Marukusa®

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU Marukusa® (Maruxa®)

Skład:

substancja czynna: memantyna;

1 tabletka powlekana zawiera 10 mg lub 20 mg chlorowodorku memantyny;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearynian magnezu, dyspersja kopolimeru metakrylanowego (1:1) 30 % (kwas metakrylowy, kopolimer etakrylanu, woda oczyszczona, laurylosiarczan sodu, polisorbat 80), triacetyna, emulsja symetykonu (dimetykon, wodny dwutlenek krzemu koloidalny, stearylowy eter makrogolu, nadtlenek wodoru, kwas sorbowy, woda oczyszczona).

Postać farmaceutyczna. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne:

10 mg: białe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane z rowkiem po jednej stronie;

20 mg: białe, owalne, podwójnie wypukłe tabletki powlekane.

Grupa farmakoterapeutyczna. Psychostymulanty. Leki stosowane w demencji.

Kod ATC N06D X01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

W przejawach objawów i postępie demencji neurodegeneracyjnej ważną rolę odgrywa zaburzenie przekazywania sygnału przez neurony glutaminergiczne, szczególnie za pośrednictwem receptorów NMDA (N-metylo-D-asparaginianowych).

Memantyna jest potencjałozależnym, niekonkurencyjnym antagonistą receptorów NMDA o średnim powinowactwie. Memantyna moduluje skutki patologicznie podwyższonych poziomów glutaminianu, które mogą prowadzić do dysfunkcji neuronów.

Farmakokinetyka.

Absorpcja

Absolutna biodostępność memantyny wynosi około 100%, czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T_max) – od 3 do 8 godzin. Nie stwierdzono wpływu jedzenia na wchłanianie leku.

Rozkład

Dawka dobowe 20 mg zapewnia stężenie memantyny w osoczu w granicach od 70 do 150 ng/ml (0,5–1 µmol) z istotnymi różnicami indywidualnymi. Przy dawkach dziennych od 5 do 30 mg stosunek stężenia leku w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w surowicy krwi wynosi 0,52. Objętość rozkładu wynosi około 10 l/kg. Oколо 45% memantyny wiąże się z białkami osocza.

Biotransformacja

W organizmie człowieka około 80% memantyny krąży w formie substancji pierwotnej. Żaden z głównych metabolitów memantyny (N-3,5-dimetylogludantyna, mieszanina izomerów 4- i 6-hydroksymemantyny oraz 1-nitrozo-3,5-dimetyloadamantany) nie wykazuje właściwości antagonistów NMDA. Nie wykazano udziału cytochromu P450 w metabolizmie in vitro. W badaniu przeprowadzonym z doustnym podaniem 14C-memantyny, średnio 84% dawki zostało odzyskane w ciągu 20 dni, przy czym ponad 99% leku było wydalane z organizmu przez nerki.

Wydalanie

Memantyna jest eliminowana w sposób monooksponencjalny z okresem półtrwania (t_1/2) od 60 do 100 godzin. U dorosłych ochotników z prawidłową funkcją nerek całkowity klirens (Cl_tot) wynosi 170 ml/min/1,73 m². Nerki są głównym organem farmakokinetyki memantyny, obejmującym także resorpcję kanalikową.

Szybkość wydalania nerkowego memantyny w warunkach zasadowego odczynu moczu może być zmniejszona od 7 do 9 razy. Zasadowienie moczu może wystąpić w wyniku istotnych zmian w diecie, np. przejścia z diety bogatej w potrawy mięsne na wegetariańską, lub w wyniku intensywnego przyjmowania doustnych leków przeciwwskazowych na nadkwasocie żołądka.

Liniowość

Farmakokinetyka ma charakter liniowy w zakresie dawek 10–40 mg.

Związek farmakodynamiczny/farmakokinetyczny

Przy dawce memantyny 20 mg na dobę stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym odpowiada wartości ki (stała hamowania) memantyny wynoszącej 0,5 µmol w obszarze kory czołowej mózgu człowieka.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Choroba Alzheimera w stopniu od umiarkowanego do ciężkiego.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek składnik leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Efekty farmakologiczne i mechanizm działania memantyny determinują następujące interakcje:

• Mechanizm działania sugeruje możliwość nasilenia efektów L-dopy, agonistów dopaminergicznych oraz środków antycholinergiczych przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów NMDA, takich jak memantyna. Możliwe jest osłabienie działania barbituranów i neuroleptyków. Stosowanie memantyny w połączeniu ze środkami przeciwwstrząsowymi, dantrolenem lub baklofenem może modyfikować ich działanie, co może wymagać korekty dawek.
• Należy unikać jednoczesnego stosowania memantyny i amantadyny ze względu na ryzyko wystąpienia psychotycznego działania farmakotoksycznego. Oba związki są chemicznie spokrewnionymi antagonistami NMDA. To samo dotyczy ketaminy i dekstrometorfanu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). W jednym opublikowanym raporcie wspomniano również o możliwym ryzyku połączenia memantyny z fenytoiną.
• Inne leki, takie jak cyklotydyna, rytydyna, prokainamid, chinina, chinin czy nikotyna, które wykorzystują ten sam nerkowy układ transportowy kationowy, co amantadyna, mogą również potencjalnie oddziaływać na memantynę, powodując ryzyko zwiększenia jej stężenia w osoczu.
• Przy jednoczesnym stosowaniu memantyny z hydrochlorotiazydem (HCT) lub z dowolną kombinacją zawierającą HCT może dojść do obniżenia stężenia HCT w surowicy krwi.
• Były doniesienia o pojedynczych przypadkach podwyższenia Międzynarodowego Stosunku Znormalizowanego (INR) u pacjentów przyjmujących warfarynę wraz z memantyną. Choć związek przyczynowy nie został potwierdzony, konieczne jest staranne monitorowanie czasu protrombinowego lub INR u pacjentów przyjmujących jednocześnie doustne leki przeciwkrzepliwe.

W trakcie badań farmakokinetycznych przeprowadzonych na zdrowych ochotnikach nie stwierdzono istotnych interakcji memantyny z gliburydą/metforminą ani z donepezylem. U zdrowych ochotników nie obserwowano efektów farmakokinetycznej interakcji z galantaminą.

Memantyna in vitro nie jest inhibitorem CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, flawinowej monooksygenazy, epoksydohydrolazy ani sulfotransferazy.

Szczególne wskazania.

Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z epilepsją, osobom z wywiadem napadów drgawkowych, a także pacjentom z czynnikami ryzyka rozwoju epilepsji.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tego leku z antagonistami receptora N-metylo-D-asparaginianowego (NMDA), takimi jak amantadyna, ketamina lub dekstrometorfan. Te substancje oddziałują na ten sam układ receptorowy co memantyna, dlatego reakcje niepożądane (głównie związane z układem nerwowym środkowym) mogą występować częściej lub być bardziej nasilone (patrz dział „Reakcje niepożądane”).

Niektóre czynniki powodujące podwyższenie pH moczu (patrz dział „Farmakodynamika”) mogą wymagać dokładnego nadzoru nad pacjentem. Do takich czynników należą istotne zmiany w diecie, np. zmiana diety bogatej w mięso na wegetariańską, intensywne stosowanie leków przeciwwskazowych na nadkwasotę żołądka, a także stany takie jak kwasica kanałkowa nerek lub ciężkie infekcje dróg moczowych spowodowane przez Proteus bacteria.

Podczas większości badań klinicznych wykluczano pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego, osoby z dekompensowaną niewydolnością serca (stopień III–IV według klasyfikacji New York Heart Association) oraz pacjentów z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym. Z tego powodu dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące tych grup chorych, a nad pacjentami tymi należy prowadzić dokładny nadzór.

Ostrzeżenia szczególne dotyczące substancji pomocniczych.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go podawać pacjentom z rzadką wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktoazy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Brak danych dotyczących wpływu memantyny podawanej w czasie ciąży. Badania doświadczalne na zwierzętach wskazują na możliwość opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego pod wpływem stężeń równych lub nieco wyższych niż te stosowane u ludzi. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Memantyny nie należy stosować w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba jej zastosowania.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka matki, jednakże jest to możliwe ze względu na lipofilowość substancji. Kobiety stosujące memantynę powinny wstrzymać się od karmienia piersią.

Plodność

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano żadnych reakcji niepożądanych wpływających na płodność mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność sterowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Choroba Alzheimera w średnim i ciężkim stopniu nasilenia zazwyczaj powoduje pogorszenie zdolności prowadzenia samochodu oraz utrudnienia w obsłudze innych mechanizmów. Ponadto memantyna wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na szybkość reakcji człowieka. Dlatego pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy uprzedzić o konieczności zachowania szczególnej ostrożności podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi maszynami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu choroby Alzheimera. Terapię należy rozpoczynać tylko w przypadku, gdy istnieje opiekun, który będzie regularnie kontrolować przyjmowanie leku przez pacjenta. Rozpoznanie powinno być ustalone zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Należy regularnie oceniać tolerancję i dawkowanie memantynu, najlepiej w ciągu trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia. W dalszym ciągu efekt kliniczny memantynu oraz reakcję pacjenta na leczenie należy regularnie oceniać zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi. Leczenie wspierające można kontynuować, dopóki efekt terapeutyczny pozostaje korzystny i pacjent dobrze toleruje stosowanie memantynu. Należy rozważyć możliwość przerwania leczenia memantyną, jeśli zanikają oznaki efektu terapeutycznego lub pogarsza się tolerancja leczenia przez pacjenta.

Dorośli.

Dobór dawki.

Maksymalna dawka dobową wynosi 20 mg. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia działań niepożądanych dawkę utrzymującą ustala się poprzez stopniowe zwiększanie dawkowania o 5 mg tygodniowo w ciągu pierwszych 3 tygodni w następujący sposób:

1. tydzień (1-7 dzień):

przyjmować pół tabletki (5 mg) dziennie przez 7 dni;

2. tydzień (8-14 dzień):

przyjmować 1 tabletę (10 mg) dziennie przez 7 dni;

3. tydzień (15-21 dzień):

przyjmować 1½ tabletki (15 mg) dziennie przez 7 dni;

od 4. tygodnia:

przyjmować 2 tabletki po 10 mg (20 mg) lub 1 tabletę 20 mg raz dziennie.

Zalecana dawka utrzymująca wynosi 20 mg dziennie.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Zalecana dawka dla pacjentów w wieku powyżej 65 lat wynosi 20 mg dziennie (2 tabletki po 10 mg lub 1 tabletę 20 mg raz dziennie), jak wspomniano powyżej.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek lekkiego stopnia (klirens kreatyniny 50-80 ml/min) nie jest wymagana redukcja dawki leku. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek średniego stopnia (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) dawkę dobową należy zmniejszyć do 10 mg. Dawkę można zwiększyć do 20 mg dziennie według standardowego schematu, jeśli nie wystąpiły działania niepożądane co najmniej przez 7 dni leczenia. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny 5-29 ml/min) dawkę dobową należy zmniejszyć do 10 mg.

Zaburzenia funkcji wątroby.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia (Child Pugh A, B) nie jest wymagana korekta dawki. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania memantyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Stosowanie leku Marukusa® pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest zalecane.

Sposób stosowania

Tabletki Marukusa® należy przyjmować raz dziennie, każdego dnia o tej samej porze. Tabletki można stosować razem z posiłkiem lub niezależnie od jego spożycia.

Tabletkę 10 mg można podzielić na równe części.

Dzieci.

Nie stosować u dzieci (do 18 roku życia) ze względu na niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności.

Przedawkowanie.

Doświadczenie ograniczone.

Objawy

Znaczne przedawkowania (200 mg i 105 mg dziennie przez 3 dni odpowiednio) były albo związane z objawami zmęczenia, osłabienia i/lub biegunki, albo przebiegały bezobjawowo. Przy przedawkowaniu do 140 mg lub nieustalonej dawce obserwowano objawy zaburzeń układu nerwowego środkowego (dezorientacja, osłabienie, senność, zawroty głowy, pobudzenie, agresja, halucynacje, zaburzenia chodu) i/lub zaburzenia przewodu pokarmowego (wymioty i biegunka).

W poważniejszych przypadkach po przyjęciu 2000 mg memantyny u pacjenta rozwinęła się śpiączka trwająca 10 dni, a następnie dwuwzroczność i pobudzenie. Po leczeniu objawowym i plazmaferezie pacjent wyzdrowiał bez następstw. Po doustnym podaniu 4000 mg memantyny obserwowano objawy zaburzeń układu nerwowego środkowego, takie jak niepokój, psychoza, halucynacje wzrokowe, skłonność do drgawek, senność, stupor i utrata przytomności. W tym przypadku pacjent przeżył i wyzdrowiał.

Leczenie

Leczenie jest objawowe, nie istnieje specyficzny antydotum. Należy zastosować standardowe procedury kliniczne w celu usunięcia substancji czynnej z organizmu, np. przepłukanie żołądka, przyjmowanie węgla aktywowanego, zakwaszanie moczu, wymuszone moczowanie.

W przypadku nadmiernej ogólnoustrojowej stymulacji układu nerwowego środkowego działania terapeutyczne objawowe należy stosować ostrożnie.

Niepożądane reakcje.

Poniżej wymienione niepożądane reakcje obserwowano podczas badań klinicznych i stosowania leku w praktyce medycznej. Reakcje niepożądane zostały pogrupowane według częstości występowania, w kolejności zmniejszającej się powagi.

Reakcje te zostały przedstawione według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000), w tym pojedyncze przypadki; częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

1 Halucynacje obserwowano głównie u pacjentów z ciężką postacią choroby Alzheimera.

2 Odrębne doniesienia zastosowania w praktyce klinicznej.

Choroba Alzheimera wiązana jest z depresją, myślami samobójczymi i samobójstwem. Takie przypadki opisywano przy stosowaniu memantynie w praktyce klinicznej.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy za pośrednictwem strony internetowej: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

5 lat.

Warunki przechowywania.

Dla leku nie są wymagane specjalne warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 14 tabletek w blistrze, po 2 lub po 6 blisterów w opakowaniu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

KRKA, d.d., Ново место/KRKA, d.d., Novo mesto.

TAD Pharma GmbH.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Słowenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Niemcy/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.