Люгабалин

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЛЮГАБАЛИН (LUGABALIN)

Состав:

действующее вещество: прегабалин;

1 капсула содержит 75 мг или 150 мг, или 300 мг прегабалина;

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, тальк.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

• капсулы по 75 мг: капсулы размера 4 с темно-коричневным колпачком и белым корпусом с маркировкой черного цвета «PG» на колпачке и «75» на корпусе, содержащие порошок белого или почти белого цвета;
• капсулы по 150 мг: капсулы размера 2 с белым колпачком и белым корпусом с маркировкой черного цвета «PG» на колпачке и «150» на корпусе, содержащие порошок белого или почти белого цвета;
• капсулы по 300 мг: капсулы размера 0 с темно-коричневным колпачком и белым корпусом с маркировкой черного цвета «PG» на колпачке и «300» на корпусе, содержащие порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на нервную систему. Анальгетики. Другие анальгетики и антипиретики. Габапентиноиды. Прегабалин. Код АТХ N02BF02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Действующее вещество — прегабалин, являющийся аналогом гамма-аминомасляной кислоты [(S)-3-(аминометил)-5-метилгексановая кислота].

Механизм действия

Прегабалин связывается с вспомогательной субъединицей (α2–δ-белок) потенциалозависимых кальциевых каналов в центральной нервной системе (ЦНС).

Клиническая эффективность и безопасность

• Нейропатическая боль

В ходе исследований была продемонстрирована эффективность прегабалина при лечении диабетической нейропатии, постгерпетической невралгии и поражения спинного мозга. Эффективность препарата при других видах нейропатической боли не изучалась. Прегабалин изучался в 10 контролируемых клинических исследованиях продолжительностью до 13 недель с режимом дозирования два раза в сутки и в исследованиях продолжительностью до 8 недель с режимом дозирования три раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности при режимах дозирования два и три раза в сутки были схожими.

В ходе клинических исследований продолжительностью до 12 недель, в которых препарат применяли для лечения нейропатической боли, снижение боли периферического и центрального происхождения отмечалось уже после первой недели и сохранялось на протяжении всего периода лечения.

В ходе контролируемых клинических исследований периферической нейропатической боли у 35 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли. Среди пациентов, у которых не возникала сонливость, такое улучшение отмечалось у 33 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 18 % пациентов в группе плацебо. Среди пациентов, у которых возникала сонливость, доля пациентов, отреагировавших на терапию, составила 48 % в группе прегабалина и 16 % в группе плацебо.

В ходе контролируемого клинического исследования нейропатической боли центрального происхождения у 22 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 7 % пациентов, получавших плацебо, наблюдалось улучшение на 50 % по шкале оценки боли.

• Эпилепсия

Дополнительная терапия. Прегабалин изучался в ходе трёх контролируемых клинических исследований продолжительностью 12 недель с режимом дозирования два или три раза в сутки. В целом профили безопасности и эффективности при режимах дозирования два и три раза в сутки были схожими. Снижение частоты судорожных приступов отмечалось уже на первой неделе. Дети. Эффективность и безопасность прегабалина как вспомогательного средства при эпилепсии у детей в возрасте до 12 лет и у подростков не установлены. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании фармакокинетики и переносимости, в которое были включены пациенты в возрасте от 3 месяцев до 16 лет (n=65) с парциальными судорожными приступами, были схожи с побочными реакциями у взрослых. Результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования с участием 295 детей в возрасте от 4 до 16 лет и 14-дневного плацебо-контролируемого исследования с участием 175 детей в возрасте от 1 месяца до менее 4 лет, целью которых была оценка эффективности и безопасности прегабалина как дополнительной терапии парциальных судорожных приступов, а также открытое исследование безопасности продолжительностью 1 год с участием 54 детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет с эпилепсией указывают на то, что такие побочные реакции, как лихорадка и инфекции верхних дыхательных путей, у детей наблюдаются чаще, чем у взрослых пациентов с эпилепсией (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»). В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании детям назначали прегабалин по 2,5 мг/кг/сут (максимум 150 мг/сут), прегабалин по 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо. По меньшей мере 50 % снижение частоты парциальных судорожных приступов по сравнению с исходным уровнем наблюдалось у 40,6 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут (р=0,0068 по сравнению с плацебо), у 29,1 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 2,5 мг/кг/сут (р=0,26 по сравнению с плацебо), и у 22,6 % пациентов, получавших плацебо.

В 14-дневном плацебо-контролируемом исследовании детям (в возрасте от 1 месяца до менее 4 лет) назначали прегабалин 7 мг/кг/сут, прегабалин 14 мг/кг/сут или плацебо. Медианная суточная частота приступов на исходном уровне и на заключительном визите составляла соответственно 4,7 и 3,8 для прегабалина в дозе 7 мг/кг/сут, 5,4 и 1,4 для прегабалина в дозе 14 мг/кг/сут и 2,9 и 2,3 для плацебо. Прегабалин в дозе 14 мг/кг/сут достоверно снижал логарифмически преобразованную частоту парциальных судорожных приступов по сравнению с плацебо (p = 0,0223); прегабалин в дозе 7 мг/кг/сут не продемонстрировал улучшения по сравнению с плацебо.

В 12-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с первичными генерализованными тонико-клоническими (ПГТК) приступами 219 пациентам в возрасте от 5 до 65 лет (из них 66 лиц в возрасте от 5 до 16 лет) назначали прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут (максимум 300 мг/сут) или 10 мг/кг/сут (максимум 600 мг/сут) или плацебо в качестве дополнительной терапии. По меньшей мере 50 % снижение частоты ПГТК-приступов наблюдалось у 41,3 %, 38,9 % и 41,7 % пациентов, получавших прегабалин в дозе 5 мг/кг/сут, прегабалин в дозе 10 мг/кг/сут и плацебо соответственно.

Монотерапия (у пациентов с впервые диагностированным заболеванием). Прегабалин изучался в ходе одного контролируемого клинического исследования продолжительностью 56 недель с режимом дозирования два раза в сутки. При применении прегабалина не было достигнуто одинакового уровня эффективности по сравнению с применением ламотриджина, согласно оценке через 6 месяцев по конечной точке — отсутствию судорожных приступов. Прегабалин и ламотриджин были одинаково безопасны и хорошо переносились.

• Генерализованное тревожное расстройство

Прегабалин изучался в ходе 6 контролируемых исследований продолжительностью 4–6 недель, одного исследования продолжительностью 8 недель с участием пациентов пожилого возраста и одного длительного исследования профилактики рецидива с двойной слепой фазой профилактики рецидива продолжительностью 6 месяцев.

Снижение симптомов генерализованного тревожного расстройства по шкале Гамильтона для оценки тревожности (HAM-A) наблюдалось уже на 1-й неделе. В ходе контролируемых клинических исследований (продолжительностью 4–8 недель) у 52 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 38 % пациентов в группе плацебо наблюдалось улучшение не менее чем на 50 % по общей сумме баллов по шкале HAM-A с исходного уровня до конечной точки.

В ходе контролируемых исследований нечёткость зрения чаще наблюдалась у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при продолжении терапии. Офтальмологическое обследование (включая проверку остроты зрения, формальную проверку поля зрения и исследование глазного дна при расширенном зрачке) в рамках контролируемых клинических исследований проводилось более чем у 3600 пациентов. Среди этих пациентов острота зрения ухудшилась у 6,5 % пациентов в группе прегабалина и у 4,8 % пациентов в группе плацебо. Изменения поля зрения выявлены у 12,4 % пациентов, принимавших прегабалин, и у 11,7 % пациентов в группе плацебо. Изменения на глазном дне выявлены у 1,7 % пациентов, получавших прегабалин, и у 2,1 % пациентов в группе плацебо.

• Фибромиалгия

Эффективность прегабалина была установлена в одном 14-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании (F1) и в одном 6-недельном рандомизированном исследовании отмены (F2). В эти исследования включали пациентов с диагнозом «фибромиалгия» на основании критериев Американского колледжа ревматологов (распространённая боль в течение 3 месяцев в анамнезе и боль, присутствующая в 11 или более из 18 специфических болевых точек). Исследования продемонстрировали снижение боли по визуальной аналоговой шкале. Дополнительное улучшение было продемонстрировано по общей оценке пациента и по опроснику влияния фибромиалгии.

Дети. Было проведено плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 15 недель с участием 107 детей в возрасте 12–17 лет с фибромиалгией, которые принимали прегабалин в дозе 75–450 мг в сутки. По результатам оценки первичной конечной точки эффективности (изменение общей интенсивности боли с исходного уровня до 15-й недели; рассчитано по 11-балльной шкале оценки) было продемонстрировано численно большее улучшение состояния пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, однако это улучшение не достигло статистической значимости. Наиболее частыми побочными реакциями, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были головокружение, тошнота, головная боль, увеличение массы тела и утомляемость. Общий профиль безопасности у подростков был схожим с таковым у взрослых с фибромиалгией.

Фармакокинетика

Фармакокинетические показатели прегабалина в равновесном состоянии были схожими у здоровых добровольцев, пациентов с эпилепсией, принимавших противосудорожные средства, и у пациентов с хронической болью.

Абсорбция

Прегабалин быстро всасывается при приёме натощак и достигает максимальных концентраций в плазме крови в течение 1 часа после однократного или многократного применения. Рассчитанная биодоступность прегабалина при пероральном применении составляет ≥ 90 % и не зависит от дозы. При многократном применении равновесное состояние достигается через 24–48 часов. Скорость всасывания прегабалина снижается при одновременном приёме с пищей, что приводит к уменьшению максимальной концентрации (Cmax) примерно на 25–30 % и увеличению значений tmax примерно до 2,5 часов. Однако приём прегабалина одновременно с пищей не оказывал клинически значимого влияния на степень его абсорбции.

Распределение

В ходе доклинических исследований было показано, что прегабалин проникает через гематоэнцефалический барьер у мышей, крыс и обезьян. Было установлено, что прегабалин проникает через плаценту у крыс и в молоко крыс в период лактации. У человека объём распределения прегабалина после перорального применения составляет приблизительно 0,56 л/кг. Прегабалин не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

У человека прегабалин подвергается незначительному метаболизму. После введения дозы меченого радиоактивной меткой прегабалина около 98 % радиоактивного вещества выводилось с мочой в виде неизменённого прегабалина. Доля N-метилированного производного прегабалина — основного метаболита препарата, определяемого в моче — составляла 0,9 % от введённой дозы. В ходе доклинических исследований не происходило рацемизации S-энантиомера прегабалина в R-энантиомер.

Выведение

Прегабалин выводится из системного кровотока в неизменённом виде, преимущественно почками. Средний период полувыведения прегабалина составляет 6,3 часа. Плазменный и почечный клиренс прегабалина прямо пропорциональны клиренсу креатинина (см. «Почечная недостаточность»).

Пациентам с нарушением функции почек или пациентам на гемодиализе требуется коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Линейность / нелинейность

Фармакокинетика прегабалина является линейной для всего рекомендованного диапазона доз. Вариабельность фармакокинетики прегабалина у пациентов низкая (< 20 %). Фармакокинетика при многократном применении предсказуема на основании данных, полученных при однократном применении. Таким образом, нет необходимости в плановом контроле концентраций прегабалина в плазме крови.

Пол

Результаты клинических исследований свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния пола на концентрации прегабалина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина. Кроме этого, прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови с помощью гемодиализа (после 4 часов гемодиализа концентрация прегабалина в плазме крови снижается примерно на 50 %). Поскольку препарат выводится преимущественно почками, пациентам с почечной недостаточностью необходимо снижать дозу препарата, а после гемодиализа — применять дополнительную дозу (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Печеночная недостаточность

Специальные фармакокинетические исследования у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Поскольку прегабалин не подвергается значительному метаболизму и выводится с мочой преимущественно в неизменённом виде, маловероятно, что нарушение функции печени окажет значимое влияние на концентрацию прегабалина в плазме крови.

Дети

Фармакокинетику прегабалина оценивали у детей с эпилепсией (возрастные группы: от 1 до 23 месяцев, от 2 до 6 лет, от 7 до 11 лет и от 12 до 16 лет) при применении доз 2,5 мг/кг/сут, 5 мг/кг/сут, 10 мг/кг/сут и 15 мг/кг/сут в ходе исследования фармакокинетики и переносимости.

После перорального применения прегабалина детям натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови было в целом аналогичным во всех возрастных группах и составляло от 0,5 часа до 2 часов после приёма.

Значения Cmax и площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) прегабалина возрастали линейно с увеличением дозы в каждой возрастной группе. У детей с массой тела до 30 кг значения AUC были ниже на 30 %, что обусловлено увеличением на 43 % клиренса, скорректированного по массе тела, у этих пациентов по сравнению с пациентами с массой тела ≥ 30 кг. Конечный период полувыведения прегабалина составлял в среднем около 3–4 часов у детей в возрасте до 6 лет и 4–6 часов у детей в возрасте от 7 лет.

В ходе популяционного фармакокинетического анализа было показано, что клиренс креатинина был значимой ковариатой для клиренса перорального прегабалина, а масса тела была значимой ковариатой для кажущегося объёма распределения перорального прегабалина, и эта связь была аналогичной у детей и взрослых пациентов.

Фармакокинетику прегабалина у пациентов в возрасте до 3 месяцев не изучали (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Пациенты пожилого возраста

Клиренс прегабалина имеет тенденцию к снижению с возрастом. Такое снижение клиренса прегабалина при его пероральном применении согласуется со снижением клиренса креатинина, связанного с увеличением возраста. Пациентам с нарушением функции почек, связанным с возрастом, может потребоваться снижение дозы прегабалина (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица 1).

Грудное вскармливание

Фармакокинетику прегабалина при его применении в дозе 150 мг каждые 12 часов (суточная доза 300 мг) оценивали у 10 женщин, кормящих грудью, не менее чем через 12 недель после родов. Грудное вскармливание не влияло или оказывало незначительное влияние на фармакокинетику прегабалина. Прегабалин проникал в грудное молоко, при этом его средние концентрации в равновесном состоянии составляли около 76 % концентраций в плазме крови матери. Рассчитанная доза, которую получает младенец с грудным молоком (при среднем потреблении молока 150 мл/кг/сут) от женщины, принимающей прегабалин в дозе 300 мг/сут или в максимальной дозе 600 мг/сут, составляет 0,31 или 0,62 мг/кг/сут соответственно. Эти рассчитанные дозы составляют приблизительно 7 % общей суточной дозы матери, пересчитанной на мг/кг.

Клинические характеристики

Показания

Невропатическая боль

Для лечения невропатической боли периферического или центрального происхождения у взрослых.

Эпилепсия

В качестве дополнительной терапии при частичных судорожных приступах с вторичной генерализацией или без неё у взрослых.

Генерализованное тревожное расстройство

Для лечения генерализованного тревожного расстройства у взрослых.

Фибромиалгия

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым вспомогательным компонентам.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Поскольку прегабалин преимущественно выводится в неизменённом виде с мочой, подвергается незначительному метаболизму в организме человека (менее 2 % дозы выводится с мочой в виде метаболитов), in vitro не ингибирует метаболизм других препаратов и не связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что прегабалин может вызывать фармакокинетическое взаимодействие или быть объектом такого взаимодействия.

Исследования in vivo и популяционный фармакокинетический анализ

В исследованиях in vivo не наблюдалось клинически значимого фармакокинетического взаимодействия между прегабалином и фенитоином, карбамазепином, вальпроевой кислотой, ламотриджином, габапентином, лоразепамом, оксикодоном или этанолом. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что пероральные гипогликемические средства, диуретики, инсулин, фенобарбитал, тиагабин и топирамат не оказывают клинически значимого влияния на клиренс прегабалина.

Пероральные контрацептивы, норэтистерон и/или этинилэстрадиол

Одновременное применение прегабалина с пероральными контрацептивами, норэтистероном и/или этинилэстрадиолом не влияет на фармакокинетику этих препаратов в состоянии равновесной концентрации.

Лекарственные средства, влияющие на ЦНС

Прегабалин может усиливать эффекты этанола и лоразепама. В период постмаркетингового наблюдения сообщалось о случаях дыхательной недостаточности, комы и летальных исходов у пациентов, принимавших прегабалин вместе с опиоидами и/или другими лекарственными средствами, угнетающими функцию ЦНС. Прегабалин, вероятно, усиливает нарушения когнитивных и основных двигательных функций, вызванные оксикодоном.

Пациенты пожилого возраста

Специальные исследования фармакодинамического взаимодействия с участием добровольцев пожилого возраста не проводились. Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения

Пациенты с сахарным диабетом

Согласно современной клинической практике, некоторым пациентам с сахарным диабетом, у которых увеличилась масса тела во время применения прегабалина, может потребоваться коррекция дозы гипогликемических лекарственных средств.

Реакции повышенной чувствительности

После выхода лекарственного средства на рынок сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек. При наличии таких симптомов, как отек лица, периоральный отек или отек верхних дыхательных путей, следует немедленно прекратить применение прегабалина.

Тяжелые кожные реакции

В связи с лечением прегабалином редко сообщали о тяжелых кожных побочных реакциях (ТКПР), включая синдром Стивенса-Джонсона (ССД) и токсико-эпидермальный некролиз (ТЭН), которые могут быть опасными для жизни или приводить к летальному исходу.

При назначении лекарственного средства пациентов следует информировать о признаках и симптомах и внимательно наблюдать за кожными реакциями. При появлении признаков и симптомов, указывающих на эти реакции, следует немедленно отменить применение прегабалина и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).

Головокружение, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания и нарушения психики

Применение прегабалина сопровождалось появлением головокружения и сонливости, что может увеличить риск возникновения травматических случаев (падений) у пожилых пациентов. После выхода лекарственного средства на рынок сообщалось о потере сознания, спутанности сознания, а также нарушениях психики. Поэтому пациентам следует рекомендовать быть осторожными, пока им не станет известно, какое влияние оказывает лекарственное средство.

Расстройства зрения

Во время исследований чаще сообщали о нечеткости зрения у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев это явление исчезало при постоянном применении лекарственного средства. В ходе офтальмологических исследований частота ухудшения остроты зрения и изменений полей зрения была выше у пациентов, принимавших прегабалин, по сравнению с пациентами из группы плацебо; частота возникновения изменений на глазном дне была выше у пациентов из группы плацебо.

После выхода лекарственного средства на рынок также сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, включая потерю зрения, нечеткость зрения или другие изменения остроты зрения, многие из которых были временными. После прекращения применения прегабалина симптомы со стороны органов зрения могут исчезнуть или уменьшиться.

Почечная недостаточность

Сообщали о случаях почечной недостаточности. Иногда этот эффект был обратимым после прекращения применения прегабалина.

Отмена сопутствующих противосудорожных лекарственных средств

Недостаточно данных о возможности отмены сопутствующих противосудорожных средств после достижения контроля над судорогами в результате добавления прегабалина к терапии, чтобы перейти к монотерапии прегабалином.

Симптомы отмены

У некоторых пациентов после прекращения краткосрочной или длительной терапии прегабалином наблюдались симптомы отмены препарата. Сообщали о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение, указывающих на физическую зависимость. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом терапии.

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время терапии прегабалином или вскоре после его отмены.

Данные об отмене прегабалина после длительного применения указывают на то, что частота возникновения и степень тяжести симптомов отмены могут зависеть от дозы. Застойная сердечная недостаточность

После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о застойной сердечной недостаточности у некоторых пациентов, принимавших прегабалин. Такая реакция в основном наблюдалась при лечении прегабалином нейропатической боли у пожилых пациентов с сердечно-сосудистыми нарушениями. Следует с осторожностью применять прегабалин таким пациентам. При прекращении применения прегабалина это явление может исчезнуть.

Лечение нейропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга

При лечении нейропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны центральной нервной системы и особенно сонливости была повышенной. Это может быть связано с аддитивным действием сопутствующих лекарственных средств (например, антиспастических средств), необходимых для лечения этого состояния. Эту обстоятельство следует учитывать при назначении прегабалина таким пациентам.

Подавление дыхания

Сообщали о случаях тяжелой депрессии дыхания в связи с применением прегабалина. Пациенты с нарушением функции дыхания, респираторными или неврологическими заболеваниями, нарушениями функции почек, одновременным использованием депрессантов ЦНС и пожилые люди могут иметь повышенный риск возникновения этой тяжелой побочной реакции. Эти пациенты могут нуждаться в коррекции дозы.

Суицидальные мысли и поведение

Сообщали о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших лечение противосудорожными средствами по определенным показаниям.

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств также показал незначительное повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения этого риска неизвестен. После выхода препарата на рынок сообщали о случаях суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших прегабалин (см. раздел «Побочные реакции»). Известно об эпидемиологическом исследовании с использованием дизайна самоконтроля (сравнение периодов лечения с периодами без лечения у одного и того же пациента), которое продемонстрировало повышенный риск новых проявлений суицидального поведения и летальных случаев вследствие самоубийства у пациентов, получавших прегабалин.

Пациенты (и лица, ухаживающие за ними) должны обратиться за медицинской помощью при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет появления признаков суицидальных мыслей и поведения, и следует рассмотреть возможность соответствующего лечения. При суицидальных мыслях и поведении следует рассмотреть возможность отмены лечения прегабалином.

Ухудшение функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта

После выхода лекарственного средства на рынок сообщали о явлениях, связанных с ухудшением функции нижних отделов желудочно-кишечного тракта (таких как непроходимость кишечника, паралитическая непроходимость кишечника, запор) в результате приема прегабалина вместе с лекарственными средствами, которые могут вызывать запоры, например с опиоидными анальгетиками. При комбинированном применении прегабалина и опиоидов следует принять меры для профилактики запоров (особенно у женщин и пожилых пациентов).

Одновременное применение с опиоидами

Рекомендуется с осторожностью назначать прегабалин одновременно с опиоидами из-за риска депрессии ЦНС. В контролируемом исследовании потребителей опиоидов, а именно у тех пациентов, которые принимали прегабалин одновременно с опиоидом, был повышенный риск летального исхода, связанного с опиоидами, по сравнению с пациентами, которые принимали только опиоиды (скорректированное отношение шансов [aOR], 1,68 [95 % ДИ, 1,19–2,36]). Этот повышенный риск наблюдался при низких дозах прегабалина (≤ 300 мг, aOR 1,52 [95 % ДИ, 1,04–2,22]), и наблюдалась тенденция к большему риску при высоких дозах прегабалина (> 300 мг, aOR 2,51 [95 % ДИ 1,24–5,06]).

Неправильное применение, злоупотребление или зависимость

Прегабалин может вызывать медикаментозную зависимость, которая может возникать при применении терапевтических доз. Сообщали о случаях неправильного применения, злоупотребления и зависимости. Следует с осторожностью применять лекарственное средство пациентам с анамнезом злоупотребления различными веществами. Перед назначением прегабалина следует тщательно оценить риск неправильного применения, злоупотребления или зависимости. За пациентами необходимо наблюдать для выявления симптомов неправильного применения, злоупотребления или зависимости от прегабалина (сообщали о случаях развития привыкания, превышения назначенной дозы; поведения, направленного на получение лекарственного средства).

Симптомы отмены

У некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены после прекращения кратко- или долгосрочного лечения прегабалином. Сообщали о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, раздражительность, депрессия, суицидальные мысли, боль, судороги, гипергидроз и головокружение. Появление симптомов отмены после прекращения приема прегабалина может указывать на медикаментозную зависимость (см. раздел «Побочные реакции»). Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения. Если применение прегабалина необходимо прекратить, рекомендуется делать это постепенно в течение не менее 1 недели, независимо от показаний (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Судороги, в частности эпилептический статус и большие судорожные припадки, могут возникать во время лечения прегабалином или вскоре после прекращения его применения.

Относительно прекращения длительного лечения прегабалином нет данных о частоте и тяжести симптомов отмены, связанных с продолжительностью применения прегабалина и его дозой.

Энцефалопатия

Случаи энцефалопатии возникали преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут вызывать энцефалопатию.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Применение прегабалина в I триместре беременности может вызвать серьезные врожденные дефекты у неродившегося ребенка. Прегабалин не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда польза для матери явно превышает потенциальный риск для плода. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации

Женщины репродуктивного возраста / средства контрацепции для женщин и мужчин.

Поскольку потенциальный риск для человека неизвестен, следует использовать эффективные средства контрацепции (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Исследования на животных свидетельствовали о репродуктивной токсичности.

Известно, что прегабалин проникает через плаценту у крыс (см. раздел «Фармакокинетика»). Прегабалин может проникать через плаценту человека.

Серьезные врожденные пороки развития

По данным обсервационного исследования, проведенного в странах Скандинавии, в котором наблюдали более чем за 2700 беременностями, при применении прегабалина в I триместре была продемонстрирована большая распространенность серьезных врожденных пороков развития (СВПР) в популяции детского возраста (живых или мертворожденных детей), подвергавшейся воздействию прегабалина, по сравнению с популяцией, не подвергавшейся такому воздействию (5,9 % по сравнению с 4,1 %).

Риск развития СВПР у детей, матери которых применяли прегабалин в I триместре беременности, был несколько выше по сравнению с детьми, которые не подвергались такому воздействию внутриутробно (скорректированный коэффициент распространенности и 95 % доверительный интервал: 1,14 (0,96–1,35)), и по сравнению с детьми, подвергавшимися воздействию ламотриджина (1,29 (1,01–1,65)) или дулоксетина (1,39 (1,07–1,82)).

Анализ конкретных пороков развития показал более высокий риск возникновения пороков развития нервной системы, глаз, орофациальных расщелин, пороков развития мочевыводящих путей и половых органов, но количество таких пороков было небольшим, а оценки неточными. Прегабалин не следует применять в период беременности без острой необходимости (когда польза для матери явно превышает возможный риск для плода).

Грудное вскармливание

Небольшое количество прегабалина было обнаружено в молоке женщин, кормящих грудью. Следует сообщить женщинам, кормящим грудью, что грудное вскармливание не рекомендуется во время применения прегабалина.

Фертильность

Нет клинических сведений о влиянии прегабалина на репродуктивную функцию женщин. Во время клинического исследования влияния прегабалина на подвижность сперматозоидов здоровые участники мужского пола получали дозу прегабалина 600 мг в сутки. После трехмесячного лечения никакого влияния на подвижность сперматозоидов выявлено не было. Исследования фертильности продемонстрировали наличие негативного влияния на репродуктивную функцию самок животных и наличие негативного влияния на репродуктивную функцию и развитие самцов крыс. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Лекарственное средство может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Прегабалин может вызывать головокружение и сонливость и может влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Поэтому пациентам следует рекомендовать воздерживаться от управления транспортными средствами или работой со сложной техникой или от другой потенциально опасной деятельности до тех пор, пока не станет известно, влияет ли это лекарственное средство на их способность выполнять такую деятельность.

Способ применения и дозы

Дозы

Диапазон доз может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Дозу делят на 2 или 3 приёма.

Невропатическая боль

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 приёма. В зависимости от эффективности и индивидуальной переносимости препарата дозу можно увеличить до 300 мг в сутки через интервал от 3 до 7 дней, а при необходимости — до максимальной дозы 600 мг в сутки после дополнительного семидневного интервала.

Эпилепсия

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки, разделённой на 2 приёма. В зависимости от эффективности и индивидуальной переносимости препарата дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели приёма. Через ещё одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Генерализованное тревожное расстройство

Доза, которую делят на 2 или 3 приёма, может варьироваться в пределах 150–600 мг в сутки. Периодически следует переоценивать необходимость продолжения лечения.

Лечение прегабалином можно начинать с дозы 150 мг в сутки. В зависимости от эффективности и индивидуальной переносимости препарата дозу можно увеличить до 300 мг в сутки после первой недели приёма. После ещё одной недели приёма дозу можно увеличить до 450 мг в сутки. Через ещё одну неделю дозу можно увеличить до максимальной — 600 мг в сутки.

Фибромиалгия

Обычно доза прегабалина для большинства пациентов составляет 300–450 мг в сутки в 2 приёма. Некоторым пациентам может потребоваться доза 600 мг в сутки. Приём препарата следует начинать с дозы 75 мг 2 раза в сутки (150 мг/сутки) и можно повышать в зависимости от эффективности и переносимости до 150 мг 2 раза в сутки (300 мг/сутки) в течение одной недели. Пациентам, у которых дозировка 300 мг/сутки недостаточно эффективна, дозу можно повысить до 225 мг 2 раза в сутки (450 мг/сутки). Хотя имеются данные исследования применения дозы 600 мг в сутки, доказательств дополнительной пользы при применении этой дозы нет; кроме того, такая доза имела худшую переносимость. С учётом дозозависимых побочных реакций применение доз выше 450 мг в сутки не рекомендуется. Поскольку прегабалин выводится в основном почками, дозу следует корректировать у пациентов с нарушением функции почек.

Прекращение лечения прегабалином

Согласно современной клинической практике, при необходимости прекращения лечения прегабалином рекомендуется постепенно снижать дозу в течение не менее чем одной недели независимо от показаний (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Прегабалин выводится из системного кровообращения в неизменённом виде преимущественно за счёт экскреции почками. Поскольку клиренс прегабалина прямо пропорционален клиренсу креатинина, снижение дозы у пациентов с нарушением функции почек следует проводить индивидуально в соответствии с клиренсом креатинина (CLcr), как указано в таблице 1 и определено по формуле:

CLcr (мл/мин) =[	1,23 × (140 – возраст (годы) × масса тела (кг))	] (× 0,85 для женщин)
	уровень креатинина в плазме крови (ммоль/л)

Прегабалин эффективно удаляется из плазмы крови при помощи гемодиализа (50 % препарата за 4 часа). Для пациентов, находящихся на гемодиализе, суточная доза прегабалина должна подбираться в зависимости от функции почек. Помимо суточной дозы, сразу после каждой 4-часовой процедуры гемодиализа необходимо применять дополнительную дозу лекарственного средства (см. таблицу 1).

Таблица 1

Коррекция дозы прегабалина в зависимости от функции почек

Клиренс креатинина (CLcr), (мл/мин)	Общая суточная доза прегабалина*		Режим дозирования
	Начальная доза (мг/сут)	Максимальная доза (мг/сут)
≥ 60	150	600	Дважды или трижды в сутки
≥ 30 – < 60	75	300	Дважды или трижды в сутки
≥ 15 – < 30	25–50**	150	Один или два раза в сутки
< 15	25**	75	Один раз в сутки
Дополнительная доза после гемодиализа (мг)
	25**	100**	Однократно

* Общую суточную дозу (мг/сутки) следует разделить на количество приемов в соответствии с режимом дозирования, чтобы получить количество лекарственного средства на один прием.

** Применять прегабалин в соответствующей дозировке.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение пациентам пожилого возраста (старше 65 лет)

Пациентам пожилого возраста может потребоваться снижение дозы прегабалина из-за ухудшения функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Препарат принимать независимо от приема пищи.

Препарат предназначен исключительно для перорального применения.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Доступная на данный момент информация приведена в разделе «Побочные реакции», а также в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако на основании этих данных невозможно дать какие-либо рекомендации по дозированию для данной категории пациентов.

Передозировка

Симптомы. Наиболее частыми побочными реакциями при передозировке прегабалином были сонливость, спутанность сознания, возбуждение и беспокойство. Также сообщалось о судорогах. Редко сообщалось о случаях комы.

Лечение. Лечение передозировки прегабалином заключается в проведении общих поддерживающих мероприятий и при необходимости может включать гемодиализ (см. раздел «Способ применения и дозы», таблица).

Побочные реакции

В клинической программе исследования прегабалина его получали более 8900 пациентов, из них 5600 — участники двойных слепых плацебо-контролируемых исследований. Наиболее часто регистрируемыми побочными реакциями были головокружение и сонливость. Побочные реакции обычно были легкой или умеренной степени тяжести. Во всех контролируемых исследованиях показатель отмены препарата из-за побочных реакций составлял 12 % среди пациентов, принимавших прегабалин, и 5 % среди пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к прекращению применения исследуемого препарата в группе прегабалина, были головокружение и сонливость.

В таблице 2 приведены все побочные реакции, возникавшие чаще, чем при применении плацебо, и более чем у одного пациента; эти побочные реакции перечислены по классам систем органов и частоте возникновения (очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным)). В каждой группе по частоте возникновения побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести. Указанные побочные реакции также могут быть связаны с течением основного заболевания и/или сопутствующим применением других лекарственных средств.

Во время лечения невропатической боли центрального происхождения вследствие повреждения спинного мозга частота возникновения побочных реакций в целом, побочных реакций со стороны ЦНС и особенно сонливости была повышенной (см. раздел «Особенности применения»). Дополнительные побочные реакции, о которых сообщалось после выхода лекарственного средства на рынок, выделены курсивом.

Инфекции и инвазии

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность.

Редко: ангионевротический отек, аллергические реакции, анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и метаболизма

Часто: повышение аппетита.

Нечасто: потеря аппетита, гипогликемия.

Со стороны психики

Часто: эйфорическое настроение, спутанность сознания, раздражительность, дезориентация, бессонница, снижение либидо.

Нечасто: галлюцинации, панические атаки, беспокойство, возбуждение, депрессия, подавленное настроение, приподнятое настроение, агрессия, изменения настроения, деперсонализация, затруднённый подбор слов, патологические сновидения, усиление либидо, аноргазмия, апатия.

Редко: раскрепощение, суицидальное поведение, суицидальные мысли.

Частота неизвестна: лекарственная зависимость.

Со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, сонливость, головная боль.

Часто: атаксия, нарушение координации, тремор, дизартрия, амнезия, ухудшение памяти, нарушение внимания, парестезия, гипестезия, седативный эффект, нарушение равновесия, летаргия.

Нечасто: синкопе, ступор, миоклония, потеря сознания, психомоторная гиперактивность, дискинезия, постуральное головокружение, интенционный тремор, нистагм, нарушение когнитивных функций, нарушение психики, расстройства речи, гипорефлексия, гиперестезия, ощущение жжения, агевзия, общее недомогание, апатия, периоральная парестезия, миоклонус.

Редко: судороги, паросмия, гипокинезия, дисфагия, паркинсонизм, гипалгезия, зависимость, мозжечковый синдром, синдром зубчатого колеса, кома, делирий, энцефалопатия, экстрапирамидный синдром, синдром Гийена–Барре, внутричерепная гипертензия, маниакальные реакции, параноидные реакции, расстройства сна.

Со стороны органов зрения

Часто: нечеткость зрения, диплопия, конъюнктивит.

Нечасто: потеря периферического зрения, нарушение зрения, отек глаз, дефекты поля зрения, снижение остроты зрения, боль в глазах, астенопия, фотопсия, сухость глаз, повышенное слезотечение, раздражение глаз, блефарит, нарушение аккомодации, кровоизлияние в глаз, светобоязнь, отек сетчатки.

Редко: потеря зрения, кератит, осциллопсия, изменение зрительного восприятия глубины, мидриаз, страбизм, яркость зрения, анизокория, язвы роговицы, экзофтальм, паралич глазной мышцы, ирит, кератоконъюнктивит, миоз, ночная слепота, офтальмоплегия, атрофия зрительного нерва, отек диска зрительного нерва, птоз, увеит.

Со стороны органов слуха и равновесия

Часто: вертиго.

Нечасто: гиперакузия.

Со стороны сердца

Нечасто: тахикардия, атриовентрикулярная блокада первой степени, синусовая брадикардия, застойная сердечная недостаточность.

Редко: удлинение интервала QT, синусовая тахикардия, синусовая аритмия.

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, приливы, гиперемия, ощущение холода в конечностях.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: боль в горле и гортани.

Нечасто: одышка, носовое кровотечение, кашель, заложенность носа, ринит, храп, сухость слизистой оболочки носа.

Редко: отек легких, сдавление в горле, ларингоспазм, апноэ, ателектаз, бронхиолит, икота, фиброз легких, зевота.

Частота неизвестна: угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: рвота, тошнота, запор, диарея, метеоризм, вздутие живота, сухость во рту, гастроэнтерит.

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперсекреция слюны, гипестезия полости рта, холецистит, желчнокаменная болезнь, колит, желудочно-кишечное кровотечение, мелена, отек языка, ректальное кровотечение.

Редко: асцит, панкреатит, отек языка, дисфагия, афтозный стоматит, язва пищевода, периодонтальный абсцесс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышенный уровень печеночных ферментов*.

Редко: желтуха.

Очень редко: печеночная недостаточность, гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: пролежни.

Нечасто: папулезная сыпь, крапивница, гипергидроз, зуд, алопеция, сухость кожи, экзема, гирсутизм, язвы кожи, везикулобуллезная сыпь.

Редко: токсико-эпидермальный некролиз (ТЕН), синдром Стивенса–Джонсона, холодный пот, экссудативный дерматит, лихеноидный дерматит, меланоз, расстройства со стороны ногтей, петехиальная сыпь, пурпура, пустулезная сыпь, атрофия кожи, некроз кожи, кожные и подкожные узелки.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто: мышечные судороги, артралгия, боль в спине, боль в конечностях, спазмы мышц шеи.

Нечасто: отек суставов, миалгия, подергивания мышц, боль в шее, скованность мышц.

Редко: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: недержание мочи, дизурия, альбуминурия, гематурия, образование камней в почках, нефрит.

Редко: почечная недостаточность, олигурия, задержка мочи, острая почечная недостаточность, гломерулонефрит, пиелонефрит.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез

Часто: эректильная дисфункция, импотенция.

Нечасто: сексуальная дисфункция, задержка эякуляции, дисменорея, боль в молочных железах, лейкорея, меноррагия, метроррагия.

Редко: аменорея, выделения из молочных желез, увеличение молочных желез, гинекомастия, цервицит, баланит, эпидидимит.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: периферический отек, отек, нарушение походки, падения, ощущение опьянения, необычные ощущения, повышенная утомляемость.

Нечасто: генерализованный отек, отек лица, скованность в груди, боль, жар, жажда, озноб, общая слабость, недомогание, абсцесс, воспаление жировой ткани, реакции фоточувствительности.

Редко: гранулема, самоповреждение, ретроперитонеальный фиброз, шок.

Лабораторные показатели

Часто: увеличение массы тела.

Нечасто: повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня глюкозы в крови, снижение количества тромбоцитов, повышение уровня креатинина в крови, снижение уровня калия в крови, снижение массы тела.

Редко: снижение уровня лейкоцитов в крови.

* Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).

У некоторых пациентов наблюдались симптомы отмены после прекращения краткосрочного или длительного лечения прегабалином. Сообщалось о таких явлениях: бессонница, головная боль, тошнота, тревожность, диарея, гриппоподобный синдром, судороги, нервозность, депрессия, суицидальные мысли, боль, гипергидроз и головокружение. Эти симптомы могут свидетельствовать о лекарственной зависимости. Эту информацию следует сообщить пациенту перед началом лечения.

Относительно прекращения длительного лечения прегабалином отсутствуют данные о частоте и тяжести симптомов отмены, связанных с продолжительностью применения прегабалина и его дозой (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Дети. Профиль безопасности прегабалина, установленный в ходе трех исследований, проведенных с участием педиатрических пациентов с парциальными судорожными приступами с вторичной генерализацией или без неё (12-недельное исследование эффективности и безопасности у пациентов с парциальными судорожными приступами, n=295; исследование фармакокинетики и переносимости препарата, n=65 и открытое исследование безопасности продолжительностью 1 год, n=54), был схож с профилем, наблюдавшимся в исследованиях у взрослых пациентов с эпилепсией. Наиболее распространенными побочными явлениями, наблюдавшимися в 12-недельном исследовании терапии прегабалином, были сонливость, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, повышение аппетита, увеличение массы тела и назофарингит (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Капсулы по 75 мг: по 14 капсул в блистере, по 2 или по 4 блистера в картонной коробке;

Капсулы по 150 мг: по 14 капсул в блистере, по 4 блистера в картонной коробке;

Капсулы по 300 мг: по 14 капсул в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Люпин Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

ПЛОТ №15 Б, ФЕЙЗ 1А, ВЕРНА ИНДАСТРИАЛ ЭРИЯ, ВЕРНА, САЛЬЦЕТ, ИНД - 403722, Индия.

Заявитель

Скай Фарма ВЗ-ТОВ.

Местонахождение заявителя

Помещение № 708S, Этаж 7, Научный Парк Дубай (НПД), Башня-Юг, Научный Парк Дубай, Дубай, Объединённые Арабские Эмираты.