, w tym inhibitorów COX-2, lub selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), lub silnych induktorów CYP2C19, lub innych leków, takich jak pentoksyfilina, których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zjawisk hemoragicznych (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia nie zaleca się trójlecznictwa przeciwpłytkowego (klopidogrel + ASA + dipyrydamol) w profilaktyce wtórnej udaru u pacjentów z ostrym niekardiogennym udarem niedokrwiennym lub TIA (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Działania niepożądane”). Należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem objawów krwawienia, w tym krwawienia utajonego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i/lub po zabiegach inwazyjnych na sercu i zabiegach chirurgicznych. Jednoczesne stosowanie klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwpłytkażdżdżdżalnymi nie jest zalecane, ponieważ może nasilić intensywność krwawienia (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy efekt przeciwpłytkowy jest tymczasowo niepożądany, leczenie klopidogrelem należy przerwać 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni informować lekarza (w tym stomatologa) o przyjmowaniu klopidogrelu przed przepisaniem im jakiejkolwiek operacji lub przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia, dlatego należy go stosować ostrożnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawienia (szczególnie przewodu pokarmowego i wewnątrzgałkowego). Pacjentów należy uprzedzić, że podczas leczenia klopidogrelem (osobno lub w połączeniu z ASA) krwawienie może ustąpić później niż zwykle i że pacjenci powinni informować lekarza o każdym przypadku nietypowego (pod względem miejsca lub czasu trwania) krwawienia. Stosowanie dawki załadunkowej 600 mg klopidogrelu nie jest zalecane u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez uniesienia odcinka ST i w wieku ≥75 lat ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia w tej grupie.

Zwyrodniałe zakrzepowe zapalenie purpury (TTP). Bardzo rzadko obserwowano przypadki zwyrodniałego zakrzepowego zapalenia purpury (TTP) po stosowaniu klopidogrelu, czasem nawet po krótkotrwałym stosowaniu. TTP objawia się trombocytopenią i mikroangiopatyczną anemią hemolityczną z objawami neurologicznymi, dysfunkcją nerek lub gorączką. TTP jest stanem potencjalnie groźnym dla życia, który może prowadzić do śmiertelnego skutku i wymaga natychmiastowego leczenia, w tym plazmaferezy.

Przyобрzona hemofilia. Zgłaszano przypadki rozwoju przyобрzonej hemofilii po stosowaniu klopidogrelu. W przypadku potwierdzonego izolowanego wydłużenia czasu częściowej tromboplastyny aktywowanej (APTT), towarzyszącego lub nie towarzyszącego krwawieniu, należy rozważyć rozpoznanie przyобрzonej hemofilii. Pacjenci z potwierdzonym rozpoznaniem przyобрzonej hemofilii powinni być pod opieką specjalisty i otrzymywać odpowiednie leczenie; stosowanie klopidogrelu u tych pacjentów należy przerwać.

Niedawno przebyty udar niedokrwienny.

  • Rozpoczęcie leczenia:
    • u pacjentów z ostrym małym UZ lub TIA o umiarkowanym do wysokiego ryzyka podwójną terapię przeciwpłytkową (klopidogrel i ASA) należy rozpocząć nie później niż w ciągu 24 godzin od początku wystąpienia.
    • brak danych dotyczących stosunku korzyści/ryzyka krótkotrwałej podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów z ostrym małym UZ lub TIA o umiarkowanym do wysokiego ryzyka z wywiadem krwotoków śródczaszkowych (nieurazowych) w wywiadzie.
    • u pacjentów z dużym UZ monoterapię klopidogrelem należy rozpocząć dopiero po pierwszych 7 dniach od wystąpienia.
  • Pacjenci z dużym UZ (NIHSS>4): ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (patrz sekcja „Wskazania”).
  • Niedawny mały UZ lub TIA o umiarkowanym do wysokiego ryzyka u pacjentów, u których wskazane lub planowane jest zabieg. Brak danych potwierdzających stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej u pacjentów, u których wskazane jest leczenie endarterektomią szyjną lub trombektomią endowaskularną, lub u pacjentów, u których planowany jest tromboliza lub terapia przeciwzakrzepowa. Podwójna terapia przeciwpłytkowa w tych sytuacjach nie jest zalecana.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19). Farmakogenetyka: u pacjentów z genetycznie obniżoną funkcją CYP2C19 obserwuje się niższe stężenie aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu i słabszy efekt przeciwpłytkowy przy stosowaniu zalecanych dawek klopidogrelu. Obecnie istnieją testy umożliwiające wykrycie genotypu CYP2C19 u pacjenta. Ponieważ klopidogrel jest częściowo przekształcany do swojego aktywnego metabolitu pod wpływem CYP2C19, stosowanie leków obniżających aktywność tego enzymu najprawdopodobniej prowadzi do zmniejszenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu w osoczu. Jednak znaczenie kliniczne tej interakcji nie jest ustalone. Dlatego jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych i umiarkowanych inhibitorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”; lista inhibitorów CYP2C19 znajduje się w sekcji „Farmakokinetyka”). Oczekuje się, że stosowanie leków indukujących aktywność CYP2C19 prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnego metabolitu klopidogrelu i może nasilić ryzyko krwawienia. Jako środek ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP2C19 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Substraty enzymu CYP2C8. Należy zachować ostrożność u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują klopidogrel i leki będące substratami enzymu CYP2C8 (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Przejściowa nadwrażliwość na tiopirydyny. Pacjentów należy przebadać pod kątem występowania w wywiadzie nadwrażliwości na inne tiopirydyny (takie jak klopidogrel, tiklopidyna, prasugrel), ponieważ napływały doniesienia o przejściowej nadwrażliwości na tiopirydyny (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie tiopirydyn może prowadzić do wystąpienia reakcji alergicznych od łagodnych do ciężkich, takich jak wysypka, obrzęk Quincka, lub hematologicznych reakcji przejściowych, takich jak trombocytopenia i neutropenia. Pacjenci, którzy mieli w wywiadzie reakcje alergiczne i/lub hematologiczne na jedną tiopirydynę, mogą mieć zwiększone ryzyko rozwoju tej samej lub innej reakcji na inną tiopirydynę. Zaleca się monitorowanie pod kątem objawów nadwrażliwości u pacjentów z znaną alergią na tiopirydyny.

Zaburzenia funkcji nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania klopidogrelu u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone, dlatego należy przepisać ten lek z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. Doświadczenie stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego stopnia ciężkości i możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone, dlatego należy przepisać klopidogrel z ostrożnością (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Składniki pomocnicze. Medogrel zawiera laktozę. Pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami, takimi jak nietolerancja galaktozy, całkowity deficyt laktozy lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy, nie należy przyjmować tego leku. Zawiera również lecytynę. Jeśli chory ma zwiększoną wrażliwość na orzechy ziemne lub soję, ten lek należy stosować ostrożnie.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących stosowania klopidogrelu w okresie ciąży, niezalecane jest przepisywanie leku kobietom w ciąży (środek ostrożności).

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego negatywnego wpływu na ciążę, rozwój embrionu/płodu, poród i rozwój poporodowy.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy klopidogrel wydostaje się do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że wydostaje się do mleka, dlatego w czasie leczenia lekiem należy przerwać karmienie piersią.

Plodność. Podczas badań na zwierzętach laboratoryjnych nie stwierdzono negatywnego wpływu klopidogrelu na płodność.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi

mechanizmami. Klopidogrel nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Dorośli, w tym pacjenci w wieku podeszłym. Medogrel należy stosować w dawce 75 mg 1 raz na dobę niezależnie od przyjęcia pokarmu.

U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym bez podwyższenia odcinka ST (niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia serca bez fali Q w EKG) leczenie klopidogrelem należy rozpocząć od jednorazowej dawki zaawansowanej 300 mg lub 600 mg. Dawka zaawansowana 600 mg może być stosowana u pacjentów w wieku do 75 roku życia, gdy konieczne jest wewnątrzskórne wtrętwienie wieńcowe (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”). Leczenie klopidogrelem należy kontynuować w dawce 75 mg 1 raz na dobę (w połączeniu z ASA w dawce 75–325 mg na dobę). Ponieważ stosowanie wyższych dawek ASA zwiększa ryzyko krwawienia, zaleca się nie przekraczania dawki kwasu acetylosalicylowego 100 mg. Optymalny czas trwania leczenia nie został formalnie ustalony. Wyniki badań klinicznych wskazują na korzyści z stosowania leku do 12 miesięcy, a maksymalny efekt obserwowano po 3 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentom z ostrym zawałem mięśnia serca z podwyższeniem odcinka ST klopidogrel należy podawać w dawce 75 mg 1 raz na dobę, począwszy od jednorazowej dawki zaawansowanej 300 mg, w połączeniu z ASA, z zastosowaniem leków trombolitycznych lub bez nich. Leczenie pacjentów w wieku powyżej 75 lat należy rozpoczynać bez dawki zaawansowanej klopidogrelu. Terapię skojarzoną należy rozpocząć jak najszybciej po wystąpieniu objawów i kontynuować przez co najmniej 4 tygodnie. Korzyści z dłuższego niż 4 tygodnie stosowania kombinacji klopidogrelu z ASA w przypadku tej choroby nie zostały zbadane (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Dorośli pacjenci z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka lub małym udarem niedokrwiennym. Dorośli pacjenci z TIA średniego i wysokiego stopnia ryzyka (wynik skali ABCD2 ≥ 4) lub małym udarem niedokrwiennym (wynik skali NIHSS ≤ 3) powinni otrzymać dawkę zaawansowaną klopidogrelu 300 mg, a następnie kontynuować leczenie dawką 75 mg klopidogrelu raz na dobę oraz ASA w dawce 75–100 mg raz na dobę. Leczenie klopidogrelem i ASA należy rozpocząć w ciągu 24 godzin od zdarzenia i kontynuować przez 21 dni, po czym przejść na monoterapię lekiem przeciwpłytkowym.

Pacjentom z migotaniem przedsionków klopidogrel należy stosować w dawce jednorazowej dobowej 75 mg. Razem z klopidogrelem należy rozpocząć i kontynuować stosowanie ASA (w dawce 75–100 mg na dobę) (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

W przypadku pominięcia dawki:

  • jeśli od momentu, w którym należało przyjąć kolejną dawkę, minęło mniej niż 12 godzin: pacjent powinien natychmiast przyjąć pominiętą dawkę, a następną dawkę przyjąć w ustalonym czasie;
  • jeśli minęło więcej niż 12 godzin, pacjent powinien przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie i nie powinien podwajać dawki w celu nadrobienia pominiętej dawki.

Niewydolność nerek. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z niewydolnością nerek jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Niewydolność wątroby. Doświadczenie terapeutyczne stosowania leku u pacjentów z chorobami wątroby średniego stopnia ciężkości oraz z możliwością wystąpienia diatezy krwotocznej jest ograniczone (patrz sekcja „Szczególne wskazania stosowania”).

Dzieci. Klopidogrelu nie należy stosować dzieciom (do 18 roku życia), ponieważ brakuje danych dotyczących skuteczności leku u tej grupy wiekowej pacjentów (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania klopidogrelu możliwe jest wydłużenie czasu krwawienia z późniejszymi powikłaniami. W razie wystąpienia krwawienia zaleca się leczenie objawowe.

Antydota na działanie farmakologiczne klopidogrelu nie jest znane. W razie konieczności natychmiastowej korekty wydłużonego czasu krwawienia działanie klopidogrelu może być zatrzymane poprzez przetoczenie masy płytek krwi.

Działania niepożądane.

Podczas stosowania klopidogrelu obserwowano działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie badań klinicznych lub zostały zgłoszone spontanicznie. Działania niepożądane sklasyfikowano zgodnie z ustaloną częstością: często (od > 1/100 do <1/10), rzadziej (od > 1/1000 do <1/100), rzadko (od > 1/10000 do <1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). Dla każdej klasy układu narządów działania niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszania się ich nasilenia.

Z udziałem krwi i układu chłonnego. Rzadziej – trombocytopenia, leukopenia, eozynofilia; rzadko – neutropenia, w tym ciężka neutropenia; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zakrzepowe porażne zespół zakaźny (TTP) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”), anemia aplastyczna, pancytopenia, agranulocytoza, ciężka trombocytopenia,
nabyta hemofilia A, granulocytopenia, anemia.

Z udziałem serca. Bardzo rzadko, częstość nieznana* – zespół Kounisa (wazospastyczna angina alergiczna/infarct mięśnia sercowego alergiczny) jako następstwo reakcji nadwrażliwości na klopidogrel*.

Z udziałem układu odpornościowego. Bardzo rzadko, częstość nieznana* – choroba surowicza, reakcje anafilaktyczne, krzyżowa nadwrażliwość tiopyrydyn (takich jak tiklopidyna, prasugrel) (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”)*, autoimmunologiczny zespół insuliny, który może prowadzić do ciężkiej hipoglikemii, szczególnie u pacjentów z podtypem HLA DRA4.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo rzadko, częstość nieznana* – halucynacje, dezorientacja.

Z udziałem układu nerwowego. Rzadziej – krwotoki wewnątrzczaszkowe (w niektórych przypadkach zakończone śmiertelnie), ból głowy, parestezje, zawroty głowy; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zmiana wrażliwości smakowej, ageuzja.

Z udziałem narządów wzroku. Rzadziej – krwawienie do oka (na spojówkę, oko, siatkówkę).

Z udziałem narządów słuchu i labiryntu. Rzadko – zawroty głowy.

Z udziałem układu naczyniowego. Często – siniaki; bardzo rzadko, częstość nieznana* – ciężkie krwawienia, krwawienia z rany operacyjnej, zapalenie naczyń, hipotensja tętnicza.

Z udziałem układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej. Często – krwawienie z nosa; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia dróg oddechowych (plwocina z krwią, krwawienie płuca), skurcz oskrzeli, zapalenie międzyistotowe płuc, eozynofilowe zapalenie płuc.

Z udziałem przewodu pokarmowego. Często – krwawienia przewodu pokarmowego, biegunka, ból brzucha, niestrawność; rzadziej – owrzodzenie żołądka i dwunastnicy, zapalenie żołądka, wymioty, nudności, zaparcia, wzdęcia; rzadko – krwawienie do przestrzeni zaotrzewnowej; bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia przewodu pokarmowego i zaotrzewnowe zakończone śmiercią, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy (w szczególności wrzodziejące lub limfocytarne), zapalenie jamy ustnej.

Z udziałem układu wątrobowo-pęcherzykowego. Bardzo rzadko, częstość nieznana* – ostra niewydolność wątroby, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki badań funkcji wątroby.

Z udziałem skóry i tkanki podskórnej. Często – krwawienia podskórne; rzadziej – wysypka, świąd, krwawienia podskórne (purpura); bardzo rzadko, częstość nieznana* – zapalenie skóry pęcherzowe (necrolyza epidermy toksyczna, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ostra ogólnikowa pustulacja egzantematyczna (AGEP)), obrzęk naczynioruchowy, zespół nadwrażliwości na lek, wysypka lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (zespoł DRESS), wysypki rumieniowe lub odspajające się, pokrzywka, egzema, łuszczycyca płaska.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Rzadko – ginekomastia.

Z udziałem układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo rzadko, częstość nieznana* – krwawienia do tkanki kostno-mięśniowej (hemartroza), zapalenie stawów, ból stawów, ból mięśni.

Z udziałem nerek i dróg moczowych. Rzadziej – krwiomocz; bardzo rzadko, częstość nieznana* – zapalenie kłębuszków nerek, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi.

Zaburzenia ogólne i reakcje. Często – krwawienie w miejscu wstrzyknięcia; bardzo rzadko, częstość nieznana* – gorączka.

Zmiany wyników badań laboratoryjnych. Rzadziej – wydłużenie czasu krwawienia, obniżenie liczby neutrofili i płytek krwi.

* Informacja dotycząca klopidogrelu z częstością „częstość nieznana”.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. Dla folii poliwinylchlorowej i folii aluminiowej – 1 rok.

Dla folii aluminiowej – 3 lata.

Warunki przechowywania. Dla folii poliwinylchlorowej i folii aluminiowej: przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 25 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Dla folii aluminiowej: przechowywać w temperaturze nie przekraczającej 30 °C w oryginalnym opakowaniu, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Po 10 tabletów powlekanych powłoką, w folii. Po 3 folie w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Medocem S.A. / Medochemie Limited.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Konstantinupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cypr /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.