Лориста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Лориста® (Lorista®)

Состав:

действующее вещество: losartan;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 12,5 мг или 25 мг, или 50 мг, или 100 мг лозартана калия;

вспомогательные вещества: целактоза (содержит лактозу моногидрат и целлюлозу порошкообразную), крахмал кукурузный, крахмал прежжелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (E 171), краситель хинолиновый желтый (Е 104) — только для таблеток по 12,5 мг и 25 мг.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 12,5 мг: желтые овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 25 мг: желтые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с риской с одной стороны;

таблетки по 50 мг: белые, круглые, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями и риской с одной стороны;

таблетки по 100 мг: белые, овальные, слегка двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему. Простые препараты антагонистов рецепторов ангиотензина II. Код АТХ С09С А01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лозартан — это синтетический антагонист рецепторов ангиотензина II (типа АТ1) для перорального применения. Ангиотензин II — мощный вазоконстриктор — является активным гормоном ренин-ангиотензиновой системы и одним из наиболее важных факторов патофизиологии артериальной гипертензии. Ангиотензин II связывается с рецептором АТ1, который присутствует во многих тканях (например, в гладких мышцах сосудов, надпочечниках, почках и сердце), определяя ряд важных биологических эффектов, включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Ангиотензин II также стимулирует пролиферацию клеток гладких мышц.

Лозартан селективно связывается с рецептором АТ1. In vitro и in vivo лозартан и его фармакологически активный метаболит — карбоксильная кислота (Е-3174) — блокируют все физиологически значимые эффекты ангиотензина II независимо от источника или пути синтеза.

Лозартан не связывается и не блокирует другие рецепторы гормонов или ионные каналы, важные для сердечно-сосудистой регуляции. Лозартан не угнетает АПФ (киназу II) — фермент, способствующий распаду брадикинина. Вследствие этого не происходит усиления нежелательных эффектов, опосредованных брадикинином. При применении лозартана устранение отрицательной обратной связи ангиотензина II на секрецию ренина приводит к повышению активности ренина в плазме крови (АРП). Такое повышение АРП приводит к увеличению концентрации ангиотензина II в плазме крови. Несмотря на это увеличение, антигипертензивная активность и подавление концентрации альдостерона в плазме крови сохраняются, что свидетельствует об эффективной блокаде рецепторов ангиотензина II. После прекращения лечения лозартаном активность ренина в плазме крови и показатели уровней ангиотензина II в течение 3 дней возвращаются к исходным значениям.

Как лозартан, так и его основной метаболит имеют более высокое сродство к АТ1-рецепторам, чем к АТ2-рецепторам. Активный метаболит в 10–40 раз активнее, чем лозартан.

Исследования у пациентов с артериальной гипертензией

В контролируемых клинических исследованиях применение лозартана 1 раз в сутки пациентам со слабой и умеренной эссенциальной гипертензией позволило достичь статистически значимого снижения систолического и диастолического артериального давления. Измерения артериального давления через 24 часа после приема препарата по сравнению с измерениями через 5–6 часов после приема показали, что снижение артериального давления сохраняется в течение 24 часов; естественный суточный ритм был сохранен. Снижение артериального давления в конце интервала дозирования составляло 70–80 % от эффекта, наблюдавшегося через 5–6 часов после приема препарата.

Прекращение приема лозартана у пациентов с артериальной гипертензией не приводило к внезапному повышению артериального давления (синдром отмены). Несмотря на значительное снижение артериального давления, лозартан не оказывал клинически значимого влияния на частоту сердечных сокращений.

Применение лозартана является одинаково эффективным как у мужчин, так и у женщин, у молодых пациентов (< 65 лет) и у пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией.

Исследование LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) — исследование влияния лозартана на конечную точку снижения тяжести артериальной гипертензии.

Известно, что интервенционное исследование лозартана для достижения целевой точки снижения артериального давления при артериальной гипертензии (исследование LIFE) было рандомизированным, тройным слепым исследованием с активным контролем с участием 9193 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте от 55 до 80 лет, у которых по данным ЭКГ была гипертрофия левого желудочка. Пациенты случайным образом распределялись на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо атенололом в дозе 50 мг 1 раз в сутки. Если не удавалось достичь целевого показателя (< 140/90 мм рт. ст.), к лечению сначала добавляли гидрохлоротиазид (12,5 мг) и, при необходимости, дозу лозартана или атенолола увеличивали до 100 мг в сутки. При необходимости добавляли другие антигипертензивные средства для достижения целевого показателя артериального давления, кроме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистов ангиотензина II или бета-блокаторов.

Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,8 года.

Основным параметром эффективности был комбинированный показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы и летальности из-за нарушений работы сердечно-сосудистой системы, который измеряли по снижению общей частоты летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний, инсульт и инфаркт миокарда. Артериальное давление было значительно ниже по сравнению с показателями, полученными в двух группах. В результате лечения лозартаном риск снизился на 13 % (p = 0,021, 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,77–0,98) по сравнению с пациентами, получавшими атенолол. Таким образом, основной комбинированный конечный результат был достигнут. Этот результат преимущественно обусловлен снижением количества инсультов. В результате лечения лозартаном риск инсульта снизился на 25 % по сравнению с лечением атенололом (p = 0,001, 95 % доверительный интервал 0,63–0,89).

Между группами лечения не отмечалось значимой разницы частоты летальных исходов из-за сердечно-сосудистых заболеваний и инфаркта миокарда.

Раса

В исследованиях LIFE у пациентов негроидной расы, принимавших лозартан, наблюдался более высокий показатель заболеваемости сердечно-сосудистой системы (включая инфаркт миокарда и летальность), особенно инсультов, по сравнению с лечением пациентов негроидной расы, получавших атенолол. Однако результаты исследования LIFE по сердечно-сосудистой заболеваемости/смертности, полученные при применении лозартана по сравнению с атенололом, не относятся к пациентам негроидной расы с гипертензией и гипертрофией левого желудочка.

Исследование RENAAL

Исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 1513 пациентов с сахарным диабетом типа II, сопровождающимся заболеванием почек, с гипертензией или без нее. 751 пациент лечился лозартаном.

Целью исследования было продемонстрировать преимущества нефропротекторного действия лозартана над снижением артериального давления.

Пациенты с протеинурией и уровнем креатинина в крови 1,3–3,0 мг/дл случайным образом распределялись на группы лечения либо лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки, либо плацебо; при необходимости, для достижения целевого показателя артериального давления, исключали ингибиторы АПФ, антагонисты ангиотензина II или бета-блокаторы.

В ходе исследования было предложено повысить дозу препарата до 100 мг в день; 72 % пациентов принимали лозартан в дозе 100 мг 1 раз в сутки в течение длительного времени. Другие гипертензивные средства (диуретики, антагонисты калия, альфа- и бета-рецепторов, а также гипертензивные средства центрального действия) применялись как дополнительное лечение по мере необходимости для двух групп пациентов. Продолжительность периода наблюдения составляла 4,6 года (в среднем 3,4 года).

Первичной конечной точкой исследования была комбинация конечной точки — удвоение уровня креатинина в сыворотке крови, терминальная стадия почечной недостаточности (необходимость диализа или трансплантации почки) или смерть.

В результате лечения лозартаном (327 случаев) по сравнению с лечением плацебо (359 случаев) риск снизился на 16,1 % (p = 0,022) в количестве пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат.

Для следующей индивидуальной или комбинированной первичной конечной точки результаты показали снижение риска в группе пациентов, принимавших лозартан: 25,3 % снижение уровня креатинина в сыворотке крови (р = 0,006); 28,6 % снижение уровня почечной недостаточности (p = 0,009); 21 % снижение уровня креатинина в сыворотке и почечной недостаточности (p = 0,010). Между группами лечения лозартаном не было отмечено значимых различий по показателю летальности.

Исследование HEAAL

Исследование HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) — контролируемое клиническое исследование с участием 3834 пациентов в возрасте от 18 до 98 лет с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) и с непереносимостью ингибиторов АПФ. Пациенты случайным образом распределялись на группы лечения лозартаном в дозе 50 мг 1 раз в сутки или в дозе 150 мг на фоне традиционной терапии без применения ингибиторов АПФ.

Средняя продолжительность периода наблюдения за пациентами составляла в среднем 4,7 года. Первичной конечной точкой исследования была комбинированная конечная точка летальности от сердечной недостаточности или госпитализации из-за сердечной недостаточности.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг (828 случаев) по сравнению с пациентами, получавшими лозартан в дозе 50 мг (889 случаев), риск снизился на 10,1 % (p = 0,027, 95 % доверительный интервал 0,82–0,99) в количестве пациентов, у которых был достигнут основной комбинированный конечный результат. Этот результат преимущественно зависит от снижения количества случаев госпитализации пациентов с сердечной недостаточностью.

В результате лечения лозартаном в дозе 150 мг риск сердечной недостаточности снизился на 13,5 % (p = 0,025, 95 % доверительный интервал 0,76–0,98) по сравнению с лечением лозартаном в дозе 50 мг. Между группами лечения лозартаном не было отмечено значимых различий по показателю летальности.

Почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия наблюдались чаще в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 150 мг, чем в группе пациентов, принимавших лозартан в дозе 50 мг.

Исследования ELITE I и ELITE II

Исследования ELITE проводились в течение 48 недель с участием 722 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA). Не было выявлено различий между пациентами, принимавшими лозартан, и пациентами, принимавшими каптоприл, по соотношению первичной конечной точки длительных изменений функции почек.

Наблюдения в исследованиях ELITE I о том, что по сравнению с применением каптоприла применение лозартана снижает риск летальности, не подтвердились в последующих исследованиях ELITE II, как описано ниже.

В исследовании ELITE II действие лозартана в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 1 раз в сутки) сравнивали с действием каптоприла в дозе 50 мг 1 раз в сутки (начальная доза 12,5 мг, увеличение дозы до 25 мг, затем 50 мг 3 раза в сутки). Первичной конечной точкой этого проспективного исследования была летальность по различным причинам.

В исследовании с участием 3152 пациентов с сердечной недостаточностью II–IV класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (NYHA) с периодом наблюдения в среднем 1,5 года определяли степень летальности при применении лозартана и каптоприла.

В обоих клинических исследованиях (неплацебо-контролируемых) у пациентов с сердечной недостаточностью переносимость лозартана была выше, чем каптоприла, что определялось значительно более низкой частотой отмены терапии из-за побочных реакций.

В ходе проведения исследований ELITE II наблюдалась повышенная летальность в небольшой подгруппе пациентов (22 % от общей численности пациентов с сердечной недостаточностью), которые принимали бета-адреноблокаторы на начальном уровне.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Два крупных рандомизированных контролируемых исследования ONTARGET (Текущее международное исследование применения телмисартана как монотерапии и комбинированной терапии с рамиприлом) и VA NEPHRON-D (Исследование нефропатии при диабете, проводимое департаментом США по делам ветеранов) изучали применение комбинации ингибитора АПФ с блокатором рецепторов ангиотензина II.

ONTARGET — исследование, проведенное с участием пациентов с сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе или больных сахарным диабетом II типа, сопровождающимся признаками поражения органов-мишеней. VA NEPHRON-D — исследование, проведенное с участием пациентов с сахарным диабетом II типа или диабетической нефропатией.

Эти исследования не показали существенного благоприятного влияния для почек и/или сердечно-сосудистой системы и снижения летальности, в то же время наблюдался повышенный риск гиперкалиемии, острого поражения почек и/или артериальной гипотензии по сравнению с монотерапией. С учетом аналогичных фармакодинамических свойств эти результаты могут также относиться к другим ингибиторам АПФ и блокаторам рецепторов ангиотензина II.

Таким образом, ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Исследование ALTITUDE (Исследование алискиренa при диабете II типа с применением конечных точек, связанных с сердечно-сосудистыми и почечными заболеваниями) — исследование, предназначенное для проверки преимущества добавления алискиренa к стандартной терапии ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II у пациентов с сахарным диабетом II типа и хроническими заболеваниями почек или сердечно-сосудистой системы, или обоими патологиями. Исследование было прекращено преждевременно из-за повышенного риска неблагоприятных результатов. Летальность от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульт в группе алискиренa была выше, чем в группе плацебо, а указанные побочные явления и серьезные побочные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотензия и нарушение функции почек) чаще наблюдались в группе алискиренa, чем в группе плацебо.

Гипертония у детей

Антигипертензивный эффект лозартана был установлен в клиническом исследовании с участием 177 пациентов детского возраста с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет с массой тела > 20 кг и скоростью клубочковой фильтрации > 30 мл/мин/1,73 м². Пациенты с массой тела от > 20 кг до < 50 кг получали 2,5, 25 или 50 мг лозартана ежедневно, а пациенты с массой тела > 50 кг получали 5, 50 или 100 мг лозартана ежедневно. В конце трех недель прием лозартана 1 раз в неделю снижал артериальное давление в зависимости от дозы.

В целом наблюдалась зависимость от дозы. Связь «доза — реакция» стала очень очевидной в группе низких доз по сравнению с группой средних доз (период I: –6,22 мм рт. ст. против –11,65 мм рт. ст.), но была ослаблена при сравнении группы средних доз с группой высоких доз (период I: –11,65 мм рт. ст. против –12,21 мм рт. ст.). Наименьшие изученные дозы 2,5 мг и 5 мг, соответствующие средней суточной дозе 0,07 мг/кг, не показали стабильной антигипертензивной эффективности.

Эти результаты были подтверждены в периоде II исследования, когда пациентов рандомизировали для продолжения приема лозартана или плацебо после трех недель лечения. Разница в повышении артериального давления по сравнению с плацебо была наибольшей в группе средней дозы (6,70 мм рт. ст. средняя доза против 5,38 мм рт. ст. высокая доза). Повышение минимального диастолического артериального давления было одинаковым у пациентов, получавших плацебо, и у тех, кто продолжал принимать лозартан в наименьшей дозе в каждой группе, что снова свидетельствует о том, что наименьшая доза в каждой группе не имела значимого антигипертензивного эффекта.

Долгосрочное влияние лозартана на рост, половое созревание и общий развитие не изучалось. Долгосрочная эффективность антигипертензивной терапии лозартаном в детстве в отношении снижения заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний также не установлена.

У детей с гипертензией (N = 60) и нормотензией (N = 246) с протеинурией влияние лозартана на протеинурию оценивали в 12-недельном клиническом исследовании с плацебо и активным контролем (амлодипин). Протеинурия определялась как соотношение белок/креатинин в моче ≥ 0,3. Пациенты с гипертензией (в возрасте от 6 до 18 лет) были рандомизированы для приема лозартана (n = 30). Пациенты с нормальным давлением (в возрасте от 1 до 18 лет) были рандомизированы для приема лозартана (n = 122) или плацебо (n = 124). Лозартан назначался в дозах от 0,7 мг/кг до 1,4 мг/кг (до максимальной дозы 100 мг/сутки). Амлодипин применяли в дозах от 0,05 мг/кг до 0,2 мг/кг (до максимальной дозы 5 мг в сутки).

В целом после 12 недель лечения у пациентов, получавших лозартан, наблюдалось статистически значимое снижение протеинурии по сравнению с исходным уровнем на 36 % по сравнению с увеличением на 1 % в группе плацебо/амлодипина (р ≤ 0,001). У пациентов с гипертензией, получавших лозартан, наблюдалось снижение исходной протеинурии на –41,5 % (95 % ДИ –29,9; –51,1) против +2,4 % (95 % ДИ –22,2; 14,1) в группе амлодипина. Снижение как систолического, так и диастолического артериального давления было больше в группе лозартана (–5,5/–3,8 мм рт. ст.) по сравнению с группой амлодипина (–0,1/+0,8 мм рт. ст.). У детей с нормальным артериальным давлением наблюдалось небольшое снижение артериального давления в группе лозартана (–3,7/–3,4 мм рт. ст.) по сравнению с плацебо. Не была отмечена существенная корреляция между снижением протеинурии и артериальным давлением, однако возможно, что снижение артериального давления частично было ответственно за снижение протеинурии в группе, получавшей лозартан.

Долгосрочные эффекты лозартана у детей с протеинурией изучались в течение срока до 3 лет в открытой фазе дополнительного лечения того же исследования, в которой участвовали все пациенты, завершившие 12-недельное базовое исследование. Всего 268 пациентов было зачислено в открытую фазу дополнительного лечения; они были повторно рандомизированы в две группы: для получения лозартана (N = 134) или эналаприла (N = 134), — а 109 пациентов находились под дальнейшим наблюдением ≥ 3 года (заранее установленная точка завершения: > 100 пациентов, завершивших 3-летнее последующее наблюдение в период дополнительного лечения). Диапазоны доз лозартана и эналаприла, назначенные по усмотрению исследователя, составляли соответственно 0,30–4,42 мг/кг/сутки и 0,02–1,13 мг/кг/сутки. Максимальные суточные дозы 50 мг для массы тела < 50 кг и 100 мг для массы тела > 50 кг не были превышены для большинства пациентов в фазе дополнительного лечения исследования.

Таким образом, результаты дополнительного лечения, проведенного для исследования безопасности, показывают, что лозартан хорошо переносился и вызывал постоянное снижение протеинурии без заметного изменения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в течение 3 лет. У нормотензивных пациентов (n = 205) эналаприл имел больший эффект по сравнению с лозартаном на протеинурию [–33,0 % (95 % ДИ –47,2; –15,0) против –16,6 % (95 % ДИ –34,9; 6,8)] и на СКФ [9,4 (95 % ДИ 0,4; 18,4) против –4,0 (95 % ДИ –13,1; 5,0) мл/мин/1,73 м²]. У пациентов с артериальной гипертензией (n = 49) лозартан имел больший эффект на протеинурию [–44,5 % (95 % ДИ –64,8; –12,4) против –39,5 % (95 % ДИ –62,5; –2,2)] и СКФ [18,9 (95 % ДИ 5,2; 32,5) против –13,4 (95 % ДИ –27,3; 0,6) мл/мин/1,73 м²].

Было проведено открытое клиническое исследование по определению оптимальной дозы для изучения безопасности и эффективности лозартана у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с артериальной гипертензией. 101 пациент был рандомизирован для получения одной из трех различных начальных доз лозартана в открытом режиме: низкая доза 0,1 мг/кг/сутки (N = 33), средняя доза 0,3 мг/кг/сутки (N = 34) или высокая доза 0,7 мг/кг/сутки (N = 34). Из них 27 были в возрасте 6–23 месяца. Исследуемый препарат титровали до следующего уровня дозы на неделях 3, 6 и 9 для пациентов, которые не достигли целевого значения артериального давления и которым еще не была назначена максимальная доза лозартана (1,4 мг/кг/сутки, но не более 100 мг/сутки).

Из 99 пациентов, получавших исследуемый препарат, 90 (90,9 %) пациентов продолжили участие в исследовании дополнительного лечения с визитами для последующего наблюдения каждые 3 месяца. Средняя продолжительность терапии составляла 264 дня.

В итоге, среднее снижение артериального давления по сравнению с исходным уровнем было подобным во всех группах лечения (изменение систолического артериального давления (САД) по сравнению с исходным уровнем до недели 3 составляло –7,3, –7,6 и –6,7 мм рт. ст. в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно; снижение диастолического артериального давления (ДАД) от исходного уровня до 3-й недели составляло –8,2, –5,1 и –6,7 мм рт. ст. в группах с низкой, средней и высокой дозой соответственно); однако статистически значимой дозозависимой реакции со стороны САД и ДАД не наблюдалось.

Лозартан в дозах до 1,4 мг/кг в целом хорошо переносился детьми с артериальной гипертензией в возрасте от 6 месяцев до 6 лет после 12 недель лечения. Общий профиль безопасности был сопоставим в группах лечения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального приема лозартан хорошо всасывается и подвергается метаболизму первого прохождения с образованием активного метаболита карбоксиловой кислоты и неактивных метаболитов. Системная биодоступность таблеток лозартана составляет приблизительно 33 %. Средние максимальные концентрации лозартана и его активного метаболита достигаются соответственно через 1 час и 3–4 часа.

Распределение

Более 99 % лозартана и его активного метаболита связываются с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином. Объем распределения лозартана составляет 34 л.

Биотрансформация

Приблизительно 14 % лозартана при внутривенном введении или пероральном применении превращается в активный метаболит. После внутривенного и перорального применения лозартана калия, меченого 14С, радиоактивность в циркулирующей плазме крови, как правило, характеризуется лозартаном и его метаболитом. Минимальная конверсия лозартана в его активный метаболит наблюдалась приблизительно в 1 % случаев.

Помимо активного метаболита, образуются и неактивные метаболиты.

Выведение

Плазменный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет 600 мл/мин и 50 мл/мин соответственно. Почечный клиренс лозартана и его активного метаболита составляет приблизительно 74 мл/мин и 26 мл/мин соответственно. Когда лозартан применяют перорально, приблизительно 4 % дозы выводится в неизмененном виде с мочой и приблизительно 6 % дозы выводится с мочой в виде активного метаболита. Фармакокинетические свойства лозартана и его активного метаболита линейны при пероральных дозах лозартана калия до 200 мг.

После перорального применения концентрации в плазме крови лозартана и его активного метаболита уменьшаются поликонцентрически с конечным периодом полувыведения приблизительно 2 часа и 6–9 часов соответственно. При дозе 100 мг, применяемой 1 раз в сутки, лозартан и его активный метаболит не накапливаются в плазме крови в значительной степени.

Лозартан и его метаболиты выводятся как с желчью, так и с мочой. После перорального применения/внутривенного введения 14С-меченного лозартана приблизительно 35 %/43 % радиоактивно меченного препарата было обнаружено в моче и 58 %/50 % в кале.

Отдельные группы пациентов

Концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией значимо не отличаются от этих показателей у молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Концентрации лозартана в плазме крови были в 2 раза выше у женщин с артериальной гипертензией по сравнению с мужчинами, тогда как концентрации активного метаболита в плазме крови у мужчин и женщин существенно не отличались.

При приеме внутрь пациентами с легкой и умеренной алкогольной циррозом печени концентрации лозартана и его активного метаболита в плазме крови оказывались соответственно в 5 и 1,7 раза выше, чем у молодых мужчин-добровольцев.

Концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с клиренсом креатинина выше 10 мл/мин не отличались от таких у лиц с неизмененной функцией почек. При сравнении площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) у пациентов с нормальной функцией почек AUC лозартана оказалась приблизительно в 2 раза больше, чем у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Плазменные концентрации активного метаболита не изменяются у пациентов с нарушением функции почек или у больных, находящихся на гемодиализе.

Лозартан и его активный метаболит не могут быть выведены с помощью гемодиализа.

Фармакокинетика у детей

Фармакокинетика лозартана изучалась с участием 50 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 1 месяца до 16 лет после перорального применения 1 раз в сутки в дозах от 0,54 до 0,77 мг/кг (средние дозы).

Результаты показали, что активный метаболит лозартана образуется у пациентов всех возрастных групп. Результаты указывают на приблизительно аналогичные показатели фармакокинетики лозартана после перорального применения у новорожденных и детей дошкольного и школьного возраста.

Фармакокинетические показатели метаболита отличались больше в зависимости от возрастной группы. При сравнении дошкольников и подростков такие различия были статистически значимыми. Экспозиция у новорожденных и детей в возрасте до 2 лет была сравнительно высокой.

Клинические характеристики.

Показания.

• Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых, а также у детей в возрасте от 6 лет.
• Лечение заболеваний почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом II типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сутки — как часть антигипертензивной терапии.
• Лечение хронической сердечной недостаточности (у пациентов в возрасте от 60 лет), когда применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) невозможно по причине несовместимости, особенно при кашле, или противопоказано. Пациентов с сердечной недостаточностью, состояние которых стабилизировалось при применении ингибитора АПФ, не следует переводить на лечение лозартаном. У пациента фракция выброса левого желудочка должна быть ≤ 40 %, состояние должно быть клинически стабильным, а также пациент должен соблюдать установленный режим лечения хронической сердечной недостаточности.
• Снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтверждённой по данным ЭКГ.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лозартану или к любому другому компоненту препарата.

Беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). Тяжёлые нарушения функции печени. Совместное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные препараты могут усиливать гипотензивное действие лозартана. К другим препаратам, которые могут вызывать артериальную гипотензию, относятся трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен, амифостин. Основным или побочным эффектом одновременного применения этих препаратов с гипотензивными средствами может быть увеличение риска возникновения артериальной гипотензии. Лозартан метаболизируется преимущественно с участием системы цитохрома P450 (CYP) 2C9 с образованием активного метаболита — карбоксильной кислоты. В ходе клинических исследований установлено, что флуконазол (ингибитор CYP2C9) снижает экспозицию активного метаболита примерно на 50 %. Установлено, что одновременное применение лозартана и рифампицина (индуктора ферментов метаболизма) приводит к снижению концентрации активного метаболита в плазме крови на 40 %. Клиническое значение этого эффекта неизвестно. Не выявлено различий в экспозиции при одновременном применении лозартана и флувастатина (слабого ингибитора CYP2C9). Так же, как и при применении других препаратов, блокирующих ангиотензин II или его эффекты, одновременное применение средств, задерживающих калий в организме (например, калийсберегающих диуретиков: спиронолактона, триамтерена, амилорида), или препаратов, которые могут повышать уровень калия (таких как гепарин, препараты, содержащие триметоприм), а также добавок, содержащих калий, или заменителей соли с калием, может привести к повышению содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение таких средств не рекомендуется. Сообщалось о обратимом повышении концентрации лития в сыворотке крови и возникновении токсических проявлений при одновременном применении лития с ингибиторами АПФ. Очень редко сообщалось о подобных проявлениях при применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. Одновременное лечение препаратами лития и лозартаном следует проводить с осторожностью. Если применение такой комбинации считается необходимым, рекомендуется контролировать уровень лития в сыворотке крови на протяжении комбинированной терапии.

При одновременном применении антагонистов рецепторов ангиотензина II и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (например, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), ацетилсалициловой кислоты в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, неселективных НПВП) может ослабляться антигипертензивный эффект. Совместное применение антагонистов ангиотензина II или диуретиков с НПВП может привести к повышению риска ухудшения функции почек, включая возможное развитие острой почечной недостаточности, а также к повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Такую комбинацию следует назначать с осторожностью, особенно пожилым пациентам. Пациентам следует обеспечить соответствующую дегидратацию, а также рассмотреть вопрос о мониторинге функции почек после начала одновременного применения препаратов, а также периодически в ходе лечения.

Исследования показали, что при двойной блокаде РААС при совместном применении ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II или алискиреном повышается риск побочных реакций, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и изменения функции почек, включая острую почечную недостаточность, по сравнению с применением одного агента ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Грейпфрутовый сок содержит компоненты, которые ингибируют ферменты CYP450 и могут снижать концентрацию активного метаболита лозартана, тем самым уменьшая терапевтический эффект. Во время приёма таблеток лозартана следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Особенности применения.

Ангионевротический отек

Возможно развитие ангионевротического отека. У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (отеки лица, губ, горла и/или языка) необходимо регулярно контролировать состояние.

Артериальная гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса

Симптоматическая артериальная гипотензия, особенно после применения первой дозы препарата или повышения дозы, может возникать у пациентов с уменьшенным внутрисосудистым объемом или дефицитом натрия, вызванным применением сильных диуретиков, диетическим ограничением потребления соли, диареей или рвотой. Такие состояния требуют коррекции до начала лечения Лористой® или снижения начальной дозы препарата. Эти же рекомендации касаются детей в возрасте от 6 до 18 лет.

Нарушение электролитного баланса

Нарушение электролитного баланса часто наблюдается у пациентов с нарушением функции почек (с сахарным диабетом или без него), что следует учитывать. В ходе клинического исследования с участием пациентов с сахарным диабетом II типа и нефропатией частота развития гиперкалиемии была выше при лечении лозартаном по сравнению с группой плацебо. Поэтому необходимо регулярно контролировать концентрацию калия в плазме крови и показатели клиренса креатинина, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью и клиренсом креатинина 30–50 мл/мин.

Не рекомендуется одновременное применение лозартана и калийсберегающих диуретиков, добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий, а также других препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови (например, препаратов, содержащих триметоприм).

Кишечный ангионевротический отек

Сообщалось о случаях кишечного ангионевротического отека у пациентов, получавших антагонисты рецепторов ангиотензина II, включая лозартан (см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов наблюдались такие симптомы, как боль в животе, тошнота, рвота и диарея. Симптомы исчезали после прекращения приема антагонистов рецепторов ангиотензина II. Если у пациента диагностирован кишечный ангионевротический отек, применение препарата следует прекратить и начать соответствующий мониторинг до полного исчезновения симптомов.

Нарушение функции печени

На основании фармакокинетических данных, указывающих на значительное повышение концентрации лозартана в плазме крови у пациентов с циррозом печени, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы для пациентов с нарушением функции печени в анамнезе. Отсутствует опыт терапевтического применения лозартана у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, поэтому лозартан не следует применять этим пациентам.

Лозартан не рекомендуется для применения детям с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек

Сообщалось о развитии нарушений функции почек, включая почечную недостаточность, связанных с подавлением ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (особенно у пациентов с функцией почек, зависящей от системы ренин-ангиотензин-альдостерон, т.е. у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или уже существующими нарушениями функции почек).

Препараты, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут вызывать повышение уровней мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки. Эти изменения функции почек могут быть обратимыми после прекращения терапии. Лозартан следует применять с осторожностью у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

Применение детям с нарушением функции почек

Лозартан не рекомендуется для применения детям со скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные о применении.

Во время применения лозартана следует регулярно контролировать функцию почек, поскольку возможно ее ухудшение. Особенно это касается ситуаций, когда лозартан применяется при наличии других патологических состояний (лихорадка, дегидратация), которые могут влиять на функцию почек.

Одновременное применение лозартана и ингибиторов АПФ ухудшает функцию почек, поэтому такая комбинация не рекомендуется.

Трансплантация почки

Отсутствует опыт безопасности применения препарата у пациентов, которым недавно проведена трансплантация почки.

Первичный гиперальдостеронизм

У пациентов с первичным гиперальдостеронизмом, как правило, не наблюдается эффекта при применении антигипертензивных препаратов, действующих путем подавления ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому Лориста® не рекомендуется для этой группы пациентов.

Заболевания коронарных артерий и цереброваскулярные заболевания

Как и при применении других антигипертензивных препаратов, чрезмерное снижение артериального давления у пациентов с ишемическими заболеваниями коронарных артерий и цереброваскулярными заболеваниями может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Сердечная недостаточность

Как и при применении других препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, у пациентов с сердечной недостаточностью с нарушением функции почек или без него существует риск развития тяжелой артериальной гипотензии и (часто острого) нарушения функции почек.

Отсутствует достаточный терапевтический опыт применения лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью и сопутствующим тяжелым нарушением функции почек, у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс IV по классификации NYHA), а также у пациентов с сердечной недостаточностью и симптоматической, опасной для жизни сердечной аритмией. Поэтому лозартан следует применять с осторожностью у таких пациентов. Следует с осторожностью применять комбинацию лозартана с β-блокаторами.

Стеноз аортального и митрального клапанов, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия

Как и при применении других вазодилататоров, препарат следует назначать с особой осторожностью пациентам со стенозом аортального или митрального клапана или обструктивной гипертрофической кардиомиопатией.

Беременность

Применение антагонистов рецепторов ангиотензина II не следует начинать во время беременности. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Другие предупреждения и предостережения

Как установлено для ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, лозартан и другие антагонисты ангиотензина менее эффективны в снижении артериального давления у пациентов негроидной расы по сравнению с другими пациентами, возможно, из-за низкой активности ренина у этой группы пациентов с артериальной гипертензией.

Особая информация о некоторых вспомогательных веществах

Лориста® содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот препарат.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

При одновременном применении алискирену и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ повышается риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек, включая острую почечную недостаточность. В связи с двойной блокадой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) одновременное применение алискирену и антагонистов рецепторов ангиотензина II или ингибиторов АПФ не рекомендуется (см. раздел « Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае крайней необходимости двойной блокады РААС следует тщательно контролировать функцию почек, уровень электролитов в крови и артериальное давление. Не следует одновременно применять антагонисты рецепторов ангиотензина II и ингибиторы АПФ пациентам с сахарным диабетом.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Препарат противопоказан к применению беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Если во время лечения препаратом подтверждается беременность, его применение необходимо немедленно прекратить и заменить другим лекарственным средством, разрешенным к применению во время беременности.

Эпидемиологические данные о риске тератогенного действия в результате применения ингибиторов АПФ в I триместре беременности недостаточно убедительны, однако небольшое увеличение риска не исключено. Поскольку отсутствуют контролируемые эпидемиологические данные о риске применения антагонистов рецепторов ангиотензина II (АРА II), подобные риски могут существовать и для этого класса препаратов. За исключением случаев, когда продолжение терапии АРА II считается необходимым, пациенткам, планирующим беременность, следует назначить альтернативную антигипертензивную терапию с установленным профилем безопасности при применении во время беременности. При подтверждении беременности лечение АРА II следует немедленно прекратить и, при необходимости, начать альтернативное лечение. Известно, что применение АРА II во II и III триместрах беременности вызывает фетотоксические эффекты (нарушение функции почек, олигогидрамнион, задержка окостенения костей черепа) и проявления неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если АРА II применялись во II триместре беременности, рекомендуется провести ультразвуковое исследование для оценки функции почек и состояния костей черепа.

Состояние новорожденных, матери которых применяли АРА II, следует регулярно контролировать на предмет развития артериальной гипотензии.

Период лактации

В связи с отсутствием какой-либо информации о применении лозартана в период лактации прием лозартана не рекомендуется. Желательно применять альтернативные препараты с более установленным профилем безопасности в период лактации, особенно при кормлении новорожденных или недоношенных младенцев.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Однако следует помнить о возможности развития таких побочных реакций, как головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата.

Способ применения и дозы.

Таблетки лозартана следует запивать стаканом воды.

Применение препарата не зависит от приема пищи.

Артериальная гипертензия

Обычно начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг препарата 1 раз в сутки (1 таблетка Лористы® 50 мг). Максимальный антигипертензивный эффект достигается на 3–6-й неделе от начала лечения. Некоторым пациентам может быть показано увеличение дозы препарата до 100 мг 1 раз в сутки (утром).

Лористу® можно применять в сочетании с другими антигипертензивными препаратами, особенно диуретиками (например, гидрохлоротиазидом).

Пациенты с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа II с протеинурией ≥ 0,5 г/сутки

Обычно начальная доза составляет 50 мг (1 таблетка Лористы®) 1 раз в сутки. Дозу можно увеличить до 100 мг 1 раз в сутки в зависимости от показателей артериального давления через 1 месяц после начала лечения. Лористу® можно применять вместе с другими антигипертензивными препаратами (например, диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами α- или β-рецепторов и препаратами центрального действия), а также с инсулином и другими гипогликемическими препаратами, широко применяемыми (например, сульфонилмочевиной, глитазонами и ингибиторами глюкозидазы).

Сердечная недостаточность

Обычно начальная доза Лористы® у пациентов с хронической сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг 1 раз в сутки. Как правило, дозу титруют с интервалом в 1 неделю (а именно: 12,5 мг в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки) до обычной поддерживающей дозы 50 мг (1 таблетка Лористы®) 1 раз в сутки в зависимости от индивидуальной переносимости.

Снижение риска развития инсульта у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной по данным ЭКГ

Обычно начальная доза составляет 50 мг лозартана (1 таблетка Лористы® 50 мг) 1 раз в сутки. В зависимости от изменений уровня артериального давления до лечения следует добавить гидрохлоротиазид в низкой дозе и/или увеличить дозу Лористы® до 100 мг 1 раз в сутки.

Отдельные группы пациентов

Применение пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови

Пациентам со сниженным объемом циркулирующей крови (например, вследствие лечения высокими дозами диуретиков) начинать терапию следует с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Применение пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которым проводят сеансы гемодиализа

При назначении Лористы® пациентам с нарушением функции почек и пациентам, которым проводят сеансы гемодиализа, начальную коррекцию дозы проводить не нужно.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Пациентам с нарушением функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении препарата в меньшей дозе. Опыт лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, поэтому лозартан противопоказан этой группе пациентов.

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет не установлены. Имеющиеся данные приведены в разделе «Фармакологические свойства», однако рекомендации по дозированию для этой группы пациентов дать невозможно.

Пациенты в возрасте от 6 до 18 лет. Для детей, которые могут глотать таблетки и у которых масса тела больше 20 кг и меньше 50 кг, рекомендуемая доза составляет 25 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной — 50 мг 1 раз в сутки. Дозу следует корректировать в зависимости от влияния на уровень артериального давления. У пациентов с массой тела более 50 кг обычно разовая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. В исключительных случаях дозу можно увеличить до максимальной — 100 мг 1 раз в сутки. Применение доз, превышающих 1,4 мг/кг (или более 100 мг) в сутки, у детей не изучалось.

Лозартан не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет, поскольку данных по применению препарата в этой группе пациентов недостаточно.

Препарат не рекомендуется для применения детям со скоростью клубочковой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м², поскольку отсутствуют соответствующие данные по применению.

Лозартан также не рекомендуется для применения детям с нарушением функции печени.

Применение пациентам пожилого возраста

Как правило, нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста, однако следует учитывать возможность назначения препарата в начальной дозе 25 мг пациентам в возрасте от 75 лет.

Дети.

Лозартан не рекомендуется для применения детям в возрасте до 6 лет, поскольку данные по этой группе пациентов ограничены.

Передозировка.

Симптомы

Имеются ограниченные данные о передозировке лозартаном. В зависимости от степени интоксикации могут появляться такие симптомы, как артериальная гипотензия, тахикардия, возможна брадикардия.

Лечение

Лечебные мероприятия зависят от продолжительности времени, прошедшего после приема препарата, характера и тяжести симптомов. Приоритетным мероприятием должно быть стабилизация функции сердечно-сосудистой системы. После пероральной передозировки показано применение активированного угля в соответствующей дозе. Рекомендуемыми мероприятиями являются стимуляция рвоты и промывание желудка. В дальнейшем следует часто контролировать основные показатели жизнедеятельности организма и корректировать при необходимости. Лозартан и его активные метаболиты не удаляются при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

Побочной реакцией, о которой сообщалось чаще всего в ходе клинических исследований, была головокружение.

Дети.

Профиль побочных реакций у детей схож с профилем у взрослых пациентов. Данные о побочных реакциях у детей ограничены.

Артериальная гипертензия.

Со стороны нервной системы: головокружение, сонливость, головная боль, бессонница, мышечные судороги.

Со стороны сердца: ощущение сердцебиения, стенокардия.

Со стороны сосудов: симптоматическая гипотензия (особенно у пациентов с внутрисосудистой дегидратацией, например у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью или при лечении диуретиками в высоких дозах), дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: абдоминальная боль, диспепсия, запор.

Со стороны респираторной системы: кашель, насморк, синусит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: астения, слабость, отеки.

Лабораторные показатели. Изменения стандартных лабораторных показателей редко были связаны с применением таблеток лозартана. Уровень АЛТ повышался редко и обычно нормализовался после прекращения применения препарата. Гиперкалиемия (уровень калия в сыворотке крови > 5,5 ммоль/л) наблюдалась у 1,5 % пациентов с артериальной гипертензией.

Пациенты с гипертрофией левого желудочка сердца.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны органов слуха и лабиринта: вертиго.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: астения/слабость.

Хроническая сердечная недостаточность.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, парестезия.

Со стороны сердца: синкопе, фибрилляция предсердий, инсульт.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия, включая дозозависимый ортостатический эффект.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, рвота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, зуд, сыпь.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, почечная недостаточность.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: астения/слабость.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия, повышение уровня мочевины крови, креатинина в сыворотке крови и калия в сыворотке крови.

Артериальная гипертензия и сахарный диабет типа II, сопровождающийся заболеванием почек.

Со стороны нервной системы: головокружение.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: астения/слабость.

Лабораторные показатели: гипогликемия, гиперкалиемия.

Дополнительные побочные реакции.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия.

Со стороны сердца: синкопе, пальпитация.

Со стороны сосудов: ортостатическая гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: инфекции мочевыводящих путей.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: гриппоподобные симптомы.

Лабораторные показатели: гиперкалиемия (у пациентов с сахарным диабетом типа II и нефропатией).

Постмаркетинговое наблюдение.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, тромбоцитопения.

Со стороны органов слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции, ангионевротический отек, включая отек гортани и голосовой щели, приводящий к обструкции дыхательных путей и/или отек лица, губ, глотки и/или языка); у некоторых пациентов в анамнезе был ангионевротический отек, связанный с применением других препаратов, включая ингибиторы АПФ; васкулит, включая пурпуру Шенлейна-Геноха.

Со стороны нервной системы: мигрень, дисгевзия.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: редко — кишечный ангионевротический отек; диарея, панкреатит, рвота.

Общее состояние и нарушения, связанные со способом применения препарата: недомогание.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, нарушение функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: крапивница, зуд, сыпь, фоточувствительность, эритродермия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия, артралгия, рабдомиолиз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: эректильная дисфункция/импотенция.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: как следствие ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы сообщалось об изменениях функции почек, включая почечную недостаточность, у пациентов из группы риска; такие изменения функции почек могут быть обратимыми при прекращении терапии.

Со стороны психики: депрессия.

Лабораторные показатели: гипонатриемия.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

5 лет.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

10 таблеток в блистере; по 3 или по 6, или по 9 блистеров в картонной коробке;

14 таблеток в блистере; по 1 или по 2, или по 4, или по 6, или по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

КРКА, д.д., Ново место, Словения/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия/TAD Pharma GmbH, Germany.

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхафен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.