Лозартан крка

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Лозартан КРКА (Losartan KRKA)

Состав:

действующее вещество: лозартан;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 50 мг или 100 мг лозартана калия;

вспомогательные вещества: целактоза (содержит лактозу моногидрат и целлюлозу порошкообразную), крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, диоксид титана (E 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 50 мг: белые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и риской с одной стороны;

таблетки по 100 мг: белые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Простые препараты антагонистов рецепторов ангиотензина II.

Код АТХ С09С А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан — это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор — является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы (РАС) и одним из наиболее важных факторов патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецептором АТ1, который содержится во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц.

Лозартан селективно связывается с рецептором АТ1. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (E-3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Лозартан не угнетает ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) (киназу II), который способствует распаду брадикинина. По этой причине не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином.

При применении лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови (АРП). Такое повышение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это увеличение, антигипертензивная активность и подавление концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После отмены лечения лозартаном активность ренина в плазме крови и уровни ангиотензина II возвращаются к исходным значениям в течение 3 дней.

Как лозартан, так и его основной метаболит имеют более высокое сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан.

Долгосрочные эффекты лозартана у детей с протеинурией изучались в течение до 3 лет в открытой фазе дополнительного лечения того же исследования, в котором участвовали все пациенты, завершившие 12-недельное базовое исследование. Всего 268 пациентов были включены в открытую фазу дополнительного лечения; они были повторно рандомизированы на две группы: для получения лозартана (n = 134) или эналаприла (n = 134), и 109 пациентов находились под дальнейшим наблюдением ≥ 3 лет (заранее установленная точка завершения: > 100 пациентов, завершивших 3-летнее наблюдение в период дополнительного лечения). Диапазоны доз лозартана и эналаприла, назначенные по усмотрению исследователя, составляли соответственно 0,30–4,42 мг/кг/сут и 0,02–1,13 мг/кг/сут. Максимальные суточные дозы 50 мг для массы тела < 50 кг и 100 мг для массы тела > 50 кг не были превышены для большинства пациентов в фазе дополнительного лечения исследования.

Таким образом, результаты дополнительного лечения, проведённого для оценки безопасности, показывают, что лозартан хорошо переносился и приводил к стойкому снижению протеинурии без заметного изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение 3 лет. У пациентов с нормальным артериальным давлением (n = 205) эналаприл имел численно больший эффект по сравнению с лозартаном на протеинурию (-33,0 % (95 % доверительный интервал (ДИ) -47,2; -15,0) по сравнению с -16,6 % (95 % ДИ -34,9; 6,8)) и на СКФ (9,4 (95 % ДИ 0,4; 18,4) по сравнению с -4,0 (95 % ДИ -13,1; 5,0) мл/мин/1,73 м²). У пациентов с артериальной гипертензией (n = 49) лозартан имел численно больший эффект на протеинурию (-44,5 % (95 % ДИ -64,8; -12,4) по сравнению с -39,5 % (95 % ДИ -62,5; -2,2)) и СКФ (18,9 (95 % ДИ 5,2; 32,5) по сравнению с -13,4 (95 % ДИ -27,3; 0,6) мл/мин/1,73 м².

Было проведено открытое клиническое исследование по определению оптимальной дозы для изучения безопасности и эффективности лозартана у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с артериальной гипертензией. 101 пациент был рандомизирован для получения одной из трёх различных начальных доз лозартана в открытом режиме: низкая доза 0,1 мг/кг/сут (n = 33), средняя доза 0,3 мг/кг/сут (n = 34) или высокая доза 0,7 мг/кг/сут (n = 34). Из них 27 детей — младенцы в возрасте от 6 до 23 месяцев. Исследуемый препарат титровали до следующего уровня дозы на неделях 3, 6 и 9 для пациентов, которые не достигли целевого уровня артериального давления и которым ещё не была назначена максимальная доза (1,4 мг/кг/сут, но не более 100 мг в сутки) лозартана.

Из 99 пациентов, получавших исследуемый препарат, 90 (90,9 %) пациентов продолжили участие в исследовании дополнительного лечения с визитами для дальнейшего наблюдения ещё в течение 3 месяцев. Средняя продолжительность терапии составила 264 дня.

В итоге, среднее снижение артериального давления по сравнению с исходным уровнем было схожим во всех группах лечения (изменение систолического артериального давления (САД) по сравнению с исходным уровнем к 3-й неделе составило -7,3, -7,6 и -6,7 мм рт. ст. соответственно для групп с низкой, средней и высокой дозой; снижение диастолического артериального давления (ДАД) от исходного уровня к 3-й неделе составило -8,2, -5,1 и -6,7 мм рт. ст. соответственно для групп с низкой, средней и высокой дозой), однако статистически значимой дозозависимой реакции по САД и ДАД не наблюдалось.

Лозартан в дозах до 1,4 мг/кг в целом хорошо переносился детьми с артериальной гипертензией в возрасте от 6 месяцев до 6 лет после 12 недель лечения. Общий профиль безопасности оказался сопоставимым между группами лечения.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

Имеются данные, что в контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам со слабой и умеренной эссенциальной гипертензией позволяло достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приёма препарата по сравнению с измерениями через 5–6 часов после приёма показали, что снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранён. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приёма препарата.

Прекращение приёма лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Применение лозартана одинаково эффективно у мужчин и женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Исследование LIFE

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) — исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии.

Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевого снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем, включавшим 9193 пациента с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, у которых по данным ЭКГ была гипертрофия левого желудочка. Пациенты случайным образом распределялись на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг), а при необходимости дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов АПФ, антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

Средняя продолжительность периода наблюдения составила 4,8 года.

Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и смертности от нарушений функции сердечно-сосудистой системы, измеряемый по снижению общей частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний, инсультов и инфарктов миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с данными, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % ДИ 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат в основном обусловлен снижением количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % ДИ 0,63–0,89). Между группами лечения не отмечалось значимой разницы частоты летальности от сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Раса

В исследованиях LIFE у пациентов негроидной расы, принимавших лозартан, наблюдался более высокий показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы (включая инфаркт миокарда и летальность), особенно инсультов, по сравнению с лечением пациентов негроидной расы, принимавших атенолол.

Исследование RENAAL

Исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 1513 пациентов с сахарным диабетом типа II, сопровождающимся заболеванием почек, с артериальной гипертензией или без неё. 751 пациент лечился лозартаном.

Целью исследования было продемонстрировать преимущества нефропротекторного действия лозартана над снижением артериального давления.

Пациентов с протеинурией и уровнем креатинина в крови 1,3–3,0 мг/дл случайным образом распределяли на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо плацебо, при необходимости, для достижения целевого показателя артериального давления, исключили ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II или бета-блокаторы.

В ходе исследования было предложено повысить дозу препарата до 100 мг в сутки; 72 % пациентов принимали лозартан в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение длительного времени. Другие гипертензивные средства (диуретики, антагонисты калия, альфа- и бета-рецепторы, а также гипертензивные средства центрального действия) применяли как дополнительное лечение по мере необходимости для двух групп пациентов. Продолжительность периода наблюдения составила 4,6 года (в среднем 3,4 года).

Первичной конечной точкой исследования была комбинация конечной точки — удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, терминальная стадия почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почки) или смерть.

В результате лечения лозартаном (327 случаев), по сравнению с лечением плацебо (359 случаев), риск снизился на 16,1 % (p = 0,022) в количестве пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат.

Для следующей индивидуальной или комбинированной первичной конечной точки результаты показали снижение риска в группе пациентов, принимавших лозартан, на 25,3 %, снижение уровня креатинина в сыворотке крови (р = 0,006); 28,6 % снижение уровня почечной недостаточности (p = 0,009); 21 % снижение уровня креатинина в сыворотке крови и почечной недостаточности (p = 0,010). Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности.

Исследование HEAAL

Исследование HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA), и с непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты случайным образом распределялись на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо лозартаном в дозе 150 мг на фоне традиционной терапии без применения ингибиторов АПФ.

Средняя продолжительность периода наблюдения за пациентами составила в среднем 4,7 года. Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка смертности от сердечной недостаточности или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с пациентами, получавшими лозартан в дозе 50 мг (889 случаев), риск снизился на 10,1 % (p = 0,027, 95 % ДИ 0,82–0,99) в количестве пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат. Этот результат в основном зависит от снижения количества случаев госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг риск сердечной недостаточности снизился на 13,5 % (p = 0,025, 95 % ДИ 0,76–0,98) по сравнению с лечением лозартаном в дозе 50 мг. Между группами лечения лозартаном не было зафиксировано значимых различий по показателю летальности.

Почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг, чем в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг.

Исследования ELITE I и ELITE II

Исследования ELITE проводились в течение 48 недель с участием 722 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA). Не наблюдалось различий между пациентами, принимавшими лозартан, и пациентами, принимавшими каптоприл, в соотношении первичной конечной точки долгосрочных изменений функции почек.

Наблюдения в исследованиях ELITE I о том, что по сравнению с применением каптоприла применение лозартана снижает риск смертности, не подтвердились в последующих исследованиях ELITE II, как описано ниже.

В исследованиях ELITE II применение лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза составляет 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки) по сравнению с пациентами, принимавшими каптоприл в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза составляет 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 3 раза в сутки). Первичная конечная точка данного проспективного исследования была смертность от различных причин.

Данное исследование с участием 3152 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Кардиологов (NYHA) применялось для определения уровня смертности при применении лозартана и каптоприла (период наблюдения длился в среднем 1,5 года).

Имеются данные, что в обоих клинических исследованиях (неплацебо-контролируемых) у пациентов с сердечной недостаточностью переносимость лозартана была выше, чем каптоприла, что измерялось по значительно более низкому уровню частоты отмены терапии из-за побочных реакций.

При проведении исследований ELITE II наблюдалась повышенная смертность в небольшой подгруппе (22 % от общей численности пациентов с сердечной недостаточностью), которые принимали бета-адреноблокаторы на начальном уровне.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Известно, что два крупных рандомизированных контролируемых исследования (ONTARGET (Текущее международное исследование по достижению целевых показателей при длительном лечении телмисартаном как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом)) и VA NEPHRON-D (Исследование лечения нефропатии при диабете, проводившееся департаментом США по делам ветеранов)) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведённое с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведённое с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния на исходы со стороны почек и/или сердечно-сосудистой системы и смертности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учётом аналогичных фармакодинамических свойств, эти результаты также могут быть отнесены к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II, учитывая их схожие фармакодинамические свойства. Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Известно, что исследование ALTITUDE (Исследование алискиренa при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискиренa к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокатором рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническим заболеванием почек или сердечно-сосудистой системы, или обеими патологиями. Исследование было прекращено досрочно из-за повышенного риска неблагоприятных исходов. Частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов в группе алискиренa была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные реакции и серьёзные побочные реакции (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискиренa, чем в группе плацебо.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приёма лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения с образованием активного метаболита карбоксиловой кислоты и неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет приблизительно 33 %. Средняя максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита достигается соответственно через 1 час и 3–4 часа.

Распределение

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объём распределения лозартана составляет 34 л.

Биотрансформация

Приблизительно 14 % лозартана при внутривенном введении или пероральном применении превращается в активный метаболит. После внутривенного и перорального применения лозартана калия, меченного 14С, радиоактивность в циркулирующей плазме крови обычно связана с лозартаном и его метаболитом. Минимальное превращение лозартана в его активный метаболит наблюдалось приблизительно в 1 % случаев.

Помимо активного метаболита, образуются и неактивные метаболиты.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. Когда лозартан применяют перорально, приблизительно 4 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой и приблизительно 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейны при пероральных дозах лозартана калия до 200 мг.

После перорального применения концентрация в плазме крови лозартана и его активного метаболита уменьшается полиэкспоненциально с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. При дозе 100 мг 1 раз в сутки лозартан и его активный метаболит не накапливаются в плазме крови в значительной степени.

Лозартан и его метаболиты выводятся как с желчью, так и с мочой. После перорального применения/внутривенного введения 14С-меченного лозартана приблизительно 35 %/43 % радиоактивно меченного препарата было обнаружено в моче и 58 %/50 % в кале.

Особые группы пациентов

Концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не отличается от таковой у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрация лозартана в плазме крови была в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, тогда как концентрация активного метаболита в плазме крови у мужчин и женщин существенно не отличалась.

При приёме внутрь пациентами с лёгкой и умеренной алкогольной циррозом печени концентрация лозартана и его активного метаболита в плазме крови была соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых мужчин-добровольцев (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Концентрация лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличалась от таковой у лиц с неизменённой функцией почек. Площадь под кривой «концентрация — время» (AUC) лозартана у пациентов с нормальной функцией почек была приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Плазменная концентрация активного метаболита не изменяется у пациентов с нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Лозартан и его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика лозартана изучалась у 50 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 1 месяца до 16 лет после перорального применения 1 раз в сутки в дозах от 0,54 мг/кг до 0,77 мг/кг (средние дозы).

Результаты показали, что активный метаболит лозартана образуется у пациентов всех возрастных групп. Показатели фармакокинетики лозартана после перорального применения у новорождённых и детей дошкольного и школьного возраста были аналогичными.

Фармакокинетические показатели метаболита различались больше в зависимости от возрастной группы. У детей дошкольного возраста и подростков такие различия были статистически значимыми. Экспозиция у новорождённых и детей в возрасте до 2 лет была сравнительно высокой.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых, а также у детей в возрасте от 6 лет.
• Лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г в сутки — как часть антигипертензивной терапии.
• Лечение хронической сердечной недостаточности (у пациентов в возрасте от 60 лет), когда применение ингибиторов АПФ считается невозможным из-за несовместимости, особенно при кашле, или противопоказано. Пациентов с сердечной недостаточностью, состояние которых стабилизировалось при применении ингибитора АПФ, не следует переводить на лечение лозартаном. При лечении хронической сердечной недостаточности фракция выброса левого желудочка у пациента должна быть ≤ 40 %, состояние должно быть клинически стабильным.
• Снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтверждённой по данным ЭКГ (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лозартану или к любому другому компоненту препарата.

Беременность или планирование беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Период кормления грудью. Тяжёлые нарушения функции печени.

Одновременное применение препарата Лозартан КРКА с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано пациентам с сахарным диабетом или почечной недостаточностью (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Детский возраст до 6 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные препараты могут усиливать гипотензивное действие лозартана. К препаратам, которые могут вызывать артериальную гипотензию, относятся трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен, амифостин. Одновременное применение этих препаратов с гипотензивными средствами увеличивает риск возникновения артериальной гипотензии. Лозартан метаболизируется преимущественно с участием системы цитохрома P450 (CYP) 2C9 с образованием активного метаболита — карбоксильной кислоты. В ходе исследований установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает экспозицию активного метаболита примерно на 50 %. Установлено, что одновременное применение лозартана и рифампицина (индуктора ферментов метаболизма) приводит к снижению концентрации активного метаболита в плазме крови на 40 %. Клиническое значение этого эффекта неизвестно. Не отмечено различий в экспозиции при одновременном применении лозартана и флувастатина (слабого ингибитора CYP2C9).

Так же, как и при применении других препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение лекарственных средств, удерживающих калий в организме (например, калийсберегающих диуретиков: спиронолактона, триамтерена, амилорида), или средств, которые могут повышать уровень калия (таких как гепарин, препараты, содержащие триметоприм), добавок, содержащих калий, заменителей соли с калием, может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких лекарственных средств не рекомендуется.

О повышении концентрации лития в сыворотке крови и возникновении токсических проявлений сообщалось при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Также очень редко сообщалось о таких проявлениях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Одновременное лечение препаратами лития и лозартаном следует проводить с осторожностью. Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется проверять уровень лития в сыворотке крови в ходе комбинированного лечения.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, неселективных НПВП) может ослабляться антигипертензивный эффект. Одновременное применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков с НПВП повышает риск ухудшения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, а также повышение уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам следует проводить соответствующую дегидратацию, а также может быть целесообразным мониторинг функции почек после начала одновременного применения препаратов, а также периодически в ходе лечения.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирену связана с более высокой частотой побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС (см. разделы «Фармакологические свойства», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, что может уменьшить терапевтический эффект. Во время приёма таблеток, содержащих лозартан, следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Особенности применения.

Повышенная чувствительность

Следует особенно тщательно контролировать состояние пациентов с ангионевротическим отеком (отек лица, губ, горла и/или языка) в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»).

Артериальная гипотензия и водно-электролитный дисбаланс

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после применения первой дозы препарата или после повышения дозы, может возникать у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или дефицитом натрия, вызванным применением сильных диуретиков, диетическим ограничением потребления соли, диареей или рвотой. Такие состояния требуют коррекции перед началом лечения лозартаном или снижения начальной дозы препарата (см. раздел «Побочные реакции»). Эти рекомендации касаются также детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Электролитный дисбаланс

Электролитный дисбаланс часто наблюдается у пациентов с нарушениями функции почек (с сахарным диабетом или без него), что следует учитывать. В ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и нефропатией частота возникновения гиперкалиемии была выше при лечении лозартаном по сравнению с группой плацебо (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует часто проверять концентрацию калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин.

Не рекомендуется одновременное применение лозартана с калийсберегающими диуретиками, добавками, содержащими калий, заменителями соли, содержащими калий, или другими препаратами, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови, например препаратами, содержащими триметоприм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение препарата следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Нарушения функции печени

Поскольку фармакокинетические данные указывают на существенное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе. Отсутствует опыт терапевтического применения лозартана пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому лозартан не следует применять таким пациентам (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Лозартан не рекомендуется для применения детям с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Сообщалось о возникновении изменений функции почек, включая почечную недостаточность, связанные с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), особенно у пациентов с зависимостью функции почек от РААС, т.е. у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или уже имеющимися нарушениями функции почек.

Препараты, влияющие на РААС, могут вызывать повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует с осторожностью применять пациентам с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Применение детям с нарушениями функции почек

Лозартан не рекомендуется для применения детям с КФ < 30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные по такому применению (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Во время применения лозартана следует регулярно проверять функцию почек, поскольку возможно ее ухудшение. Особенно это касается случаев, когда лозартан применяют при наличии других патологических состояний (лихорадка, дегидратация), которые могут влиять на функцию почек.

Одновременное применение лозартана и ингибиторов АПФ ухудшает функцию почек, поэтому такая комбинация не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Трансплантация почки

Отсутствуют данные о безопасности применения препарата пациентам, которым недавно проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается эффекта при применении антигипертензивных препаратов, действующих путем подавления ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Поэтому лозартан не рекомендуется для этой группы пациентов.

Заболевания коронарных артерий и цереброваскулярные заболевания

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемическими заболеваниями коронарных артерий и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность

Как и при применении других препаратов, влияющих на РААС, у пациентов с сердечной недостаточностью с нарушениями функции почек или без них существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и нарушения функции почек (часто острой).

Отсутствует достаточный терапевтический опыт применения лозартана пациентам с сердечной недостаточностью и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции почек, пациентам с тяжелой сердечной недостаточностью (IV класс по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA)), а также пациентам с сердечной недостаточностью и симптоматической, опасной для жизни сердечной аритмией. Поэтому лозартан следует с осторожностью применять таким пациентам. Также необходимо с осторожностью одновременно применять комбинацию лозартана с β-блокаторами (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, препарат назначают с особой осторожностью пациентам со стенозом аортального или митрального клапана и обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Другие предупреждения

Лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны для снижения артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с другими пациентами, возможно, из-за низкой активности ренина у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.

Лекарственное средство Лозартан КРКА содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Двойная блокада РААС

Имеются доказательства того, что одновременное применение ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену повышает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Поэтому двойная блокада РААС при комбинированном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискирену не рекомендуется (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если терапия двойной блокадой считается абсолютно необходимой, ее следует проводить только под наблюдением специалиста и при условии частого тщательного мониторинга функции почек, уровня электролитов и артериального давления.

Не следует одновременно применять ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина II пациентам с диабетической нефропатией.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано во время беременности.

Эпидемиологические данные о тератогенном влиянии ингибиторов АПФ в I триместре беременности неубедительны, однако риск увеличения не исключен. Поскольку отсутствуют контролируемые эпидемиологические данные о риске применения АРА II, такие риски могут существовать. Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении в период беременности. При подтверждении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Известно, что применение АРА II во II и III триместрах беременности вызывает развитие фетотоксических явлений (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка оссификации костей черепа) и проявлений неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки функции почек и состояния костей черепа плода.

Состояние новорожденных, матери которых применяли АРА II, следует регулярно контролировать на предмет развития артериальной гипотензии.

Период кормления грудью

Применение лозартана в период кормления грудью противопоказано. Рекомендуется альтернативное лечение препаратами с более изученным профилем безопасности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и другими механизмами не проводились. Однако следует помнить о возможности развития таких побочных реакций, как головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата.

Способ применения и дозы.

Таблетки лозартана следует запивать стаканом воды. Применять препарат независимо от приёма пищи. Таблетки Лозартан КРКА 50 мг и 100 мг не предназначены для деления. В случае необходимости меньшей дозировки следует применять лозартан в другой лекарственной форме.

Артериальная гипертензия

Обычно начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг препарата 1 раз в сутки (1 таблетка Лозартана КРКА 50 мг). Максимальный антигипертензивный эффект достигается на 3–6-й неделе от начала лечения. Для некоторых пациентов может оказаться целесообразным повышение дозы препарата до 100 мг 1 раз в сутки (утром).

Лекарственное средство Лозартан КРКА можно применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно с диуретиками (например, с гидрохлоротиазидом).

Пациенты с гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г в сутки

Рекомендуется начальная доза 50 мг (1 таблетка Лозартана КРКА) 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от показателей артериального давления через 1 месяц после начала лечения. Лекарственное средство Лозартан КРКА можно применять вместе с другими антигипертензивными препаратами (например, с диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами α- или β-рецепторов и препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими гипогликемическими препаратами (например, с сульфонилмочевиной, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Сердечная недостаточность

Пациентам с хронической сердечной недостаточностью рекомендуется начальная доза лозартана 12,5 мг 1 раз в сутки. Обычно доза титруется с интервалом в неделю (а именно: 12,5 мг в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки) до обычной поддерживающей дозы 50 мг (1 таблетка Лозартана КРКА) 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.

Применять препараты лозартана в соответствующем дозировании.

Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтверждённой по данным ЭКГ

Рекомендуемая начальная доза составляет 50 мг лекарственного средства Лозартан КРКА 1 раз в сутки. В зависимости от изменений уровня артериального давления до лечения следует добавить гидрохлоротиазид в низкой дозе и/или увеличить дозу лекарственного средства Лозартан КРКА до 100 мг 1 раз в сутки.

Применение пациентам с пониженным объёмом циркулирующей крови

Пациентам с пониженным объёмом циркулирующей крови (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начинать терапию необходимо с дозы 25 мг лозартана 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Применение пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которым проводят сеансы гемодиализа

При назначении лекарственного средства Лозартан КРКА пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которым проводят сеансы гемодиализа, начальную коррекцию дозы проводить не нужно.

Применение пациентам с нарушениями функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени в анамнезе следует рассмотреть целесообразность применения препарата в меньшей дозе. Отсутствует опыт лечения пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, поэтому лозартан противопоказан таким пациентам (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям в возрасте от 6 месяцев до 6 лет не установлены. Имеющиеся данные описаны в разделах «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика», однако рекомендации по дозированию для этой группы пациентов предоставить невозможно.

Педиатрическая популяция (дети в возрасте от 6 до 18 лет)

Для детей, которые могут проглатывать таблетки и у которых масса тела больше 20 кг и меньше 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно повысить до максимальной — 50 мг 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от влияния на уровень артериального давления.

Для пациентов с массой тела более 50 кг рекомендуемая разовая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно повысить до максимальной — 100 мг 1 раз в сутки. Применение доз, превышающих 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в сутки, у детей не изучалось.

Лозартан не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет, поскольку данных о применении препарата в этой группе пациентов недостаточно.

Препарат не рекомендуется для применения детям с КК < 30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные о применении (см. раздел «Особенности применения»).

Лозартан также не рекомендуется для применения детям с нарушениями функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Применение пациентам пожилого возраста

Обычно нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста, хотя возможно назначение лозартана в начальной дозе 25 мг пациентам в возрасте от 75 лет.

Дети.

Лозартан не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет, поскольку данные для этой группы пациентов ограничены.

Передозировка.

Симптомы

Имеются ограниченные данные о передозировке лозартаном. В зависимости от степени интоксикации могут появляться такие симптомы, как артериальная гипотензия, тахикардия, брадикардия.

Лечение

Лечебные мероприятия зависят от времени, прошедшего после приёма препарата, характера и тяжести симптомов. Приоритетным мероприятием должно быть стабилизация функции сердечно-сосудистой системы. После пероральной передозировки показано применение активированного угля в соответствующей дозе. Рекомендуемыми мероприятиями являются стимуляция рвоты и промывание желудка. Позже следует контролировать основные показатели жизнедеятельности организма и корректировать при необходимости. Лозартан и активные метаболиты не удаляются при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

В контролируемых клинических исследованиях эссенциальной гипертензии с участием пациентов с артериальной гипертензией с гипертрофией левого желудочка сердца, а также с хронической сердечной недостаточностью и артериальной гипертензией при сахарном диабете типа II с поражением почек, наиболее частым нежелательным явлением при применении лозартана было головокружение.

Ниже указаны побочные реакции, классифицированные по системам органов и частоте их проявлений: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Частота возникновения побочных реакций, установленная в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований и постмаркетингового опыта

*В том числе отек гортани, голосовой щели, лица, губ, глотки и/или языка (что вызывает обструкцию дыхательных путей); у отдельных пациентов из этой группы сообщалось об ангионевротическом отеке в анамнезе, связанном с применением других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ.

**В том числе болезнь Шенлейна–Геноха.

║Особенно у пациентов с уменьшенным объемом циркулирующей крови, в частности у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или получающих высокие дозы диуретиков.

† Часто у пациентов, получавших дозу 150 мг вместо 50 мг.

‡Во время клинических исследований у 9,9 % пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа II, принимавших лозартан, развивалась гиперкалиемия > 5,5 ммоль/л и у 3,4 % – у пациентов, принимавших плацебо.

§Обычно исчезает после прекращения лечения.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 или по 9 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.