ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE MEDOGREL (MEDOGREL)

Composizione:

Principio attivo: ogni compressa contiene 97,86 mg di clopidogrel bisolfato, equivalente a 75 mg di clopidogrel;

Eccipienti: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, crospovidone, glicole dibehenato, talco, rivestimento pellicolare Opadry II 85G34669 Pink (contiene: polivinil alcol, talco, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, lecitina (E 322), ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde biconvesse, rivestite con film di colore rosa, diametro di circa 9 mm, con incisione «I» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, escluso l'eparina.

Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione. Il clopidogrel è un profarmaco. Uno dei metaboliti del clopidogrel è un inibitore dell'aggregazione piastrinica. Per formare il metabolita attivo che inibisce l'aggregazione piastrinica, il clopidogrel deve essere biotrasformato dagli enzimi del citocromo CYP 450. Il metabolita attivo del clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell'adenosindifosfato (ADP) ai suoi recettori P2Y12 sulla superficie delle piastrine e l'attivazione successiva del complesso della glicoproteina IIb/IIIa indotta dall'ADP e, di conseguenza, inibisce l'aggregazione piastrinica. Poiché il legame è irreversibile, le piastrine che interagiscono con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata della loro vita (circa 7–10 giorni) e il ripristino della normale funzionalità piastrinica avviene con una velocità pari alla velocità di rinnovo delle piastrine. L'aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, diversi dall'ADP, è inoltre inibita poiché il farmaco blocca l'attivazione piastrinica indotta dall'ADP rilasciato. Poiché il metabolita attivo si forma sotto l'azione degli enzimi del citocromo CYP 450, alcuni dei quali sono polimorfici o inibiti da altri farmaci, non tutti i pazienti sviluppano un'inibizione sufficiente dell'aggregazione piastrinica.

Effetti farmacodinamici. Già dal primo giorno di somministrazione a dosi giornaliere ripetute di 75 mg, si osserva un significativo rallentamento dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stazionario, il livello medio di inibizione dell'aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg varia dal 40 al 60%. L'aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano al livello iniziale in media dopo 5 giorni dal termine del trattamento.

Efficacia e sicurezza clinica. L'efficacia e la sicurezza del clopidogrel sono state valutate in 7 studi in doppio cieco, ai quali hanno partecipato oltre 100.000 pazienti: lo studio CAPRIE – confronto tra clopidogrel e acido acetilsalicilico (AAS) – e gli studi CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT e ACTIVE-A, che hanno confrontato clopidogrel e placebo, entrambi in combinazione con AAS e altre terapie standard.

Infarto miocardico (IM), ictus recenti o malattia periferica delle arterie. Nello studio CAPRIE sono stati inclusi 19.185 pazienti con aterotrombosi, manifestatasi con infarto miocardico recente (<35 giorni prima), ictus ischemico recente (da 7 giorni a 6 mesi prima) o malattia periferica delle arterie (MPA) documentata. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 75 mg/giorno o AAS 325 mg/giorno e sono stati seguiti per 1–3 anni. Nel sottogruppo con infarto miocardico, la maggior parte dei pazienti ha ricevuto AAS nei primi giorni successivi all'evento. Rispetto all'AAS, il clopidogrel ha ridotto in modo significativo l'incidenza di nuovi eventi ischemici (endpoint combinato costituito da infarto miocardico, ictus ischemico e morte vascolare). Nell'analisi condotta secondo l'assegnazione iniziale, si sono verificati 939 eventi nel gruppo clopidogrel e 1.020 nel gruppo AAS (riduzione relativa del rischio [RRR] - 8,7%, [95% CI: 0,2–16,4]; p = 0,045). In altre parole, ogni 1.000 pazienti trattati per 2 anni, ulteriori 10 [CI: 0–20] pazienti hanno evitato un nuovo evento ischemico. L'analisi della mortalità totale come endpoint secondario non ha rivelato differenze significative tra il trattamento con clopidogrel (5,8%) e AAS (6%). L'analisi dei sottogruppi in base alle malattie corrispondenti (infarto miocardico, ictus ischemico e MPA) ha mostrato che l'effetto maggiore (statisticamente significativo con p = 0,003) si è verificato nei pazienti con MPA (in particolare in quelli che avevano avuto un infarto miocardico) (RRR = 23,7%; CI: 8,9–36,2), mentre un effetto minore (non statisticamente diverso da quello dell'AAS) si è osservato nei pazienti con ictus (RRR = 7,3%; CI: -5,7–18,7 [p = 0,258]). Nei pazienti inclusi nello studio che avevano recentemente avuto un infarto miocardico, l'effetto del clopidogrel era numericamente inferiore ma non statisticamente diverso da quello dell'AAS (RRR = -4%; CI: -22,5–11,7 [p=0,639]). Inoltre, l'analisi dei sottogruppi di pazienti di diverse età indica che l'effetto favorevole del clopidogrel nei pazienti di età superiore a 75 anni era inferiore rispetto a quello nei pazienti di età ≤75 anni. Poiché lo studio CAPRIE non aveva potenza sufficiente per valutare l'efficacia nei singoli sottogruppi, non è chiaro se esistano effettivamente differenze nella riduzione relativa del rischio per i pazienti con diverse malattie o se la differenza sia casuale.

Sindrome coronarica acuta. Nello studio CURE sono stati inclusi 12.562 pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q patologica), nei quali si era verificato un episodio di dolore toracico o sintomi di ischemia nelle ultime 24 ore. I pazienti avevano alterazioni all'ECG che indicavano ischemia nuova o un aumento dell'attività degli enzimi cardiaci o della troponina I o T di almeno il doppio rispetto al limite superiore della norma. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel (dose di carico – 300 mg, poi –75 mg/giorno, n = 6259) o placebo (n = 6303), entrambi in combinazione con AAS (75-325 mg una volta al giorno) e altre terapie standard. La durata del trattamento è stata fino a 1 anno. Nello studio CURE, 823 (6,6%) pazienti hanno ricevuto anche terapia concomitante con antagonisti dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa. Più del 90% dei pazienti ha ricevuto eparina. Tale terapia concomitante non ha avuto un effetto statisticamente significativo sulla frequenza relativa di sanguinamenti nel trattamento con clopidogrel e placebo. Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario [morte cardiovascolare (MCV), infarto miocardico (IM) o ictus] è stato di 582 (9,3%) nel gruppo clopidogrel e di 719 (11,4%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 20% (95% CI 10%–28%; p = 0,00009) per il gruppo clopidogrel (17% − con trattamento conservativo, 29% – se ai pazienti è stata eseguita angioplastica coronarica trans-luminale percutanea con o senza stent e 10% – se è stato eseguito un bypass aorto-coronarico). La prevenzione di nuovi eventi cardiovascolari (endpoint primario) si è verificata con una riduzione relativa del rischio del 22% (CI: 8,6–33,4), 32% (CI: 12,8–46,4), 4% (CI: -26,9–26,7), 6% (CI: -33,5–34,3) e 14% (CI: -31,6–44,2) nei periodi 0−1, 1−3, 3−6, 6−9 e 9−12 mesi dello studio, rispettivamente. In altre parole, dopo più di 3 mesi di trattamento, l'effetto favorevole osservato nel gruppo clopidogrel + AAS non è più aumentato, mentre il rischio di emorragie è rimasto (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L'uso di clopidogrel nello studio CURE ha ridotto il bisogno di terapia trombolitica (RRR = 43,3%; CI: 24,3−57,5%) e di inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa (RRR = 18,2%; CI: 6,5–28,3%). Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria) è stato di 1035 (16,5%) nel gruppo clopidogrel e di 1187 (18,8%) nel gruppo placebo. La riduzione relativa del rischio è stata del 14% (95% CI: 6–21%, p=0,0005) nel gruppo clopidogrel. Questo effetto è stato principalmente dovuto a una riduzione statisticamente significativa della frequenza di IM [287 (4,6%) nel gruppo clopidogrel e 363 (5,8%) nel gruppo placebo]. Non si sono osservate variazioni nella frequenza di ricoveri ripetuti per angina instabile. I risultati ottenuti nei gruppi di pazienti con diverse caratteristiche (ad esempio, angina instabile o IM senza onda Q patologica, rischio da basso ad alto, diabete, necessità di rivascolarizzazione, età, sesso) erano coerenti con i risultati dell'analisi primaria. In particolare, un'analisi aggiuntiva di 2172 pazienti (17% dell'intero gruppo CURE), ai quali era stato impiantato uno stent (Stent-CURE), ha mostrato che con il trattamento con clopidogrel, rispetto al placebo, si è osservata una significativa RRR (26,2%), a favore del clopidogrel nella prevenzione dello sviluppo dell'endpoint primario (MCV, IM, ictus), nonché una significativa RRR (23,9%) per il secondo endpoint primario combinato (MCV, IM, ictus o ischemia refrattaria). Inoltre, il profilo di sicurezza del clopidogrel in questo sottogruppo di pazienti non ha sollevato particolari preoccupazioni. Pertanto, i risultati dell'analisi aggiuntiva del gruppo di pazienti sono coerenti con i risultati dell'intero studio. L'effetto favorevole del clopidogrel è stato dimostrato indipendentemente dalla somministrazione di trattamenti cardiovascolari di emergenza e a lungo termine (come eparina/eparina a basso peso molecolare, inibitori dei recettori glicoproteici GPIIb/IIIa, farmaci ipolipemizzanti, beta-bloccanti e inibitori dell'ACE). L'efficacia del clopidogrel non dipendeva dalla dose di AAS (75−325 mg una volta al giorno). Nei pazienti con IM acuto con elevazione del tratto ST, la sicurezza e l'efficacia del clopidogrel sono state valutate in due studi randomizzati, controllati con placebo e in doppio cieco, CLARITY e COMMIT. Nello studio CLARITY sono stati inclusi 3491 pazienti che avevano avuto un IM con elevazione del tratto ST nelle ultime 12 ore e per i quali era prevista una terapia trombolitica. I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (dose di carico di 300 mg, poi – 75 mg/giorno, n = 1752) o placebo (n = 1739), entrambi in combinazione con AAS (dose di carico – 150−325 mg, poi – 75−162 mg/giorno), un agente fibrinolitico e, se necessario, eparina. Il follow-up successivo dei pazienti è durato 30 giorni. L'endpoint primario era l'occlusione dell'arteria correlata all'infarto, rilevata nell'angiogramma prima dell'uscita dall'ospedale, esito fatale o recidiva di IM prima dell'angiografia coronarica. Per i pazienti ai quali non è stata eseguita l'angiografia, l'endpoint primario era l'esito fatale o la recidiva di infarto miocardico entro il 8° giorno o fino all'uscita dall'ospedale. Nel gruppo di pazienti, il 19,7% erano donne, il 29,2% erano pazienti ≥ 65 anni. Nel complesso, il 99,7% dei pazienti ha ricevuto fibrinolitici (fibrino-specifici − 68,7%, fibrino-non specifici − 31,1%), l'89,5% eparina, il 78,7% beta-bloccanti, il 54,7% inibitori dell'ACE e il 63% statine. L'endpoint primario è stato raggiunto dal 15% dei pazienti nel gruppo che ha ricevuto clopidogrel e dal 21,7% nel gruppo che ha ricevuto placebo. Pertanto, la riduzione assoluta è stata del 6,7% e il vantaggio del 36% a favore del clopidogrel (95% CI: 24-47%; p < 0,001), principalmente a causa della riduzione dei casi di occlusione dell'arteria correlata all'infarto. Tale vantaggio è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti predefiniti, suddivisi per età, sesso, localizzazione dell'infarto e tipo di terapia ricevuta con fibrinolitici o eparina. Il disegno bifattoriale dello studio COMMIT ha incluso 45.852 pazienti, nei quali nei 24 ore precedenti si erano verificati sintomi che permettevano di sospettare un IM, confermato da deviazioni dalla norma degli indicatori dell'ECG (ad esempio, elevazione o depressione del tratto ST o blocco del ramo sinistro del fascio di His). I pazienti hanno ricevuto clopidogrel (75 mg/giorno, n = 22.961) o placebo (n = 22.891) in combinazione con AAS (162 mg/giorno) per 28 giorni o fino al momento dell'uscita dall'ospedale. Gli endpoint primari combinati erano esito fatale per qualsiasi causa e il primo episodio di recidiva di infarto miocardico, ictus o esito fatale. Nel gruppo di pazienti, il 27,8% erano donne, il 58,4% erano pazienti ≥ 60 anni (26% ≥ 70 anni) e il 54,5% erano pazienti che hanno ricevuto fibrinolitici. Il clopidogrel ha ridotto in modo statisticamente significativo il rischio relativo di esito fatale per qualsiasi causa del 7% (p = 0,029) e il rischio relativo della combinazione di recidiva di infarto, ictus o esito fatale del 9% (p = 0,002), corrispondente a una riduzione assoluta rispettivamente dello 0,5% e dello 0,9%. Tale effetto è stato osservato nei pazienti di diverse età e sessi indipendentemente dall'assunzione di fibrinolitici ed è stato osservato entro le prime 24 ore. De-escalation con l'uso di inibitori dei recettori P2Y12 nella sindrome coronarica acuta (SCA). La transizione da un inibitore più potente dei recettori P2Y12 al clopidogrel in combinazione con aspirina dopo la fase acuta nei pazienti con SCA è stata valutata in due studi randomizzati sponsorizzati da ricercatori (ISS), gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS, con dati sugli esiti clinici. Il beneficio clinico ottenuto con l'uso di inibitori più potenti dei recettori P2Y12, ticagrelor e prasugrel, negli studi di riferimento, è stato determinato da una riduzione statisticamente significativa della frequenza di eventi ischemici ripetuti (inclusi trombosi acuta e subacuta dello stent, infarto miocardico e rivascolarizzazione di emergenza). Sebbene i dati sul beneficio per gli eventi ischemici siano stati costantemente confermati durante il primo anno, la riduzione della frequenza di eventi ischemici ripetuti dopo SCA è stata maggiore nei primi giorni dopo l'inizio del trattamento. Al contrario, analisi post hoc hanno dimostrato un aumento statisticamente significativo del rischio di sanguinamenti con l'uso di inibitori più potenti dei recettori P2Y12, che si verificano principalmente durante la fase di mantenimento, dopo il primo mese dopo SCA. Gli studi TOPIC e TROPICAL-ACS sono stati progettati per studiare la possibilità di ridurre la frequenza di eventi emorragici mantenendo l'efficacia del clopidogrel. Studio TOPIC («Durata dell'inibizione piastrinica dopo la sindrome coronarica acuta»). Questo studio randomizzato in aperto ha incluso pazienti con SCA che richiedevano un intervento coronarico percutaneo (PCI). I pazienti che assumevano aspirina e un inibitore più potente dei recettori P2Y12 e nei quali non si erano verificati eventi avversi dopo un mese, sono stati o passati al trattamento con la combinazione di aspirina e clopidogrel in dosi fisse (terapia antitrombotica doppia de-escalata [DAPT]), o hanno continuato il trattamento secondo lo schema precedente (DAPT invariata). In totale, sono stati analizzati i dati di 645 su 646 pazienti con STEMI (infarto miocardico con elevazione del segmento ST) o NSTEMI (infarto miocardico senza elevazione del segmento ST), o angina instabile (DAPT de-escalata (n = 322), DAPT invariata (n = 323)). La visita di follow-up a un anno è stata effettuata in 316 pazienti (98,1%) del gruppo DAPT de-escalata e in 318 pazienti (98,5%) del gruppo DAPT invariata. La mediana del follow-up per entrambi i gruppi è stata di 359 giorni. Le caratteristiche della coorte studiata erano simili nei due gruppi. L'endpoint primario, che era una combinazione di eventi come morte per cause cardiovascolari, ictus, rivascolarizzazione di emergenza e eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (Bleeding Academic Research Consortium), è stato raggiunto in 43 pazienti (13,4%) nel gruppo DAPT de-escalata e in 85 pazienti (26,3%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Questa differenza statisticamente significativa era principalmente dovuta a un minor numero di eventi emorragici; non è stata segnalata alcuna differenza per gli endpoint degli eventi ischemici (p = 0,36), mentre gli eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC si sono verificati meno frequentemente nel gruppo DAPT de-escalata (4,0%) rispetto al 14,9% nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Gli eventi emorragici, definiti come tutti gli eventi secondo i criteri BARC, sono stati osservati in 30 pazienti (9,3%) nel gruppo DAPT de-escalata e in 76 pazienti (23,5%) nel gruppo DAPT invariata (p < 0,01). Studio TROPICAL-ACS («Test della risposta all'inibizione piastrinica con terapia antitrombotica prolungata per le sindromi coronariche acute»). Questo studio randomizzato in aperto ha incluso 2610 pazienti con SCA con risultato positivo dell'analisi dei biomarcatori, nei quali era stato eseguito con successo un PCI. I pazienti sono stati randomizzati nei gruppi per ricevere o prasugrel a una dose di 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–14) (n = 1309), o prasugrel a una dose di 5 o 10 mg/giorno (giorni 0–7), seguito da una de-escalation a clopidogrel a una dose di 75 mg/giorno (giorni 8–14) (n = 1309) in combinazione con AAS (< 100 mg/giorno). Al giorno 14 è stata effettuata una valutazione della funzione piastrinica (PFT). I pazienti che assumevano solo prasugrel hanno continuato a prendere prasugrel per 11,5 mesi. Nei pazienti nei quali è stata eseguita la de-escalation, è stata effettuata una valutazione dell'alta reattività piastrinica (HPR). Se l'HPR era ≥ 46 unità, i pazienti sono stati nuovamente passati al prasugrel a una dose di 5 o 10 mg/giorno per 11,5 mesi; se l'HPR era < 46 unità, i pazienti hanno continuato a prendere clopidogrel a una dose di 75 mg/giorno per 11,5 mesi. Pertanto, nel gruppo con de-escalation guidata, c'erano pazienti ai quali è stato somministrato o prasugrel (40%) o clopidogrel (60%). A tutti i pazienti è stata continuata la somministrazione di acido acetilsalicilico e sono stati seguiti per un anno. L'endpoint primario (endpoint combinato di mortalità per cause cardiovascolari, IM, ictus e sanguinamenti ≥ grado 2 secondo i criteri BARC a 12 mesi) è stato raggiunto, dimostrando almeno un'efficacia non inferiore del clopidogrel. In 95 pazienti (7%) nel gruppo con de-escalation guidata e in 118 pazienti (9%) nel gruppo di controllo (p per confermare almeno un'efficacia non inferiore pari a 0,0004) si è verificato uno degli eventi dell'endpoint. La de-escalation guidata non ha portato a un aumento del rischio combinato di eventi ischemici (2,5% nel gruppo de-escalation rispetto al 3,2% nel gruppo di controllo; p per confermare almeno un'efficacia non inferiore pari a 0,0115), né per l'endpoint secondario chiave – frequenza di eventi emorragici ≥ grado 2 secondo i criteri BARC (5% nel gruppo de-escalation rispetto al 6% nel gruppo di controllo (p = 0,23)). La frequenza cumulativa di tutti gli eventi emorragici (gradi 1–5 secondo i criteri BARC) è stata del 9% (114 eventi) nel gruppo con de-escalation guidata rispetto all'11% (137 eventi) nel gruppo di controllo (p = 0,14).

Fibrillazione atriale. Negli studi ACTIVE-W e ACTIVE-A, che erano studi separati all'interno del programma ACTIVE, sono stati inclusi pazienti con fibrillazione atriale (FA) che avevano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari. Sulla base dei criteri di inclusione nello studio, i medici hanno arruolato pazienti nello studio ACTIVE-W se erano candidati per la terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) (ad esempio warfarin). Nello studio ACTIVE-A sono stati inclusi pazienti che non potevano ricevere la terapia AVK a causa di controindicazioni o rifiuto di ricevere questo trattamento. Lo studio ACTIVE-W ha dimostrato che la terapia anticoagulante con antagonisti della vitamina K era più efficace rispetto al trattamento con clopidogrel e AAS. Lo studio ACTIVE-A (n = 7554) era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, nel quale è stato confrontato clopidogrel 75 mg al giorno + AAS (n = 3772) con placebo + AAS (n = 3782). La dose raccomandata di AAS era compresa tra 75 e 100 mg al giorno. I pazienti hanno ricevuto il trattamento per un periodo fino a 5 anni. I pazienti randomizzati nel programma ACTIVE avevano una FA documentata, cioè una forma permanente di FA o almeno 2 episodi di FA parossistica negli ultimi 6 mesi, e almeno uno dei seguenti fattori di rischio: età ≥ 75 anni o età compresa tra 55 e 74 anni o diabete mellito che richiede trattamento farmacologico, o infarto miocardico documentato, o malattia coronarica documentata; trattamento precedente per ipertensione arteriosa sistemica; ictus precedente, attacco ischemico transitorio (TIA), embolia sistemica senza coinvolgimento delle strutture del SNC; disfunzione del ventricolo sinistro con frazione di eiezione del ventricolo sinistro <45% o malattia documentata delle arterie periferiche. Il punteggio medio sulla scala CHADS2 era di 2 (intervallo 0−6). Tra i principali criteri di esclusione dei pazienti dallo studio vi erano ulcera documentata negli ultimi 6 mesi; emorragia intracerebrale anamnestica, trombocitopenia grave (numero di piastrine <50×109/l); necessità di somministrazione di clopidogrel o anticoagulanti orali (OAC) o intolleranza a una di queste due sostanze. Il 73% dei pazienti inclusi nello studio ACTIVE-A non poteva ricevere AVK a causa delle conclusioni del medico, impossibilità di monitorare il rapporto internazionale normalizzato (INR), tendenza a cadute o traumi cranici o presenza di un fattore di rischio specifico per emorragie; per il 26% dei pazienti la decisione del medico si basava sul rifiuto del paziente di ricevere AVK. Il 41,8% dei pazienti erano donne. L'età media era di 71 anni, il 41,6% dei pazienti aveva un'età superiore a 75 anni. Nel complesso, il 23% dei pazienti ha ricevuto farmaci antiaritmici, il 52,1% beta-bloccanti, il 54,6% inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina e il 25,4% statine. Il numero di pazienti che hanno raggiunto l'endpoint primario (tempo fino al primo verificarsi di ictus, IM, embolia sistemica senza coinvolgimento delle strutture del SNC o esito fatale) è stato di 832 (22,1%) nel gruppo di pazienti che ha ricevuto clopidogrel + AAS e di 924 (24,4%) nel gruppo placebo + AAS (riduzione relativa del rischio dell'11,1%, 95% CI: 2,4−19,1%; p = 0,013), principalmente a causa della significativa riduzione della frequenza di ictus. Gli ictus si sono verificati in 296 (7,8%) pazienti che hanno ricevuto clopidogrel + AAS e in 408 (10,8%) pazienti che hanno ricevuto placebo + AAS (riduzione relativa del rischio del 28,4%; 95% CI: 16,8−38,3%, p = 0,00001).

Bambini. In uno studio con aumento della dose, condotto con 86 neonati o lattanti di età fino a 24 mesi con rischio di trombosi (PICOLO), il clopidogrel è stato somministrato in dosi sequenziali di 0,01, 0,1 e 0,2 mg/kg a neonati e lattanti e a una dose di 0,15 mg/kg solo a neonati. Alla dose di 0,2 mg/kg, l'indice medio di inibizione dell'aggregazione piastrinica è stato del 49,3% (aggregazione piastrinica indotta da ADP 5 μM), paragonabile a quello negli adulti che ricevono clopidogrel a una dose di 75 mg al giorno.

In uno studio randomizzato in doppio cieco con gruppi paralleli (CLARINET), 906 bambini (neonati e lattanti) con cardiopatia congenita di tipo cianotico, ai quali era stata eseguita un'operazione palliativa per creare uno shunt arterioso sistemico-polmonare, sono stati randomizzati per ricevere clopidogrel 0,2 mg/kg (n = 467) o placebo (n = 439) con terapia di base concomitante fino al momento della seconda fase dell'operazione. Il tempo medio tra l'operazione palliativa per creare lo shunt e la prima somministrazione del farmaco in studio è stato di 20 giorni. Circa l'88% dei pazienti ha ricevuto contemporaneamente AAS (da 1 a 23 mg/kg/giorno). Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda il raggiungimento dell'endpoint primario combinato, costituito da decessi, trombosi dello shunt o intervento chirurgico sul cuore entro il 120° giorno di vita dopo l'evento causato dalla trombosi, ed è stato del 89 [19,1%] nel gruppo clopidogrel e del 90 [20,5%] nel gruppo placebo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»). La reazione avversa più comune sia nel gruppo clopidogrel che nel gruppo placebo è stata lo sviluppo di sanguinamenti, ma non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di insorgenza. Durante il successivo periodo di osservazione a lungo termine degli effetti avversi, 26 pazienti, nei quali lo shunt era ancora presente al raggiungimento dell'età di 1 anno, hanno ricevuto clopidogrel fino al raggiungimento dell'età di 18 mesi. Durante questo periodo di osservazione, il profilo di sicurezza del farmaco non è cambiato. Negli studi CLARINET e PICOLO è stato utilizzato un soluzione ricostituita di clopidogrel. In uno studio sulla biodisponibilità relativa negli adulti, la soluzione ricostituita di clopidogrel ha dimostrato un grado simile e una velocità leggermente superiore di assorbimento del principale metabolita circolante (inattivo) rispetto alla forma tablet registrata del farmaco.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di dosi singole e ripetute di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima del clopidogrel invariato (circa 2,2−2,5 ng/ml dopo una dose singola di 75 mg per via orale) viene raggiunta circa 45 minuti dopo l'assunzione. L'assorbimento è di almeno il 50% in base all'escrezione dei metaboliti del clopidogrel nelle urine.

Distribuzione. Il clopidogrel e il principale metabolita circolante (inattivo) si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (98% e 94% rispettivamente). Questo legame rimane insaturo in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie di metabolismo: una con l'enzima esterasi, che porta all'idrolisi con formazione di un derivato inattivo dell'acido carbossilico (che costituisce l'85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e un'altra con l'enzima citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. In seguito al metabolismo ulteriore del 2-oxo-clopidogrel, si forma un derivato tiolico – il metabolita attivo. Questo metabolita attivo si forma principalmente tramite l'enzima CYP2C19, con il coinvolgimento di diversi altri enzimi del sistema CYP, come CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e in modo irreversibile ai recettori sulle piastrine, impedendo così l'aggregazione piastrinica. L'indice Cmax per il metabolita attivo è due volte più alto dopo l'assunzione di una dose di carico singola di 300 mg di clopidogrel rispetto a quello osservato dopo 4 giorni di somministrazione della dose di mantenimento di 75 mg. Il Cmax viene raggiunto circa 30–60 minuti dopo l'assunzione del farmaco.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo l'assunzione di clopidogrel marcato con 14C per via orale nell'uomo, circa il 50% della dose viene eliminato con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una dose singola di 75 mg, il periodo di emivita del clopidogrel è di circa 6 ore. Il periodo di emivita del principale metabolita circolante (inattivo) è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta del farmaco.

Farmacogenetica. CYP2C19 partecipa alla formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti piastrinici, in base alle misurazioni dell'aggregazione piastrinica ex vivo, variano a seconda del genotipo CYP2C19. L'allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 costituiscono la maggior parte degli alleli nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati all'assenza o al ridotto metabolismo sono molto meno comuni. Tra questi vi sono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8. Un paziente con metabolismo ridotto ha due alleli non funzionali, come indicato sopra. Secondo i dati pubblicati, i genotipi CYP2C19 corrispondenti a un metabolismo ridotto si riscontrano nel 2% dei caucasici, nel 4% dei pazienti di razza negroida e nel 14% dei pazienti di nazionalità cinese. Attualmente esistono test che consentono di determinare il genotipo CYP2C19. In uno studio incrociato con 40 volontari sani, 10 per ciascuno dei quattro gruppi corrispondenti a un particolare tipo di metabolismo CYP2C19 (ultra-rapido, intenso, intermedio e ridotto), sono stati valutati la farmacocinetica e gli effetti antiaggreganti piastrinici con una dose di 300 mg seguita da una dose di 75 mg/giorno e con una dose di 600 mg seguita da una dose di 150 mg/giorno. Ognuno di questi regimi terapeutici è stato applicato complessivamente per 5 giorni (fino al raggiungimento dello stato stazionario). Non sono state osservate differenze significative nei livelli di concentrazione del metabolita attivo nel sangue e nei livelli medi di inibizione dell'aggregazione piastrinica (IPA) tra soggetti con metabolismo ultra-rapido, intenso e intermedio. Nei soggetti con metabolismo ridotto, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è diminuita del 63−71% rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Dopo l'applicazione del regime di dosaggio 300 mg/75 mg, gli effetti antiaggreganti nei soggetti con metabolismo ridotto erano meno pronunciati, con un livello medio di IPA (ADP 5 μM) del 24% (24 ore) e del 37% (giorno 5) rispetto a un IPA del 39% (24 ore) e del 58% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intenso e del 37% (24 ore) e del 60% (giorno 5) nei soggetti con metabolismo intermedio. Quando ai soggetti con metabolismo ridotto è stato somministrato il regime di dosaggio 600 mg/150 mg, la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è risultata più alta rispetto all'applicazione del regime di dosaggio 300 mg/75 mg. Inoltre, i livelli di IPA sono stati del 32% (24 ore) e del 61% (giorno 5), superiori rispetto ai soggetti con metabolismo ridotto che ricevevano dosi di 300 mg/75 mg e simili ai livelli ottenuti negli altri gruppi, distinti in base al tipo di metabolismo CYP2C19, con il regime di dosaggio 300 mg/75 mg. Sulla base dei risultati degli studi sugli effetti clinici, il regime di dosaggio appropriato per questo gruppo di pazienti non è stato determinato. Analogamente ai risultati sopra riportati, in una meta-analisi di 6 studi che includevano dati allo stato stazionario di 335 pazienti che ricevevano clopidogrel, è stato dimostrato che la concentrazione del metabolita attivo nel sangue è diminuita del 28% nei soggetti con metabolismo intermedio e del 72% nei soggetti con metabolismo ridotto; l'inibizione dell'aggregazione piastrinica (ADP 5 μM) è anche diminuita, con una differenza nei livelli di IPA di 5,9% e 21,4% rispettivamente rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. L'impatto del genotipo CYP2C19 sui risultati clinici nei pazienti che ricevono clopidogrel non è stato studiato in studi prospettici randomizzati controllati. Tuttavia, è stata condotta una serie di analisi retrospettive per valutare questo effetto nei pazienti che ricevono clopidogrel e per i quali sono disponibili i risultati del genotipaggio: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-TIMI 28 (n = 227), TRITON-TIMI 38 (n = 1477) e ACTIVE-A (n = 601). Inoltre, sono disponibili i risultati di diversi studi di coorte pubblicati. Nell'analisi di TRITON-TIMI 38 e di 3 studi di coorte (Collet, Sibbing, Giusti), il gruppo combinato, costituito da soggetti con metabolismo intermedio e ridotto, ha avuto una maggiore frequenza di eventi cardiovascolari (esito fatale, infarto miocardico e ictus) o trombosi dello stent rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Nell'analisi di CHARISMA e di uno studio di coorte (Simon), nei soggetti con metabolismo ridotto si è osservata una frequenza aumentata di eventi rispetto ai soggetti con metabolismo intenso. Nelle analisi di CURE, CLARITY, ACTIVE-A e in uno studio di coorte (Trenk), la frequenza di eventi cardiovascolari non differiva significativamente in base alle caratteristiche del metabolismo. Nessuna di queste analisi includeva un numero sufficiente di pazienti per poter rilevare una differenza nei risultati clinici nei pazienti con metabolismo ridotto.

Categorie speciali di pazienti. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel non è stata studiata nelle seguenti categorie speciali di pazienti.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina 5−15 ml/min) l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era meno pronunciata (25%) rispetto allo stesso effetto in volontari sani, e il tempo di sanguinamento era prolungato quasi quanto in volontari sani che ricevevano 75 mg di clopidogrel al giorno. La tollerabilità clinica era buona in tutti i pazienti.

Insufficienza epatica. Dopo somministrazione regolare di 75 mg di clopidogrel al giorno per 10 giorni in pazienti con grave insufficienza epatica, l'inibizione dell'aggregazione piastrinica indotta dall'ADP era la stessa di quella nei volontari sani. Il prolungamento medio del tempo di sanguinamento era anche lo stesso in entrambi i gruppi.

Appartenenza razziale. La prevalenza degli alleli CYP2C19 che causano attività metabolica intermedia e debole di CYP2C19 varia in base all'appartenenza razziale/etnica (vedi sezione «Farmacogenetica»). Esistono dati limitati sui pazienti di razza mongoloide che consentono di valutare il significato clinico del genotipaggio di questo CYP.

Dati preclinici di sicurezza. Gli effetti collaterali più comunemente osservati negli studi preclinici sugli animali erano alterazioni epatiche. Si manifestavano con dosi che portavano a concentrazioni di clopidogrel nel sangue circa 25 volte superiori a quelle osservate nell'uomo con l'applicazione clinica della dose di 75 mg di clopidogrel al giorno e erano conseguenza dell'azione del farmaco sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'applicazione di dosi terapeutiche di clopidogrel nell'uomo non è stato osservato alcun effetto sugli enzimi coinvolti nel metabolismo epatico. Con l'applicazione di alte dosi di clopidogrel a ratti e babbuini si è osservata una scarsa tollerabilità gastrica del farmaco (gastrite, lesioni erosive dello stomaco e/o vomito). Con l'applicazione di clopidogrel a topi per 78 settimane e a ratti per 104 settimane a dosi fino a 77 mg/kg/giorno (circa 25 volte superiore alle concentrazioni osservate nell'uomo con l'applicazione clinica della dose di 75 mg/giorno) non sono state ottenute prove di azione cancerogena del farmaco. È stato condotto un intero serie di studi sulla genotossicità del clopidogrel in condizioni in vitro e in vivo, ma non hanno rivelato alcuna azione genotossica del farmaco. Il clopidogrel non ha influenzato la funzione riproduttiva nei ratti e non ha avuto azione teratogena né nei ratti né nei conigli. Con l'applicazione a ratti durante il periodo di allattamento, il clopidogrel ha causato un lieve ritardo nello sviluppo della prole. Studi farmacocinetici speciali con clopidogrel marcato radioattivamente hanno dimostrato che la sostanza originale e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Pertanto, non si può escludere né un effetto diretto del farmaco sulla prole (lieve azione tossica), né un effetto indiretto (a causa del deterioramento delle qualità gustative del latte).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione secondaria delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

pazienti che hanno avuto un infarto del miocardio (inizio del trattamento – entro alcuni giorni, ma non oltre i 35 giorni dall’evento), ictus ischemico (inizio del trattamento – entro 7 giorni, ma non oltre i 6 mesi dall’evento) o che presentano malattia arteriosa periferica;
pazienti con sindrome coronarica acuta:
- con sindrome coronarica acuta senza elevazione del segmento ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS);
- con infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, in combinazione con acido acetilsalicilico (AAS) (in pazienti sottoposti a trattamento farmacologico standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Attacco ischemico transitorio (AIT) di grado di rischio medio o alto o piccolo ictus ischemico (II). Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato nei pazienti adulti con AIT di grado di rischio medio o alto (punteggio sulla scala ABCD21 ≥ 4) o piccolo ictus ischemico (punteggio sulla scala NIHSS2 ≤ 3) entro 24 ore dall’AIT o dal piccolo ictus ischemico.

1 Età, pressione arteriosa, sintomi clinici, durata e diagnosi di diabete mellito.

2 Scala dell’ictus del National Institute of Health.

Prevenzione degli eventi aterotrombotici e tromboembolici nella fibrillazione atriale. Clopidogrel in combinazione con AAS è indicato nei pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per eventi vascolari, nei quali esistono controindicazioni al trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione di eventi aterotrombotici e tromboembolici, inclusi ictus. Per ulteriori informazioni, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi componente del medicinale. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, emorragia da ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Medicinali il cui uso è associato a un aumento del rischio di emorragia. A causa dell’effetto additivo potenziale, esiste un rischio aumentato di complicanze emorragiche; pertanto, l’uso concomitante di tali medicinali con clopidogrel richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante del medicinale Medogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato, poiché tale combinazione può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene l’uso di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non modifichi il profilo farmacocinetico di S-warfarin né il rapporto normalizzato internazionale (INR) nei pazienti in trattamento prolungato con warfarin, l’uso concomitante di clopidogrel e warfarin aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L’acido acetilsalicilico non modifica l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’uso concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non causa un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a causa dell’assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS sono stati usati in combinazione per un periodo fino a 1 anno (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. Clopidogrel non ha richiesto alcuna modifica della dose di eparina né ha alterato l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Agenti trombolitici. La sicurezza dell’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparina è stata studiata in pazienti con infarto miocardico acuto. La frequenza di emorragie clinicamente significative è stata simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparina con AAS (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l’uso concomitante di clopidogrel e naprossene ha aumentato il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). È necessario usare con cautela gli SSRI in associazione con clopidogrel poiché gli SSRI influenzano l’attivazione piastrinica e aumentano il rischio di emorragia.

Uso concomitante con altri medicinali.

Induttori della CYP2C19. Poiché clopidogrel è parzialmente metabolizzato dal CYP2C19, l’uso di medicinali che inducono l’attività di questo enzima porterà a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel. La rifampicina è un potente induttore del CYP2C19; pertanto, il suo uso porta sia a un aumento del livello del metabolita attivo di clopidogrel sia a un’inibizione delle piastrine, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di potenti induttori del CYP2C19 con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori della CYP2C19. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo parzialmente tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Il significato clinico di questa interazione non è chiaro. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). I medicinali che sono forti o moderati inibitori del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, carbamazepina ed efavirenz.

Inibitori della pompa protonica (IPP). L’omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando somministrato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra le assunzioni dei due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45 % (dose di carico) e del 40 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è associata a una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21 % (dose di mantenimento). Si prevede che anche l’esomeprazolo interagisca in modo simile con clopidogrel. Sulla base di studi osservazionali e clinici, i dati riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche in termini di sviluppo di eventi cardiovascolari maggiori sono contrastanti. Come misura precauzionale, non si devono usare contemporaneamente omeprazolo o esomeprazolo con clopidogrel (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con pantoprazolo o lansoprazolo. Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma sono diminuite del 20 % (dose di carico) e del 14 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata associata a una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 15 % e dell’11 % rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di un uso concomitante di clopidogrel e pantoprazolo. Non ci sono prove che altri medicinali che riducono la produzione di acido gastrico, come ad esempio gli antagonisti H2 o gli antiacidi, influenzino l’attività antiaggregante di clopidogrel.

Terapia antiretrovirale potenziata (boosted ART). Nei pazienti con infezione da HIV che ricevono una terapia antiretrovirale potenziata (ART), il rischio di eventi vascolari è elevato. È stato osservato un marcato ridotto inibizione piastrinica in pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir o cobicitastat. Sebbene il significato clinico di questi dati non sia definito, sono stati riportati casi spontanei di pazienti con HIV in trattamento con ART potenziata da ritonavir che hanno avuto eventi occlusivi ricorrenti dopo procedure di deostruzione o eventi trombotici nonostante un trattamento con dosi elevate di clopidogrel. L’uso concomitante di clopidogrel e ritonavir può determinare una riduzione dell’inibizione media delle piastrine. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di clopidogrel con ART potenziata.

Combinazione con altri medicinali. Sono stati condotti diversi studi clinici con clopidogrel e altri farmaci per valutare potenziali interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacodinamica clinicamente significativa con l’uso concomitante di clopidogrel con atenololo, nifedipina o con entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è rimasta praticamente invariata con l’uso concomitante di fenobarbital ed estrogeni. Le proprietà farmacocinetiche di digossina o teofillina non sono state modificate dall’uso concomitante con clopidogrel. Gli antiacidi non hanno influenzato il livello di assorbimento di clopidogrel. I risultati dello studio CAPRIE indicano che fenitoina e tolbutamide, che sono metabolizzati dall’enzima CYP2C9, possono essere usati in sicurezza in combinazione con clopidogrel.

Medicinali substrato dell’enzima CYP2C8. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a repaglinide in volontari sani. Studi in vitro hanno dimostrato che questo aumento dell’esposizione a repaglinide è dovuto all’inibizione dell’enzima CYP2C8 da parte del metabolita glucuronidato di clopidogrel. Data il rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, l’uso concomitante di clopidogrel con medicinali eliminati principalmente attraverso il metabolismo mediato dall’enzima CYP2C8 (come repaglinide, paclitaxel) richiede cautela (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). A parte le informazioni sull’interazione con medicinali specifici riportate sopra, non sono stati condotti studi sull’interazione di clopidogrel con medicinali comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti inclusi negli studi clinici con clopidogrel, è stato osservato l’uso concomitante di altri farmaci, tra cui diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici e antagonisti GPIIb/IIIa, senza segni di effetti indesiderati clinicamente significativi.

Come per l’uso di altri inibitori orali della P2Y12, l’uso concomitante di agonisti oppioidi potrebbe potenzialmente ritardare e ridurre l’assorbimento di clopidogrel, probabilmente a causa di un rallentamento dello svuotamento gastrico. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto. Si deve considerare l’uso di un agente antiaggregante parenterale nei pazienti con sindrome coronarica acuta che richiedono la somministrazione concomitante di morfina o di altri agonisti oppioidi.

Rosuvastatina. È stato dimostrato che clopidogrel aumenta l’esposizione a rosuvastatina nei pazienti di 2 volte (AUC) e 1,3 volte (Cmax) dopo una dose di carico di clopidogrel da 300 mg e di 1,4 volte (AUC) senza effetto su Cmax dopo somministrazione ripetuta di 75 mg di clopidogrel.

Caratteristiche particolari di impiego.

Sanguinamento e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di emorragie e reazioni avverse ematologiche, si deve effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati se durante il trattamento con il medicinale si manifestano sintomi che indicano una possibile emorragia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Come altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia dovuto a trauma, intervento chirurgico o altre condizioni patologiche, così come nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi inibitori della COX-2, o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (ISRS), o potenti induttori del CYP2C19, o altri medicinali come la pentossifillina, il cui uso è associato a un aumento del rischio di manifestazioni emorragiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). A causa dell’aumentato rischio di emorragia, non è raccomandata la terapia antiaggregante tripla (clopidogrel + ASA + dipiridamolo) per la prevenzione secondaria dell’ictus nei pazienti con ictus ischemico acuto non cardioembolico o attacco ischemico transitorio (AIT) (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente la comparsa di sintomi di emorragia nei pazienti, comprese emorragie occulte, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. Non è raccomandata l’assunzione contemporanea di clopidogrel con anticoagulanti orali poiché ciò può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di intervento chirurgico programmato in cui l’effetto antiaggregante è temporaneamente indesiderato, il trattamento con clopidogrel deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di prescrivere loro qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga la durata del sanguinamento, pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare). I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in combinazione con ASA) l’emorragia può arrestarsi più tardi del normale e che devono informare il medico di ogni episodio di emorragia insolita (per sede o durata). L’uso di una dose di carico di 600 mg di clopidogrel non è raccomandato nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza elevazione del tratto ST e di età ≥75 anni a causa dell’aumentato rischio di emorragia in questo gruppo.

Purpura trombotica trombocitopenica (PTT). Molto raramente sono stati riportati casi di purpura trombotica trombocitopenica (PTT) dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La PTT si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a sintomi neurologici, disfunzione renale o febbre. La PTT è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita, che può portare a esito fatale e richiede pertanto un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento isolato e confermato del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati da uno specialista e ricevere un trattamento adeguato; l’uso di clopidogrel in questi pazienti deve essere interrotto.

Ictus ischemico recente.

Inizio del trattamento:
- nei pazienti con ictus ischemico lieve o AIT da moderato ad alto rischio, la terapia antiaggregante doppia (clopidogrel e ASA) deve essere iniziata entro 24 ore dall’insorgenza.
- non ci sono dati sul rapporto beneficio/rischio della terapia antiaggregante doppia a breve termine nei pazienti con ictus ischemico lieve o AIT da moderato ad alto rischio con anamnesi di emorragia intracranica (non traumatica).
- nei pazienti con ictus ischemico esteso, la monoterapia con clopidogrel deve essere iniziata solo dopo i primi 7 giorni dall’evento.
Pazienti con ictus ischemico esteso (NIHSS>4): a causa della mancanza di dati, l’uso della terapia antiaggregante doppia non è raccomandato (vedere la sezione «Indicazioni»).
Ictus ischemico lieve recente o AIT da moderato ad alto rischio in pazienti sottoposti o programmati per interventi. Non ci sono dati che confermino l’uso della terapia antiaggregante doppia in pazienti candidati all’endarterectomia carotidea o trombectomia endovascolare, o in pazienti programmati per trombolisi o terapia anticoagulante. La terapia antiaggregante doppia in queste situazioni non è raccomandata.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione genetica ridotta del CYP2C19 si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno pronunciato con le dosi raccomandate. Attualmente esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente. Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite CYP2C19, l’uso di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo del clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»). Si prevede che l’uso di medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 porti a un aumento del livello del metabolita attivo del clopidogrel e possa aumentare il rischio di emorragia. Come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di induttori forti del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Soststrati dell’enzima CYP2C8. Si deve usare cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente clopidogrel e medicinali che sono substrati dell’enzima CYP2C8 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Ipersensibilità crociata delle tienopiridine. I pazienti devono essere valutati per la presenza di anamnesi di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come clopidogrel, ticlopidina, prasugrel), poiché sono stati riportati casi di ipersensibilità crociata tra tienopiridine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche crociate, come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina possono avere un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione a un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per segni di ipersensibilità nei pazienti con nota allergia alle tienopiridine.

Alterazioni della funzionalità renale. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata, pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità epatica. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattie epatiche di media gravità e con possibile sviluppo di diatesi emorragica è limitata, pertanto clopidogrel deve essere somministrato con cautela in questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Eccipienti. Medogrel contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale. Contiene inoltre lecitina. Se il paziente ha ipersensibilità all’arachide o alla soia, questo medicinale deve essere usato con cautela.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. A causa della mancanza di dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile somministrare il medicinale alle donne in stato di gravidanza (precauzione).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti negativi sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale.

Allattamento. Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno umano. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che viene escreto nel latte materno; pertanto, durante il trattamento con il medicinale, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità. Negli studi sugli animali non è stato evidenziato alcun effetto negativo del clopidogrel sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il clopidogrel non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Adulti, compresi i pazienti di età avanzata. Assumere Medogrel in dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dai pasti.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento con clopidogrel deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg oppure 600 mg. La dose di carico di 600 mg può essere utilizzata nei pazienti di età inferiore ai 75 anni qualora sia prevista un'intervento coronarico percutaneo (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Il trattamento con clopidogrel deve proseguire con dose di 75 mg una volta al giorno (in associazione ad ASA in dose di 75-325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di acido acetilsalicilico di 100 mg. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. I risultati degli studi clinici indicano un'utilizzazione del farmaco fino a 12 mesi, con massimo effetto osservato dopo 3 mesi di trattamento (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, clopidogrel deve essere assunto in dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg, in associazione ad ASA, con o senza l'uso di farmaci trombolitici. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e protratta per almeno 4 settimane. Il beneficio dell'uso combinato di clopidogrel e ASA oltre le quattro settimane in questa patologia non è stato studiato (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Adulti con AIT di medio o alto rischio o con lieve ictus ischemico. Gli adulti con AIT di medio o alto rischio (punteggio sulla scala ABCD2 ≥ 4) o con lieve ictus ischemico (punteggio sulla scala NIHSS ≤ 3) devono ricevere una dose di carico di clopidogrel di 300 mg, seguita da proseguimento del trattamento con clopidogrel 75 mg una volta al giorno e ASA in dose di 75-100 mg una volta al giorno. Il trattamento con clopidogrel e ASA deve essere iniziato entro 24 ore dall'evento e protratto per 21 giorni, seguiti da una terapia antipiastrinica in monoterapia.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, clopidogrel deve essere somministrato in dose singola giornaliera di 75 mg. In associazione a clopidogrel, si deve iniziare e continuare l'assunzione di ASA (in dose di 75-100 mg al giorno) (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

In caso di dimenticanza della dose:

se sono trascorse meno di 12 ore dal momento in cui la dose avrebbe dovuto essere assunta: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e la dose successiva deve essere assunta all'orario abituale;
se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la prossima dose all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica con il farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con possibile insorgenza di diatesi emorragica è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica. Clopidogrel non deve essere utilizzato nei bambini (di età inferiore ai 18 anni), poiché non sono disponibili dati sull'efficacia del farmaco in questa fascia di età (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, è possibile un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicazioni. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non è noto alcun antidoto per l'attività farmacologica di clopidogrel. Se necessario, l'effetto di clopidogrel può essere immediatamente corretto mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Durante l'uso di clopidogrel sono stati osservati effetti indesiderati emersi durante studi clinici o segnalati spontaneamente. Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la frequenza definita: comune (da > 1/100 a < 1/10), non comune (da > 1/1000 a < 1/100), raro (da > 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Per ciascuna classe di sistema organo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Dal punto di vista ematico e linfatico. Non comune – trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia; raro – neutropenia, inclusa neutropenia grave; molto raro, frequenza non nota* – purpura trombotica trombocitopenica (PTT) (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia acquisita di tipo A, granulocitopenia, anemia.

Dal punto di vista cardiaco. Molto raro, frequenza non nota* – Sindrome di Kounis (angina vasospastica allergica/infarto miocardico allergico) come conseguenza di una reazione di ipersensibilità al clopidogrel*.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Molto raro, frequenza non nota* – malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata ai derivati della tiopiridina (come ticlopidina, prasugrel) (vedere paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego")*, sindrome da insulina autoimmune che può causare ipoglicemia grave, in particolare nei pazienti con sottotipo HLA DRA4.

Disturbi psichici. Molto raro, frequenza non nota* – allucinazioni, confusione mentale.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Non comune – emorragia intracranica (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, pararestesia, capogiro; molto raro, frequenza non nota* – alterazione del gusto, ageusia.

Dal punto di vista degli organi della vista. Non comune – emorragia oculare (congiuntivale, oculare, retinica).

Dal punto di vista degli organi dell'udito e del labirinto. Raro – vertigine.

Dal punto di vista vascolare. Comune – ematoma; molto raro, frequenza non nota* – emorragia grave, emorragia dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa.

Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, torace e mediastino. Comune – epistassi; molto raro, frequenza non nota* – emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragia polmonare), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila.

Dal punto di vista del sistema gastrointestinale. Comune – emorragia gastrointestinale, diarrea, dolore addominale, dispepsia; non comune – ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo; raro – ematoma retroperitoneale; molto raro, frequenza non nota* – emorragie gastrointestinale e retroperitoneale con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare ulcerosa o linfocitaria), stomatite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Molto raro, frequenza non nota* – insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni dei parametri funzionali epatici.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune – ematoma sottocutaneo; non comune – eruzione cutanea, prurito, emorragie cutanee (purpura); molto raro, frequenza non nota* – dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP)), angioedema, sindrome da ipersensibilità da farmaco, eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eruzioni eritematose o esfoliative, orticaria, eczema, lichen planus.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Raro – ginecomastia.

Dal punto di vista dell'apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro, frequenza non nota* – emorragie muscoloscheletriche (emartro), artrite, artralgia, mialgia.

Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie. Non comune – ematuria; molto raro, frequenza non nota* – glomerulonefrite, aumento del livello di creatinina nel sangue.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione. Comune – emorragia in corrispondenza del sito di iniezione; molto raro, frequenza non nota* – febbre.

Modifiche nei risultati degli esami di laboratorio. Non comune – prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine.

* Informazioni relative al clopidogrel con frequenza "frequenza non nota".

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Validità. Per blister in polivinilcloruro e foglio di alluminio – 1 anno.

Per blister in alluminio – 3 anni.

Condizioni di conservazione. Per blister in polivinilcloruro e foglio di alluminio: conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Per blister in alluminio: conservare a una temperatura non superiore a 30 °C nell'imballaggio originale, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse rivestite con film in un blister. 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

Medocem S.r.l. / Medochemie Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cipro /
Konstantinoupoleos 1-10, Limassol, 3011, Cyprus.