Марукса

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Марукса® (Maruxa®)

Состав:

действующее вещество: мемантин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг мемантин гидрохлорида;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, дисперсия сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата 30 % (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, вода очищенная, натрия лаурилсульфат, полисорбат 80), триацетин, эмульсия симетикона (диметикон, кремния диоксид коллоидный водный, эфир макрогола стеариловый, перекись водорода, кислота сорбиновая, вода очищенная).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

10 мг: белые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны;

20 мг: белые овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Психоаналептики. Препараты, применяемые при деменции.

Код АТХ N06D X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В проявлении симптомов и прогрессировании нейродегенеративной деменции важную роль играет нарушение глутаматергической нейротрансмиссии, особенно с участием NMDA-рецепторов (N-метил-D-аспартат).

Мемантин представляет собой потенциалзависимый, со средним аффинитетом, неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов. Мемантин модулирует эффекты патологически повышенных уровней глутамата, что может привести к дисфункции нейронов.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность мемантину составляет приблизительно 100 %. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (Tmax) — от 3 до 8 часов. Признаков влияния приема пищи на всасывание не выявлено.

Распределение

Суточная доза 20 мг обеспечивает стабильную концентрацию мемантину в плазме крови в пределах от 70 до 150 нг/мл (0,5–1 мкмоль) с существенными индивидуальными вариациями. При применении суточных доз от 5 до 30 мг соотношение содержания препарата в цереброспинальной жидкости и сыворотке крови составляет 0,52. Объем распределения — приблизительно 10 л/кг. Около 45 % мемантину связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

В организме человека приблизительно 80 % мемантину циркулирует в виде исходного вещества. Ни один из основных метаболитов мемантину (N-3,5-диметил-глудантан, смесь изомеров 4- и 6-гидроксимемантину и 1-нитрозо-3,5-диметил-адамантана) не обладает свойствами NMDA-антагонистов. Участие цитохрома Р450 в метаболизме in vitro не выявлено. В исследовании, проведенном с пероральным применением 14С-мемантину, в среднем 84 % дозы было восстановлено в течение 20 дней, более 99 % выводится из организма почками.

Выведение

Мемантин элиминируется моноэкспоненциально с периодом полувыведения (t1/2) от 60 до 100 часов. У взрослых добровольцев с нормальной функцией почек общий клиренс (Cltot) составляет 170 мл/мин/1,73 м². Почечная стадия фармакокинетики мемантину включает также канальцевую реабсорбцию.

Скорость почечной элиминации мемантину в условиях щелочной реакции мочи может снижаться в 7–9 раз. Ощелачивание мочи возможно в результате существенных изменений рациона питания, например, перехода от диеты, богатой мясными продуктами, к вегетарианской, или в результате интенсивного приема антацидных средств для желудка.

Линейность

Фармакокинетика имеет линейный характер в диапазоне доз 10–40 мг.

Фармакодинамический/фармакокинетический взаимосвязь

При дозе мемантину 20 мг в сутки содержание в цереброспинальной жидкости соответствует величине ki (константа ингибирования) мемантину, составляющей 0,5 мкмоль в области фронтальной коры головного мозга человека.

Клинические характеристики.

Показания.

Болезнь Альцгеймера от средней до тяжелой степени.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакологические эффекты и механизм действия мемантина обусловливают следующие взаимодействия:

• Механизм действия предполагает возможное усиление эффектов L-допы, допаминергических агонистов и антихолинергических средств при одновременном применении таких антагонистов NMDA-рецепторов, как мемантин. Возможным является ослабление эффектов барбитуратов и нейролептических средств. Совместное применение мемантина со спазмолитическими средствами, дантроленом или баклофеном может изменять их эффекты, что может потребовать коррекции дозы.
• Следует избегать одновременного применения мемантина и амантадина из-за риска развития фармакотоксического психоза. Оба соединения являются химически родственными антагонистами NMDA-рецепторов. То же самое относится к кетамину и декстрометорфану (см. раздел «Особенности применения»). В одном опубликованном сообщении также указывалась возможная опасность комбинации мемантина и фенитоина.
• Другие лекарственные средства, такие как циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, которые используют ту же катионную транспортную систему почек, что и амантадин, возможно, также способны взаимодействовать с мемантином, создавая потенциальный риск повышения его концентрации в плазме крови.
• При совместном применении мемантина с гидрохлоротиазидом (ГХТ) или с любой комбинацией, содержащей ГХТ, возможно снижение уровня ГХТ в сыворотке крови.
• Были сообщения об отдельных случаях повышения международного нормализованного отношения (МНО) при применении мемантина у пациентов, принимавших варфарин. Хотя причинная связь не установлена, у пациентов, одновременно принимающих пероральные антикоагулянты, необходим тщательный мониторинг протромбинового времени или МНО.

В ходе фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев существенных эффектов взаимодействия мемантина с глибуридом/метформином, донепезилом выявлено не было. У здоровых добровольцев фармакокинетических взаимодействий с галантамином не наблюдалось.

Мемантин in vitro не является ингибитором CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавинсодержащей монооксигеназы, эпоксидгидролазы или сульфотрансферазы.

Особенности применения.

Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с эпилепсией, лицам с анамнезом приступов судорог, а также пациентам с факторами риска развития эпилепсии.

Необходимо избегать одновременного применения данного лекарственного средства с N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонистами, такими как амантадин, кетамин или декстрометорфан. Эти соединения влияют на одну и ту же рецепторную систему, что и мемантин, поэтому побочные реакции (преимущественно связанные с центральной нервной системой) могут возникать чаще или быть более выраженными (см. раздел «Побочные реакции»).

Некоторые факторы, приводящие к повышению рН мочи (см. раздел «Фармакодинамика»), могут обусловить необходимость тщательного наблюдения за пациентом. К таким факторам относятся значительные изменения в диете, например, переход от рациона, богатого мясными продуктами, к вегетарианскому, или интенсивный приём антацидных препаратов для желудка. Кроме того, рН мочи может повышаться при тубулярном почечном ацидозе или тяжёлых инфекциях мочевыводящих путей, вызванных Proteus bacteria.

Во время большинства клинических исследований пациенты, недавно перенесшие инфаркт миокарда, пациенты с декомпенсированной застойной сердечной недостаточностью (III–IV стадия по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации), а также больные с неконтролируемой артериальной гипертензией исключались из числа участников. Вследствие этого имеются лишь ограниченные данные по применению препарата у таких пациентов, и за ними необходим тщательный контроль.

Особые предупреждения относительно вспомогательных веществ.

Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных о влиянии мемантина при его применении в период беременности нет. Экспериментальные исследования на животных указывают на возможность замедления внутриутробного роста при воздействии концентраций, равных или несколько превышающих те, что применяются у человека. Потенциальный риск для человека неизвестен. Мемантин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, обусловленных экстренной необходимостью.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли мемантин в грудное молоко, однако это возможно, учитывая липофильность вещества. Женщинам, принимающим мемантин, следует воздержаться от кормления грудью.

Фертильность

В доклинических исследованиях побочных реакций в отношении фертильности у мужчин и женщин не наблюдалось.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Болезнь Альцгеймера от средней до тяжёлой степени, как правило, обусловливает ухудшение способности управлять автомобилем и нарушает способность работать с другими механизмами. Кроме того, мемантин оказывает незначительное или умеренное влияние на скорость реакции человека, поэтому амбулаторных пациентов следует предупредить о необходимости соблюдать особую осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт в диагностике и лечении болезни Альцгеймера. Терапию следует начинать только при наличии опекуна, который будет регулярно контролировать прием препарата пациентом. Диагноз должен быть установлен в соответствии с действующими рекомендациями. Необходимо регулярно оценивать переносимость и дозировку мемантина, желательно в течение первых трёх месяцев от начала лечения. В дальнейшем клинический эффект мемантина и реакцию пациента на лечение следует регулярно оценивать в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Поддерживающее лечение можно продолжать, пока терапевтический эффект остаётся благоприятным и пациент хорошо переносит применение мемантина. Следует рассмотреть возможность прекращения лечения мемантином, если исчезают признаки терапевтического эффекта или ухудшается переносимость лечения пациентом.

Взрослые.

Подбор дозы.

Максимальная суточная доза составляет 20 мг. С целью снижения риска возникновения побочных реакций поддерживающую дозу устанавливают постепенным увеличением дозировки на 5 мг в неделю в течение первых 3 недель следующим образом:

1-я неделя (1–7 день):

принимать половину таблетки (5 мг) в сутки в течение 7 дней;

2-я неделя (8–14 день):

принимать 1 таблетку (10 мг) в сутки в течение 7 дней;

3-я неделя (15–21 день):

принимать 1½ таблетки (15 мг) в сутки в течение 7 дней;

начиная с 4-й недели:

принимать 2 таблетки по 10 мг (20 мг) или 1 таблетку по 20 мг в сутки каждый день.

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Рекомендуемая доза для пациентов в возрасте от 65 лет составляет 20 мг в сутки (2 таблетки по 10 мг или 1 таблетка по 20 мг 1 раз в сутки), как указано выше.

Нарушения функции почек.

Пациентам с лёгкими нарушениями функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациентам со средними нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–49 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг. Дозу можно увеличить до 20 мг в сутки по стандартной схеме, если побочных реакций не наблюдается не менее чем через 7 дней лечения. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина 5–29 мл/мин) суточную дозу следует снизить до 10 мг.

Нарушения функции печени.

Пациентам с лёгкими или средними нарушениями функции печени (Child Pugh A, B) коррекция дозы не требуется. Отсутствуют данные о применении мемантина у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени. Применение препарата Марукса® у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени не рекомендуется.

Способ применения

Таблетки Марукса® следует принимать 1 раз в сутки каждый день в одно и то же время. Таблетки можно принимать вместе с пищей или независимо от приёма пищи.

Таблетку по 10 мг можно разделить на равные части.

Дети.

Не применять детям (до 18 лет) в связи с недостаточностью данных о безопасности и эффективности.

Передозировка.

Опыт ограничен.

Симптомы

Относительно значительные передозировки (200 мг и 105 мг в сутки в течение 3 дней соответственно) либо сопровождались симптомами утомления, слабости и/или диареи, либо протекали бессимптомно. При передозировке 140 мг или неустановленной дозой наблюдались симптомы поражения центральной нервной системы (спутанность сознания, вялость, сонливость, головокружение, возбуждение, агрессия, галлюцинации, нарушения походки) и/или желудочно-кишечные расстройства (рвота и диарея).

В более серьёзных случаях после приёма 2000 мг мемантина у пациента развилась кома продолжительностью 10 дней, позже — диплопия и возбуждение. После симптоматического лечения и плазмафереза пациент выздоровел без последствий. После перорального приёма 4000 мг мемантина наблюдались симптомы поражения ЦНС, такие как тревожность, психоз, зрительные галлюцинации, склонность к судорогам, сонливость, ступор и потеря сознания. В данном случае пациент выжил и полностью выздоровел.

Лечение

Лечение симптоматическое, специфического антидота не существует. Следует применять стандартные клинические процедуры для удаления действующего вещества из организма, например, промывание желудка, приём активированного угля, подкисление мочи, форсированный диурез.

В случае чрезмерной общей стимуляции центральной нервной системы симптоматическое лечение следует применять с осторожностью.

Побочные реакции.

Ниже приведенные в таблице побочные реакции наблюдались во время клинических исследований и медицинского применения. Побочные реакции представлены по группам в зависимости от частоты, в порядке уменьшения степени тяжести.

Реакции указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая единичные случаи; частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

1 Галлюцинации преимущественно наблюдали у пациентов с тяжелой формой болезни Альцгеймера.

2 Отдельные сообщения при медицинском применении.

Болезнь Альцгеймера связана с депрессией, суицидальными идеями и суицидом. Такие случаи известны при медицинском применении мемантина.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Для лекарственного средства не требуется специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 или по 6 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

ТАД Фарма ГмбХ/TAD Pharma GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхафен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.