Maruksa®

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE MARUKSA® (MARUXA®)

Composizione:

Principio attivo: memantina;

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg o 20 mg di cloridrato di memantina;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, talco, stearato di magnesio, dispersione di copolimero metacrilico (1:1) al 30 % (acido metacrilico, copolimero etacrilato, acqua purificata, laurilsolfato sodico, polisorbato 80), triacetina, emulsione di simeticone (dimeticona, biossido di silicio colloidale acquoso, estere stearilico di macrogolo, perossido di idrogeno, acido sorbico, acqua purificata).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

10 mg: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato;

20 mg: compresse bianche, ovali, biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanalittici. Farmaci utilizzati nella demenza.

Codice ATC N06D X01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nell'insorgenza dei sintomi e nel decorso della demenza neurodegenerativa gioca un ruolo importante il disturbo della trasmissione glutammatergica, in particolare tramite i recettori NMDA (N-metil-D-aspartato).

Memantina è un antagonista non competitivo, dipendente dal potenziale e di media affinità, dei recettori NMDA. Memantina modula gli effetti di livelli patologicamente elevati di glutammato, che possono portare alla disfunzione neuronale.

Farmacocinetica.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta della memantina è di circa il 100%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma (Tmax) è compreso tra 3 e 8 ore. Non vi sono evidenze di effetti dell'assunzione di cibo sull'assorbimento.

Distribuzione

Una dose giornaliera di 20 mg determina una concentrazione plasmatica stabile di memantina compresa tra 70 e 150 ng/ml (0,5-1 µmol) con ampie variazioni individuali. Con dosi giornaliere comprese tra 5 e 30 mg, il rapporto tra la concentrazione del farmaco nel liquido cerebrospinale e nel siero è pari a 0,52. Il volume di distribuzione è di circa 10 l/kg. Circa il 45% della memantina è legato alle proteine plasmatiche.

Biotrasformazione

Nell'organismo umano circa l'80% della memantina circola come sostanza iniziale. Nessuno dei principali metaboliti della memantina (N-3,5-dimetil-gludantano, una miscela di isomeri di 4- e 6-idrossimemantina e 1-nitroso-3,5-dimetil-adamantano) possiede attività di antagonista NMDA. Non è stata rilevata partecipazione del citocromo P450 nel metabolismo in vitro. In uno studio condotto con somministrazione orale di memantina marcata con 14C, mediamente l'84% della dose è stato recuperato entro 20 giorni, con oltre il 99% dell'escrezione renale.

Eliminazione

La memantina viene eliminata in modo mono-esponenziale con un'emivita (t1/2) compresa tra 60 e 100 ore. In volontari adulti con normale funzionalità renale, la clearance totale (Cltot) è pari a 170 ml/min/1,73 m2. La fase renale della farmacocinetica della memantina include anche la riassorbimento tubulare.

La velocità di eliminazione renale della memantina in condizioni di urina alcalina può ridursi di 7-9 volte. L'alcalinizzazione dell'urina può verificarsi a seguito di significativi cambiamenti nella dieta, ad esempio passando da un regime ricco di carne a uno vegetariano, oppure a causa dell'assunzione intensiva di antiacidi gastrici.

Linearità

La farmacocinetica è lineare nell'intervallo di dosi da 10 a 40 mg.

Relazione farmacodinamica/farmacocinetica

Con una dose di memantina di 20 mg al giorno, la concentrazione nel liquido cerebrospinale corrisponde al valore di ki (costante di inibizione) della memantina, pari a 0,5 µmol nell'area della corteccia frontale del cervello umano.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattia di Alzheimer da moderata a grave.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli effetti farmacologici e il meccanismo d'azione della memantina determinano le seguenti interazioni:

• Il meccanismo d'azione prevede un possibile potenziamento degli effetti di L-dopa, agonisti dopaminergici e agenti anticolinergici, nonché un possibile attenuamento degli effetti di barbiturici e neurolettici, in caso di somministrazione contemporanea di antagonisti NMDA come la memantina. La somministrazione concomitante di memantina con agenti miorilassanti, dantrolene o baclofene può modificare i loro effetti, rendendo possibile la necessità di un aggiustamento posologico.
• È opportuno evitare la somministrazione contemporanea di memantina e amantadina a causa del rischio di insorgenza di psicosi farmacotossica. Entrambe le sostanze sono antagonisti NMDA chimicamente correlati. Lo stesso vale per chetamina e destrometorfano (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). In un rapporto pubblicato è stato inoltre segnalato un possibile rischio di interazione tra memantina e fenitoina.
• Altri medicinali come cimetidina, ranitidina, procainamide, chinidina, chinina e nicotina, che utilizzano lo stesso sistema di trasporto cationico renale di amantadina, potrebbero interagire con la memantina, comportando un potenziale rischio di aumento della sua concentrazione nel plasma.
• La somministrazione concomitante di memantina con idroclorotiazide (HCT) o con qualsiasi combinazione contenente HCT può determinare una riduzione dei livelli sierici di HCT.
• Sono stati riportati singoli casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento con warfarin e memantina. Sebbene non sia stato stabilito un nesso causale, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina o dell'INR nei pazienti che assumono contemporaneamente anticoagulanti orali.

Negli studi farmacocinetici effettuati su volontari sani non sono stati osservati effetti significativi di interazione tra memantina e gliburide/metformina o donepezil. Su volontari sani non sono stati osservati effetti di interazione farmacocinetica con galantamina.

La memantina in vitro non è un inibitore del CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, della monossigenasi flavinica, dell'epossido idrolasi o della sulfotransferasi.

Caratteristiche di impiego.

È necessario prestare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti affetti da epilessia, ai pazienti con anamnesi di crisi convulsive e ai pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo dell'epilessia.

Deve essere evitata la somministrazione contemporanea di questo medicinale con antagonisti del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA), come amantadina, ketamina o destrometorfano. Queste sostanze agiscono sullo stesso sistema recettoriale del memantina, pertanto le reazioni avverse (principalmente correlate al sistema nervoso centrale) possono verificarsi più frequentemente o essere più marcate (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Alcuni fattori che determinano un aumento del pH urinario (vedere la sezione «Farmacodinamica») possono richiedere un attento monitoraggio del paziente. Tali fattori includono cambiamenti significativi nell’alimentazione, come il passaggio da una dieta ricca di carne a una dieta vegetariana, oppure un uso intensivo di antiacidi gastrici. Inoltre, il pH urinario può aumentare in caso di acidosi tubulare renale o in seguito a gravi infezioni delle vie urinarie causate da Proteus bacteria.

Nella maggior parte degli studi clinici, sono stati esclusi pazienti che avevano recentemente subito un infarto del miocardio, pazienti con scompenso cardiaco congestizio non compensato (classe III-IV secondo la classificazione della New York Heart Association) e pazienti con ipertensione arteriosa non controllata. Di conseguenza, i dati disponibili in merito sono limitati e tali pazienti richiedono un attento monitoraggio.

Avvertenze particolari riguardo agli eccipienti.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento congenito di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’effetto del memantina durante la gravidanza. Studi sperimentali sugli animali indicano la possibile insorgenza di un rallentamento della crescita intrauterina a seguito di esposizione a concentrazioni uguali o leggermente superiori a quelle utilizzate nell’uomo. Il rischio potenziale nell’uomo non è noto. Il memantina non deve essere utilizzato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui sia strettamente necessario.

Periodo di allattamento

Non è noto se il memantina passi nel latte materno, anche se ciò è possibile considerata la lipofilia della sostanza. Le donne che assumono memantina devono astenersi dall’allattamento.

Fertilità

Negli studi preclinici non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità negli uomini e nelle donne.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La malattia di Alzheimer, da moderata a grave, determina generalmente un peggioramento della capacità di guidare un’automobile e alterazioni nella capacità di utilizzare macchinari. Inoltre, il memantina ha un effetto lieve o moderato sulla velocità di reazione; pertanto i pazienti ambulatoriali devono essere avvertiti della necessità di prestare particolare cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della malattia di Alzheimer. La terapia deve essere iniziata solo in presenza di un caregiver che controlli regolarmente l'assunzione del medicinale da parte del paziente. La diagnosi deve essere stabilita in conformità con le linee guida vigenti. È necessario valutare regolarmente la tollerabilità e il dosaggio di memantina, preferibilmente entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Successivamente, l'effetto clinico della memantina e la risposta del paziente alla terapia devono essere valutati regolarmente in base alle raccomandazioni cliniche vigenti. Il trattamento di mantenimento può essere proseguito finché l'effetto terapeutico rimane favorevole e il paziente tollera bene l'assunzione di memantina. Si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con memantina se scompaiono i segni di efficacia terapeutica o se peggiora la tollerabilità del trattamento da parte del paziente.

Adulti

Titolo della dose

La dose massima giornaliera è di 20 mg. Per ridurre il rischio di reazioni avverse, la dose di mantenimento viene raggiunta aumentando gradualmente la dose di 5 mg a settimana durante le prime 3 settimane, come segue:

1ª settimana (giorni 1-7):

assumere mezza compressa (5 mg) al giorno per 7 giorni;

2ª settimana (giorni 8-14):

assumere 1 compressa (10 mg) al giorno per 7 giorni;

3ª settimana (giorni 15-21):

assumere 1½ compressa (15 mg) al giorno per 7 giorni;

a partire dalla 4ª settimana:

assumere 2 compresse da 10 mg (20 mg) oppure 1 compressa da 20 mg al giorno ogni giorno.

La dose di mantenimento raccomandata è di 20 mg al giorno.

Pazienti anziani

La dose raccomandata per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni è di 20 mg al giorno (2 compresse da 10 mg oppure 1 compressa da 20 mg una volta al giorno), come indicato sopra.

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) non è necessaria alcuna riduzione della dose del medicinale. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 30-49 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg. La dose può essere aumentata fino a 20 mg al giorno secondo lo schema standard, se non si verificano reazioni avverse almeno dopo 7 giorni di trattamento. Nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina 5-29 ml/min) la dose giornaliera deve essere ridotta a 10 mg.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A, B) non è necessaria alcuna correzione della dose. Non sono disponibili dati sull'uso di memantina nei pazienti con compromissione epatica grave. L'uso del medicinale Maruksa® nei pazienti con compromissione epatica grave non è raccomandato.

Modalità di somministrazione

Le compresse di Maruksa® devono essere assunte una volta al giorno ogni giorno alla stessa ora. Le compresse possono essere assunte con o senza cibo.

La compressa da 10 mg può essere divisa in parti uguali.

Bambini

Non utilizzare nei bambini (di età inferiore a 18 anni) a causa dell'insufficienza di dati sulla sicurezza ed efficacia.

Sovradosaggio

L'esperienza è limitata.

Sintomi

Sovradosaggi relativamente elevati (200 mg e 105 mg al giorno per 3 giorni, rispettivamente) sono stati associati a sintomi di affaticamento, debolezza e/o diarrea, oppure si sono manifestati senza sintomi. In caso di sovradosaggio fino a 140 mg o con dose non specificata, sono stati osservati sintomi di alterazione del sistema nervoso centrale (confusione mentale, letargia, sonnolenza, vertigini, agitazione, aggressività, allucinazioni, disturbi della deambulazione) e/o disturbi gastrointestinali (vomito e diarrea).

In casi più gravi, dopo l'assunzione di 2000 mg di memantina, un paziente ha sviluppato coma per 10 giorni, seguito da diplopia e agitazione. Dopo trattamento sintomatico e plasmaferesi, il paziente è guarito senza conseguenze. Dopo somministrazione orale di 4000 mg di memantina sono stati osservati sintomi di alterazione del sistema nervoso centrale, come ansia, psicosi, allucinazioni visive, predisposizione a convulsioni, sonnolenza, stordimento e perdita di coscienza. In questo caso, il paziente è sopravvissuto e si è ripreso.

Trattamento

Il trattamento è sintomatico; non esiste un antidoto specifico. Si devono applicare procedure cliniche standard per rimuovere la sostanza attiva dall'organismo, ad esempio lavanda gastrica, somministrazione di carbone attivo, acidificazione dell'urina, diuresi forzata.

In caso di eccessiva stimolazione generale del sistema nervoso centrale, le misure terapeutiche sintomatiche devono essere applicate con cautela.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse riportate di seguito nella tabella sono state osservate durante studi clinici e nell'uso post-marketing. Le reazioni avverse sono raggruppate per frequenza in ordine decrescente di gravità.

Queste reazioni sono classificate secondo la frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000), inclusi casi isolati; frequenza sconosciuta (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

1 Le allucinazioni sono state osservate principalmente in pazienti con forma grave di malattia di Alzheimer.

2 Segnalazioni singole in uso clinico.

La malattia di Alzheimer è associata a depressione, ideazione suicidaria e suicidio. Tali casi sono noti in uso clinico con memantina.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di importanza fondamentale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Per il medicinale non sono necessarie condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 o 6 blister in una scatola.

Categoria di distribuzione. Con ricetta medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto / KRKA, d.d., Novo mesto.

TAD Pharma GmbH / TAD Pharma GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germania / Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.