Losartan Krka

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Losartan Krka

Composizione:

Principio attivo: losartan;

1 compressa rivestita con film contiene 50 mg o 100 mg di losartan potassico;

Eccipienti: celactosio (contenente lattosio monoidrato e cellulosa in polvere), amido di mais, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, talco, propilenglicole, diossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche:

compresse da 50 mg: compresse bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e una linea di divisione su un lato;

compresse da 100 mg: compresse bianche, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati semplici di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.

Codice ATC C09CA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Losartan Krka è un antagonista sintetico dei recettori dell'angiotensina II (di tipo AT1), somministrato per via orale. L'angiotensina II è un potente vasocostrittore ed è l'ormone attivo del sistema renina-angiotensina (SRA), nonché uno dei fattori più importanti nella patofisiologia dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in numerosi tessuti (ad esempio, muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore), determinando diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Losartan Krka si lega in modo selettivo al recettore AT1. In vitro e in vivo, losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo – l'acido carbossilico (E-3174) – bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Losartan Krka non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Losartan Krka non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA) (chinasi II), enzima coinvolto nella degradazione della bradichinina. Per questo motivo non si verificano potenziamenti degli effetti indesiderati mediati dalla bradichinina.

Durante il trattamento con losartan Krka, l'eliminazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione di renina porta a un aumento dell'attività renina nel plasma (ARP). Questo aumento dell'ARP determina un incremento della concentrazione di angiotensina II nel plasma. Nonostante tale aumento, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone sono mantenute, indicando un'efficace bloccata dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del trattamento con losartan Krka, l'attività renina nel plasma e i livelli di angiotensina II tornano ai valori iniziali entro 3 giorni.

Sia losartan Krka che il suo metabolita principale mostrano una maggiore affinità per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo rispetto a losartan Krka.

Gli effetti a lungo termine di losartan Krka nei bambini con proteinuria sono stati studiati fino a 3 anni in una fase aperta di trattamento aggiuntivo dello stesso studio, a cui hanno partecipato tutti i pazienti che avevano completato lo studio di base della durata di 12 settimane. In totale, 268 pazienti sono stati inclusi nella fase aperta di trattamento aggiuntivo; sono stati nuovamente randomizzati in due gruppi: per ricevere losartan Krka (n = 134) o enalapril (n = 134), e 109 pazienti sono stati seguiti per ≥ 3 anni (punto di arrivo prestabilito: > 100 pazienti che hanno completato il follow-up di 3 anni durante il periodo di trattamento aggiuntivo). I range di dosaggio di losartan Krka ed enalapril, stabiliti a discrezione dello sperimentatore, erano rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/die e da 0,02 a 1,13 mg/kg/die. Le dosi massime giornaliere di 50 mg per peso corporeo < 50 kg e 100 mg per peso corporeo > 50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di trattamento aggiuntivo dello studio.

Pertanto, i risultati del trattamento aggiuntivo, condotto per valutare la sicurezza, mostrano che losartan Krka è stato ben tollerato e ha determinato una riduzione sostenuta della proteinuria senza significative variazioni della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) per un periodo di 3 anni. Nei pazienti normotesi (n = 205), enalapril ha mostrato un effetto numericamente maggiore rispetto a losartan Krka sulla proteinuria (-33,0 % (intervallo di confidenza (IC) 95 % -47,2; -15,0) rispetto a -16,6 % (IC 95 % -34,9; 6,8)) e sulla VFG (9,4 (IC 95 % 0,4; 18,4) rispetto a -4,0 (IC 95 % -13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²). Nei pazienti con ipertensione arteriosa (n = 49), losartan Krka ha mostrato un effetto numericamente maggiore sulla proteinuria (-44,5 % (IC 95 % -64,8; -12,4) rispetto a -39,5 % (IC 95 % -62,5; -2,2)) e sulla VFG (18,9 (IC 95 % 5,2; 32,5) rispetto a -13,4 (IC 95 % -27,3; 0,6) ml/min/1,73 m².

È stato condotto uno studio clinico aperto per determinare la dose ottimale e valutare la sicurezza ed efficacia di losartan Krka nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione arteriosa. 101 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una delle tre diverse dosi iniziali di losartan Krka in regime aperto: dose bassa 0,1 mg/kg/die (n = 33), dose media 0,3 mg/kg/die (n = 34) o dose alta 0,7 mg/kg/die (n = 34). Di questi, 27 bambini erano neonati di età compresa tra 6 e 23 mesi. Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successivo alle settimane 3, 6 e 9 nei pazienti che non avevano raggiunto il valore obiettivo di pressione arteriosa e ai quali non era ancora stata somministrata la dose massima (1,4 mg/kg/die, ma non più di 100 mg al giorno) di losartan Krka.

Dei 99 pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio, 90 (90,9 %) hanno proseguito nello studio di trattamento aggiuntivo con visite di follow-up per ulteriori 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

In sintesi, la riduzione media della pressione arteriosa rispetto ai livelli basali è stata simile in tutti i gruppi di trattamento (variazione della pressione arteriosa sistolica (PAS) rispetto al basale alla 3ª settimana: -7,3, -7,6 e -6,7 mmHg rispettivamente per i gruppi a bassa, media e alta dose; riduzione della pressione arteriosa diastolica (PAD) rispetto al basale alla 3ª settimana: -8,2, -5,1 e -6,7 mmHg rispettivamente per i gruppi a bassa, media e alta dose), tuttavia non è stata osservata una risposta dose-dipendente statisticamente significativa né per la PAS né per la PAD.

Losartan Krka alle dosi fino a 1,4 mg/kg è stato generalmente ben tollerato nei bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo si è rivelato comparabile tra i gruppi di trattamento.

Studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Esistono dati che dimostrano che, in studi clinici controllati, la somministrazione di losartan Krka una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata ha consentito di ottenere una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione del farmaco rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo hanno mostrato che la riduzione della pressione arteriosa persiste per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di dosaggio è stata pari al 70-80 % dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione del farmaco.

L'interruzione del trattamento con losartan Krka nei pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un improvviso aumento della pressione arteriosa (sindrome da sospensione). Nonostante una significativa riduzione della pressione arteriosa, losartan Krka non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla frequenza cardiaca.

L'uso di losartan Krka è ugualmente efficace negli uomini e nelle donne, nei pazienti giovani (< 65 anni) e nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa.

Studio LIFE

Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) è uno studio sull'impatto di losartan Krka sul punto finale della riduzione della gravità dell'ipertensione arteriosa.

È noto che lo studio di intervento con losartan Krka per raggiungere il punto finale della riduzione della pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa (studio LIFE) è stato uno studio randomizzato, in triplice cieco, con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere trattamento con losartan Krka 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non si raggiungeva l'obiettivo (< 140/90 mmHg), al trattamento veniva aggiunta idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan Krka o atenololo veniva aumentata a 100 mg al giorno. Se necessario, sono stati aggiunti altri agenti antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi gli inibitori dell'ECA, gli antagonisti dell'angiotensina II o i beta-bloccanti.

La durata media del periodo di follow-up è stata di 4,8 anni.

Il parametro principale di efficacia è stato un indice combinato di morbidità cardiovascolare e mortalità per eventi cardiovascolari, misurato dalla riduzione della frequenza complessiva di mortalità per malattie cardiovascolari, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è risultata significativamente più bassa nei due gruppi. Il trattamento con losartan Krka ha ridotto il rischio del 13 % (p = 0,021, IC 95 % 0,77–0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Pertanto, il risultato combinato primario è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan Krka ha ridotto il rischio di ictus del 25 % rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001, IC 95 % 0,63–0,89). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la mortalità per malattie cardiovascolari e l'infarto miocardico.

Razza

Negli studi LIFE, nei pazienti di razza non nera che assumevano losartan Krka, si è osservato un tasso più elevato di malattie cardiovascolari (inclusi infarto miocardico e mortalità), in particolare ictus, rispetto ai pazienti di razza non nera trattati con atenololo.

Studio RENAAL

Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 1513 pazienti con diabete di tipo II e malattia renale, con o senza ipertensione arteriosa. 751 pazienti sono stati trattati con losartan Krka.

L'obiettivo dello studio era dimostrare i vantaggi dell'effetto nefroprotettivo di losartan Krka rispetto alla semplice riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con proteinuria e livelli di creatinina nel sangue compresi tra 1,3 e 3,0 mg/dl sono stati randomizzati per ricevere trattamento con losartan Krka 50 mg una volta al giorno o placebo. Se necessario, per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, sono stati esclusi inibitori dell'ECA, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti.

Durante lo studio è stato proposto di aumentare la dose del farmaco a 100 mg al giorno; il 72 % dei pazienti ha assunto losartan Krka 100 mg al giorno per un lungo periodo. Altri agenti ipertensivi (diuretici, antagonisti del calcio, alfa- e beta-recettori e agenti ipertensivi a azione centrale) sono stati utilizzati come trattamento aggiuntivo, se necessario, per entrambi i gruppi di pazienti. La durata del periodo di osservazione è stata di 4,6 anni (in media 3,4 anni).

Il punto finale primario dello studio era una combinazione di eventi: raddoppio del livello di creatinina nel siero, stadio terminale di insufficienza renale (necessità di dialisi o trapianto renale) o morte.

Con il trattamento con losartan Krka (327 casi), rispetto al trattamento con placebo (359 casi), il rischio è diminuito del 16,1 % (p = 0,022) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto il risultato combinato primario.

Per il successivo punto finale primario individuale o combinato, i risultati hanno mostrato una riduzione del rischio nel gruppo di pazienti che assumevano losartan Krka del 25,3 %, riduzione del livello di creatinina nel siero (p = 0,006); riduzione del 28,6 % dell'insufficienza renale (p = 0,009); riduzione del 21 % del livello di creatinina nel siero e dell'insufficienza renale (p = 0,010). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan Krka per quanto riguarda la mortalità.

Studio HEAAL

Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e con intolleranza agli inibitori dell'ECA. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere trattamento con losartan Krka 50 mg una volta al giorno o losartan Krka 150 mg in aggiunta al trattamento tradizionale senza l'uso di inibitori dell'ECA.

La durata media del periodo di follow-up è stata di 4,7 anni. Il punto finale primario dello studio era un punto finale combinato di mortalità per insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Con il trattamento con losartan Krka 150 mg (828 casi), rispetto ai pazienti che assumevano losartan Krka 50 mg (889 casi), il rischio è diminuito del 10,1 % (p = 0,027, IC 95 % 0,82-0,99) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto il risultato combinato primario. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.

Con il trattamento con losartan Krka 150 mg, il rischio di insufficienza cardiaca è diminuito del 13,5 % (p = 0,025, IC 95 % 0,76-0,98) rispetto al trattamento con losartan Krka 50 mg. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan Krka per quanto riguarda la mortalità.

Insufficienza renale, ipotensione arteriosa e iperkaliemia si sono verificate più frequentemente nel gruppo di pazienti che assumevano losartan Krka 150 mg rispetto al gruppo che assumeva losartan Krka 50 mg.

Studi ELITE I ed ELITE II

Gli studi ELITE sono stati condotti per 48 settimane con 722 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Non è stata osservata differenza tra i pazienti che assumevano losartan Krka e quelli che assumevano captopril nel rapporto del punto finale primario di cambiamenti a lungo termine della funzione renale.

L'osservazione negli studi ELITE I che l'uso di losartan Krka riducesse il rischio di mortalità rispetto all'uso di captopril non è stata confermata negli studi successivi ELITE II, come descritto di seguito.

Negli studi ELITE II, l'uso di losartan Krka 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con pazienti che assumevano captopril 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg tre volte al giorno). Il punto finale primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.

Questo studio, che ha coinvolto 3152 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), è stato utilizzato per determinare il tasso di mortalità con l'uso di losartan Krka e captopril (il periodo di osservazione è durato in media 1,5 anni).

Esistono dati che dimostrano che in entrambi gli studi clinici (non placebo-controllati), nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità di losartan Krka è stata superiore rispetto a captopril, misurata da un significativamente più basso tasso di interruzione della terapia per reazioni avverse.

Negli studi ELITE II è stata osservata un'aumentata mortalità in una piccola sottogruppo (22 % del totale dei pazienti con insufficienza cardiaca) che assumevano beta-bloccanti all'inizio dello studio.

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

È noto che due grandi studi randomizzati controllati (ONTARGET (International Ongoing Trial to Assess the Impact of Long-Term Telmisartan Monotherapy and Combination Therapy with Ramipril)) e VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes Trial)) hanno studiato l'uso di una combinazione di inibitore dell'ECA con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET è uno studio condotto su pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari anamnestici o con diabete di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D è uno studio condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui risultati renali e/o cardiovascolari e sulla mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerando le analoghe proprietà farmacodinamiche, questi risultati possono essere estesi anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II, data la loro simile farmacodinamica. Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

È noto che lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes with Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) è uno studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica o malattia cardiovascolare, o entrambe. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumentato rischio di risultati sfavorevoli. La frequenza di mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è stata più alta rispetto al gruppo placebo, e le reazioni avverse e le reazioni avverse gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) si sono verificate più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica.

Absorzione

Dopo somministrazione orale, losartan Krka viene ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio con formazione di un metabolita attivo acido carbossilico e metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan Krka è di circa il 33 %. La concentrazione massima media di losartan Krka e del suo metabolita attivo viene raggiunta rispettivamente dopo 1 ora e 3-4 ore.

Distribuzione

Oltre il 99 % di losartan Krka e del suo metabolita attivo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione di losartan Krka è di 34 l.

Biotrasformazione

Circa il 14 % di losartan Krka somministrato per via endovenosa o orale viene trasformato in un metabolita attivo. Dopo somministrazione endovenosa o orale di losartan Krka marcato con 14C, la radioattività nel plasma circolante è generalmente associata a losartan Krka e al suo metabolita. La trasformazione minima di losartan Krka nel suo metabolita attivo è stata osservata in circa l'1 % dei casi.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi.

Eliminazione

La clearance plasmatica di losartan Krka e del suo metabolita attivo è di 600 ml/min e 50 ml/min rispettivamente. La clearance renale di losartan Krka e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente. Quando losartan Krka viene somministrato per via orale, circa il 4 % della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6 % della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche di losartan Krka e del suo metabolita attivo sono lineari con dosi orali di losartan Krka fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di losartan Krka e del suo metabolita attivo diminuisce in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Alla dose di 100 mg una volta al giorno, losartan Krka e il suo metabolita attivo non si accumulano significativamente nel plasma.

Losartan Krka e i suoi metaboliti vengono eliminati sia con la bile che con le urine. Dopo somministrazione orale/endovenosa di losartan Krka marcato con 14C, circa il 35 %/43 % del farmaco marcato radioattivamente è stato ritrovato nelle urine e il 58 %/50 % nelle feci.

Gruppi di pazienti specifici

La concentrazione plasmatica di losartan Krka e del suo metabolita attivo nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa non differisce significativamente da quella nei pazienti giovani con ipertensione arteriosa.

La concentrazione plasmatica di losartan Krka è risultata due volte più alta nelle donne con ipertensione arteriosa rispetto agli uomini, mentre la concentrazione plasmatica del metabolita attivo non differisce significativamente tra uomini e donne.

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o moderata, la concentrazione plasmatica di losartan Krka e del suo metabolita attivo è risultata rispettivamente 5 e 1,7 volte più alta rispetto a quella osservata in giovani volontari maschi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Modalità e posologia»).

La concentrazione plasmatica di losartan Krka nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min non differisce da quella osservata in soggetti con funzione renale normale. L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di losartan Krka nei pazienti con funzione renale normale è risultata circa il doppio rispetto a quella nei pazienti in emodialisi.

La concentrazione plasmatica del metabolita attivo non cambia nei pazienti con alterazioni della funzione renale e nei pazienti in emodialisi.

Losartan Krka e il suo metabolita attivo non possono essere rimossi mediante emodialisi.

Farmacocinetica nei bambini

La farmacocinetica di losartan Krka è stata studiata in 50 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 mese e 16 anni dopo somministrazione orale una volta al giorno con dosi comprese tra 0,54 mg/kg e 0,77 mg/kg (dosi medie).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo di losartan Krka si forma in pazienti di tutte le fasce d'età. I parametri farmacocinetici di losartan Krka dopo somministrazione orale nei neonati e nei bambini in età prescolare e scolare sono risultati analoghi.

I parametri farmacocinetici del metabolita mostrano maggiori differenze a seconda della fascia d'età. Nei bambini in età prescolare e negli adolescenti, tali differenze sono risultate statisticamente significative. L'esposizione nei neonati e nei bambini fino a 2 anni di età è risultata relativamente elevata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti e anche nei bambini a partire dai 6 anni di età.
• Trattamento della malattia renale negli adulti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g al giorno – come parte della terapia antipertensiva.
• Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (in pazienti di età pari o superiore a 60 anni), quando l'uso degli inibitori dell'ACE non è possibile a causa di intolleranza, in particolare la tosse, o è controindicato. I pazienti con insufficienza cardiaca il cui stato è stabilizzato con un inibitore dell'ACE non devono essere passati al trattamento con losartan. Nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica, la frazione di eiezione del ventricolo sinistro del paziente deve essere ≤ 40% e lo stato clinico deve essere stabile.
• Riduzione del rischio di ictus negli adulti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro documentata mediante ECG (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Gravidanza o progettazione della gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza e allattamento»). Allattamento al seno. Gravi alterazioni della funzionalità epatica.

L'associazione di losartan Krka con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Età pediatrica inferiore a 6 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antipertensivi possono potenziare l'effetto ipotensivo del losartan. Tra i farmaci che possono causare ipotensione arteriosa vi sono gli antidepressivi triciclici, i farmaci antipsicotici, il baclofene e l'amifostina. L'uso concomitante di questi farmaci con agenti ipotensivi aumenta il rischio di ipotensione arteriosa. Il losartan è metabolizzato principalmente dal sistema del citocromo P450 (CYP) 2C9, formando un metabolita attivo acido carbossilico. Studi hanno dimostrato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) riduce l'esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato osservato che l'associazione di losartan con rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzanti) determina una riduzione del 40% della concentrazione plasmatica del metabolita attivo. L'importanza clinica di questo effetto non è nota. Non vi sono differenze nell'esposizione quando losartan viene assunto contemporaneamente al fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9).

Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di farmaci che trattengono il potassio nell'organismo (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio: spironolattone, triamterene, amiloride) o che possono aumentare il livello di potassio (come eparina, farmaci contenenti trimetoprim), integratori contenenti potassio o sostituti del sale contenenti potassio, può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'uso concomitante di tali medicinali non è raccomandato.

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e manifestazioni tossiche con l'uso concomitante di litio e inibitori dell'ACE. Tali effetti sono stati riportati molto raramente anche con gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. La terapia concomitante con litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se l'uso di tale combinazione è considerato necessario, si raccomanda di monitorare i livelli di litio nel siero durante il trattamento combinato.

L'uso concomitante di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) (ad esempio inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico a dosi con effetto antiinfiammatorio, FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo. L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici con FANS aumenta il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, e l'aumento della concentrazione di potassio nel siero, in particolare nei pazienti con già compromessa funzionalità renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, specialmente negli anziani. Si raccomanda di adeguatamente idratare i pazienti e può essere utile monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento concomitante e periodicamente durante la terapia.

Dati da studi clinici hanno mostrato che la doppia bloccata del sistema RAAS mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, bloccanti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul sistema RAAS (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche», «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo così l'effetto terapeutico. Durante l'assunzione di compresse contenenti losartan, si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Caratteristiche d'uso.

Sensibilità aumentata

È necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di angioedema (edema del viso, delle labbra, della gola e/o della lingua) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Ipotensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

L’ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la somministrazione della prima dose o dopo un aumento della dose, può verificarsi in pazienti con volume intravascolare ridotto o deficit di sodio causati dall’uso di diuretici potenti, dieta iposodica, diarrea o vomito. Queste condizioni richiedono correzione prima di iniziare il trattamento con losartan o riduzione della dose iniziale del farmaco (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Queste raccomandazioni valgono anche per i bambini di età compresa tra 6 e 18 anni.

Squilibrio elettrolitico

Lo squilibrio elettrolitico si verifica spesso in pazienti con alterazioni della funzionalità renale (con o senza diabete mellito), e ciò deve essere tenuto in considerazione. In uno studio condotto su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata maggiore con il losartan rispetto al placebo (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, è necessario monitorare frequentemente la concentrazione plasmatica di potassio e la clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min.

Non è raccomandato l’uso concomitante di losartan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli sierici di potassio, come i farmaci contenenti trimetoprim (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Angioedema intestinale

È stato riportato angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, inclusi losartan (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si risolvono dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il farmaco deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Poiché i dati farmacocinetici indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, si deve considerare la riduzione della dose nei pazienti con anamnesi di alterazioni della funzionalità epatica. Non esiste esperienza terapeutica nell’uso di losartan in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica; pertanto, losartan non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere sezioni «Farmacocinetica», «Controindicazioni» e «Caratteristiche d'uso»).

Il losartan non è raccomandato nei bambini con alterazioni della funzionalità epatica (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).

Alterazioni della funzionalità renale

Sono stati riportati cambiamenti della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale, associati all’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), specialmente in pazienti con funzionalità renale dipendente dal RAAS, come pazienti con grave insufficienza cardiaca o con preesistenti alterazioni della funzionalità renale.

I farmaci che agiscono sul RAAS possono causare un aumento dell’azotemia e della creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico. Questi cambiamenti della funzionalità renale possono essere reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Il losartan deve essere usato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico.

Uso nei bambini con alterazioni della funzionalità renale

Il losartan non è raccomandato nei bambini con GFR < 30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati adeguati su questo utilizzo (vedere sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Durante il trattamento con losartan, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente poiché potrebbe peggiorare. Ciò è particolarmente importante quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni patologiche (febbre, disidratazione) che possono influenzare la funzionalità renale.

L’uso concomitante di losartan e inibitori dell’ACE peggiora la funzionalità renale; pertanto, questa combinazione non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Trapianto renale

Non esistono dati sulla sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario, di solito non si osserva alcun effetto con l’uso di farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, il losartan non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Malattie coronariche e malattie cerebrovascolari

Come con altri farmaci antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattie ischemiche delle arterie coronarie o malattie cerebrovascolari può portare a infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Come con altri farmaci che agiscono sul RAAS, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza alterazioni della funzionalità renale, esiste un rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e alterazioni della funzionalità renale (spesso acuta).

Non esiste esperienza terapeutica sufficiente nell’uso di losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e gravi alterazioni concomitanti della funzionalità renale, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe IV secondo la classificazione della New York Heart Association - NYHA) e in pazienti con insufficienza cardiaca e aritmie cardiache sintomatiche e potenzialmente letali. Pertanto, il losartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. È necessaria cautela anche nell’uso concomitante di losartan con beta-bloccanti (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica e cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Altre precauzioni

Il losartan e altri antagonisti dell’angiotensina sono meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della bassa attività reninica nei pazienti di razza nera con ipertensione arteriosa.

Il medicinale Losartan Krka contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Duplice blocco del RAAS

Esistono evidenze che l’uso concomitante di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il duplice blocco del RAAS con l’uso combinato di inibitori dell’ACE, antagonisti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se la terapia con duplice blocco è considerata assolutamente necessaria, deve essere effettuata solo sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio frequente e rigoroso della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa.

Non si deve somministrare concomitantemente inibitori dell’ACE e antagonisti dei recettori dell’angiotensina II ai pazienti con nefropatia diabetica.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

L’uso di antagonisti dei recettori dell’angiotensina II (ARA II) è controindicato durante la gravidanza.

I dati epidemiologici sull’effetto teratogeno degli inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono convincenti, ma un aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di ARA II, tali rischi potrebbero esistere. Alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARA II deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’uso di ARA II durante il II e III trimestre di gravidanza provoca effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella calcificazione delle ossa craniche) e manifestazioni di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli ARA II sono stati usati durante il II trimestre di gravidanza, è raccomandato un esame ecografico per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa craniche.

I neonati nati da madri trattate con ARA II devono essere monitorati frequentemente per lo sviluppo di ipotensione arteriosa.

Periodo di allattamento

L’uso di losartan durante l’allattamento è controindicato. Si raccomanda un trattamento alternativo con farmaci con un profilo di sicurezza meglio conosciuto.

Capacità di influenzare l’abilità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente la possibilità di sviluppare effetti indesiderati come vertigini e sonnolenza, specialmente all’inizio del trattamento e con l’aumento della dose del farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse di losartan devono essere assunte con un bicchiere d’acqua. Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti. Le compresse di Losartan Krka 50 mg e 100 mg non sono adatte alla suddivisione. In caso di necessità di dosi inferiori, si deve utilizzare losartan in un’altra forma farmaceutica.

Ipertensione arteriosa

La dose iniziale e di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg di medicinale una volta al giorno (1 compressa di Losartan Krka 50 mg). L’effetto antiipertensivo massimo si raggiunge entro 3-6 settimane dall’inizio del trattamento. Per alcuni pazienti può essere vantaggioso aumentare la dose fino a 100 mg una volta al giorno (al mattino).

Il medicinale Losartan Krka può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiipertensivi, in particolare diuretici (ad esempio, con idroclorotiazide).

Pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo II e proteinuria ≥ 0,5 g al giorno

Si raccomanda una dose iniziale di 50 mg (1 compressa di Losartan Krka) una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno, a seconda dei valori pressori rilevati un mese dopo l’inizio del trattamento. Il medicinale Losartan Krka può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antiipertensivi (ad esempio, con diuretici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti dei recettori α- o β- e farmaci ad azione centrale), nonché con insulina e altri farmaci ipoglicemizzanti (ad esempio, sulfoniluree, glitazoni e inibitori delle glucosidasi).

Scompenso cardiaco

Per i pazienti con scompenso cardiaco cronico si raccomanda una dose iniziale di losartan di 12,5 mg una volta al giorno. La dose viene solitamente titolata con intervalli settimanali (rispettivamente: 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino alla dose di mantenimento abituale di 50 mg (1 compressa di Losartan Krka) una volta al giorno, in base alla tollerabilità individuale.

Somministrare i preparati di losartan nella dose appropriata.

Riduzione del rischio di ictus nei pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro documentata mediante ECG

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg di medicinale Losartan Krka una volta al giorno. In base alle variazioni della pressione arteriosa prima del trattamento, si può aggiungere idroclorotiazide in bassa dose e/o aumentare la dose di Losartan Krka fino a 100 mg una volta al giorno.

Uso nei pazienti con ridotto volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (ad esempio, a seguito di trattamento con alte dosi di diuretici) la terapia deve essere iniziata con una dose di 25 mg di losartan una volta al giorno (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso nei pazienti con alterata funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi

Quando si prescrive il medicinale Losartan Krka a pazienti con alterata funzionalità renale o sottoposti a emodialisi, non è necessaria alcuna correzione della dose iniziale.

Uso nei pazienti con alterata funzionalità epatica

Nei pazienti con anamnesi di alterata funzionalità epatica si deve considerare l’opportunità di utilizzare il medicinale a dosi inferiori. Non esiste esperienza nel trattamento di pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica; pertanto, losartan è controindicato in tali pazienti (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia del medicinale nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono descritti nei paragrafi «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica», ma non è possibile fornire raccomandazioni sulla posologia per questo gruppo di pazienti.

Popolazione pediatrica (bambini di età compresa tra 6 e 18 anni)

Per i bambini in grado di deglutire compresse e con un peso corporeo superiore a 20 kg e inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all’effetto sul valore della pressione arteriosa.

Per i pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 100 mg una volta al giorno. L’uso di dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno nei bambini non è stato studiato.

Losartan non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni, poiché i dati sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti sono insufficienti.

Il medicinale non è raccomandato per l’uso nei bambini con FGR < 30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati adeguati sull’uso (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Losartan non è inoltre raccomandato per l’uso nei bambini con alterata funzionalità epatica (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso nei pazienti anziani

Generalmente non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani, anche se può essere prescritto losartan alla dose iniziale di 25 mg ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Bambini

Losartan non è raccomandato per l’uso nei bambini di età inferiore a 6 anni, poiché i dati per questo gruppo di pazienti sono limitati.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati disponibili sul sovradosaggio con losartan sono limitati. A seconda del grado di intossicazione, possono manifestarsi sintomi come ipotensione arteriosa, tachicardia, bradicardia.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall’ingestione del medicinale, nonché dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La priorità è la stabilizzazione della funzione cardiovascolare. Dopo un sovradosaggio orale, è indicato l’uso di carbone attivo nella dose appropriata. Sono raccomandate stimolazione del vomito e lavanda gastrica. Successivamente, è necessario monitorare i parametri vitali principali e correggerli se necessario. Losartan e i suoi metaboliti attivi non vengono eliminati con l’emodialisi.

Reazioni avverse

Negli studi clinici controllati su ipertensione essenziale, con partecipazione di pazienti con ipertensione arteriosa con ipertrofia del ventricolo sinistro, insufficienza cardiaca cronica, nonché ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II con malattia renale, l'evento avverso più comune osservato durante l'uso di Losartan Krka è stato il capogiro.

Di seguito sono riportate le reazioni avverse classificate per sistemi organi e frequenza di comparsa: molto frequenti (≥ 1/10); frequenti (≥ 1/100, < 1/10); non frequenti (≥ 1/1000, < 1/100); rari (≥ 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Frequenza delle reazioni avverse osservate durante studi clinici controllati con placebo ed esperienza post-marketing.

Reazione avversa		Frequenza delle reazioni avverse per indicazione		Altri
	Pazienti con ipertensione arteriosa	Pazienti con ipertensione con ipertrofia del ventricolo sinistro	Pazienti con insufficienza cardiaca cronica	Pazienti con ipertensione e diabete mellito di tipo II con malattia renale	Esperienza post-marketing
Apparato emolinfopoietico
anemia			frequente		frequenza sconosciuta
trombocitopenia					frequenza sconosciuta
Sistema immunitario
reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche, angioedema* e vasculite**					raro
Psiche
depressione					frequenza sconosciuta
Sistema nervoso
capogiro	frequente	frequente	frequente	frequente
sonnolenza	non frequente
cefalea	non frequente		non frequente
disturbi del sonno	non frequente
parestesia			raro
emiplegia					frequenza sconosciuta
disgeusia					frequenza sconosciuta
Organi dell'udito e del labirinto
vertigine	frequente	frequente
ronzio nelle orecchie					frequenza sconosciuta
Apparato cardiaco
sensazione di palpitazioni	non frequente
angina pectoris	non frequente
sincope			raro
fibrillazione atriale			raro
ictus			raro
Vasi sanguigni
ipotensione (ortostatica) (incluso effetto ortostatico dipendente dalla dose)║	non frequente		frequente	frequente
Apparato respiratorio, torace e mediastino
dispnea			non frequente
tosse			non frequente		frequenza sconosciuta
Apparato gastrointestinale
dolore addominale	non frequente
costipazione	non frequente
diarrea			non frequente		frequenza sconosciuta
nausea			non frequente
vomito			non frequente
angioedema intestinale					raro
Fegato e vie biliari
pancreatite					frequenza sconosciuta
epatite					raro
danno epatico					frequenza sconosciuta
Pelle e tessuto sottocutaneo
orticaria			non frequente		frequenza sconosciuta
prurito			non frequente		frequenza sconosciuta
eruzione cutanea	non frequente		non frequente		frequenza sconosciuta
fotossensibilità					frequenza sconosciuta
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo
mialgia					frequenza sconosciuta
artralgia					frequenza sconosciuta
rabdomiolisi					frequenza sconosciuta
Apparato renale e urinario
danno renale			frequente
insufficienza renale			frequente
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie
dismorfia erettile / impotenza					frequenza sconosciuta
Disturbi generali
astenia	non frequente	frequente	non frequente	frequente
debolezza	non frequente	frequente	non frequente	frequente
edema	non frequente
malessere					frequenza sconosciuta
Parametri di laboratorio
iperkaliemia	frequente		non frequente†	frequente‡
aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT)§	raro
aumento dell'urea nel sangue, della creatinina e del potassio nel siero			frequente
iponatriemia					frequenza sconosciuta
ipoglicemia				frequente

*Incluso edema della laringe, della glottide, del viso, delle labbra, della faringe e/o della lingua (che causa ostruzione delle vie respiratorie); in alcuni pazienti sono stati riportati casi anamnestici di angioedema associato all'uso di altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE.

**Inclusa malattia di Schönlein-Henoch.

║Particolarmente nei pazienti con volume ematico circolante ridotto, come nei pazienti con grave insufficienza cardiaca o in quelli che assumono alte dosi di diuretici.

† Spesso nei pazienti che hanno ricevuto una dose di 150 mg anziché 50 mg.

‡Durante gli studi clinici, l'iperkaliemia > 5,5 mmol/l si è sviluppata nel 9,9% dei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II che assumevano losartan, e nel 3,4% dei pazienti che assumevano placebo.

§Di solito scompare dopo l'interruzione del trattamento.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 9 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.