ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Lorista® (Lorista®)

Composizione:

Principio attivo: losartan;

1 compressa rivestita con film contiene 12,5 mg o 25 mg o 50 mg o 100 mg di losartan potassico;

Eccipienti: celattosio (contenente lattosio monoidrato e cellulosa in polvere), amido di mais, amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, ipromellosa, talco, glicole propilenico, biossido di titanio (E 171), colorante giallo chinolina (E 104) – solo per le compresse da 12,5 mg e 25 mg.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 12,5 mg: compresse gialle, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film;

compresse da 25 mg: compresse gialle, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film, con un solco su un lato;

compresse da 50 mg: compresse bianche, rotonde, leggermente biconvesse, rivestite con film, con bordi smussati e un solco su un lato;

compresse da 100 mg: compresse bianche, ovali, leggermente biconvesse, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico. Sostanze che agiscono sul sistema renina-angiotensina. Preparati semplici di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. Codice ATC C09CA01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il losartan è un antagonista sintetico dei recettori dell'angiotensina II (di tipo AT1) per somministrazione orale. L'angiotensina II, un potente vasocostrittore, è un ormone attivo del sistema renina-angiotensina e uno dei principali fattori fisiopatologici dell'ipertensione arteriosa. L'angiotensina II si lega al recettore AT1, presente in numerosi tessuti (ad esempio muscolo liscio vascolare, ghiandole surrenali, reni e cuore), determinando diversi effetti biologici importanti, tra cui vasocostrizione e rilascio di aldosterone. L'angiotensina II stimola inoltre la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

Il losartan si lega selettivamente al recettore AT1. In vitro e in vivo, il losartan e il suo metabolita farmacologicamente attivo, l'acido carbossilico (E-3174), bloccano tutti gli effetti fisiologicamente rilevanti dell'angiotensina II, indipendentemente dalla fonte o dalla via di sintesi.

Il losartan non si lega né blocca altri recettori ormonali o canali ionici importanti per la regolazione cardiovascolare. Il losartan non inibisce l'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA, kinasi II), enzima coinvolto nella degradazione della bradichinina. Di conseguenza, non si verifica un aumento di effetti indesiderati mediati dalla bradichinina. Durante il trattamento con losartan, l'eliminazione del feedback negativo dell'angiotensina II sulla secrezione della renina porta ad un aumento dell'attività plasmatica della renina (APR). Questo aumento dell'APR determina un incremento della concentrazione plasmatica di angiotensina II. Nonostante tale aumento, l'attività antipertensiva e la soppressione della concentrazione plasmatica di aldosterone persistono, indicando un'efficace blocco dei recettori dell'angiotensina II. Dopo l'interruzione del trattamento con losartan, l'attività della renina nel plasma e i livelli di angiotensina II tornano ai valori iniziali entro 3 giorni.

Sia il losartan che il suo metabolita principale mostrano una maggiore affinità per i recettori AT1 rispetto ai recettori AT2. Il metabolita attivo è da 10 a 40 volte più attivo del losartan.

Studi nei pazienti con ipertensione arteriosa

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di losartan una volta al giorno a pazienti con ipertensione essenziale lieve o moderata ha determinato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa sistolica e diastolica. Le misurazioni della pressione arteriosa effettuate 24 ore dopo l'assunzione del farmaco, rispetto a quelle effettuate 5-6 ore dopo, hanno mostrato che la riduzione della pressione arteriosa persiste per 24 ore; il ritmo circadiano naturale è stato mantenuto. La riduzione della pressione arteriosa alla fine dell'intervallo di dosaggio è risultata pari al 70-80% dell'effetto osservato 5-6 ore dopo l'assunzione del farmaco.

L'interruzione del trattamento con losartan nei pazienti con ipertensione arteriosa non ha causato un brusco aumento della pressione arteriosa (sindrome da sospensione). Nonostante la marcata riduzione della pressione arteriosa, il losartan non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla frequenza cardiaca.

L'efficacia del losartan è risultata simile sia negli uomini che nelle donne, nei pazienti giovani (< 65 anni) e nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa.

Studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) — studio sull'effetto del losartan sul raggiungimento dell'obiettivo di riduzione della gravità dell'ipertensione arteriosa.

È noto che lo studio di intervento con losartan per il raggiungimento dell'obiettivo di riduzione della pressione arteriosa nell'ipertensione arteriosa (studio LIFE) è stato uno studio randomizzato, triplo cieco, con controllo attivo, che ha coinvolto 9193 pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 55 e 80 anni, con ipertrofia del ventricolo sinistro all'ECG. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o atenololo 50 mg una volta al giorno. Se non si raggiungeva l'obiettivo (< 140/90 mmHg), al trattamento veniva aggiunto idroclorotiazide (12,5 mg) e, se necessario, la dose di losartan o atenololo veniva aumentata a 100 mg al giorno. Se necessario, venivano aggiunti altri agenti antipertensivi per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, esclusi gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ECA), gli antagonisti dell'angiotensina II o i beta-bloccanti.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,8 anni.

Il parametro primario di efficacia è stato un indice combinato di morbilità cardiovascolare e mortalità per eventi cardiovascolari, misurato dalla riduzione della frequenza totale di eventi fatali per malattie cardiovascolari, ictus e infarto miocardico. La pressione arteriosa è risultata significativamente più bassa nei due gruppi. Il trattamento con losartan ha determinato una riduzione del rischio del 13% (p = 0,021, intervallo di confidenza (IC) 95% 0,77–0,98) rispetto ai pazienti trattati con atenololo. Pertanto, l'obiettivo primario combinato è stato raggiunto. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ictus. Il trattamento con losartan ha determinato una riduzione del rischio di ictus del 25% rispetto al trattamento con atenololo (p = 0,001, IC 95% 0,63–0,89).

Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda la frequenza di eventi fatali per malattie cardiovascolari e infarto miocardico.

Razza

Negli studi LIFE, nei pazienti di razza non caucasica che assumevano losartan, si è osservato un tasso più elevato di eventi cardiovascolari (inclusi infarto miocardico e mortalità), in particolare ictus, rispetto ai pazienti di razza non caucasica trattati con atenololo. Tuttavia, i risultati dello studio LIFE riguardo alla malattia cardiovascolare/mortalità ottenuti con losartan rispetto ad atenololo non si applicano ai pazienti di razza non caucasica con ipertensione e ipertrofia del ventricolo sinistro.

Studio RENAAL

Lo studio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) è uno studio clinico controllato che ha coinvolto 1513 pazienti con diabete mellito di tipo II associato a malattia renale, con o senza ipertensione. 751 pazienti sono stati trattati con losartan.

L'obiettivo dello studio era dimostrare i vantaggi dell'effetto nefroprotettivo del losartan oltre alla riduzione della pressione arteriosa.

I pazienti con proteinuria e livelli di creatinina nel sangue compresi tra 1,3 e 3,0 mg/dl sono stati randomizzati in gruppi di trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o placebo; se necessario, per raggiungere l'obiettivo di pressione arteriosa, sono stati esclusi inibitori dell'ECA, antagonisti dell'angiotensina II o beta-bloccanti.

Durante lo studio è stato proposto di aumentare la dose del farmaco a 100 mg al giorno; il 72% dei pazienti ha assunto losartan 100 mg una volta al giorno per un lungo periodo. Altri agenti ipertensivi (diuretici, antagonisti del potassio, alfa e beta-recettori, e agenti ipertensivi a azione centrale) sono stati utilizzati come trattamento aggiuntivo secondo necessità per entrambi i gruppi di pazienti. La durata del periodo di osservazione è stata di 4,6 anni (in media 3,4 anni).

L'endpoint primario dello studio è stata una combinazione di eventi: raddoppio del livello di creatinina nel siero, stadio terminale di insufficienza renale (necessità di dialisi o trapianto renale) o morte.

Il trattamento con losartan (327 casi) ha determinato una riduzione del rischio del 16,1% (p = 0,022) rispetto al trattamento con placebo (359 casi) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'obiettivo combinato primario.

Per il successivo endpoint primario individuale o combinato, i risultati hanno mostrato una riduzione del rischio nel gruppo di pazienti che assumevano losartan: riduzione del 25,3% del livello di creatinina nel siero (p = 0,006); riduzione del 28,6% del livello di insufficienza renale (p = 0,009); riduzione del 21% del livello di creatinina nel siero e insufficienza renale (p = 0,010). Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan per quanto riguarda il tasso di mortalità.

Studio HEAAL

Lo studio HEAAL (Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan) — studio clinico controllato che ha coinvolto 3834 pazienti di età compresa tra 18 e 98 anni con insufficienza cardiaca di classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA) e con intolleranza agli inibitori dell'ECA. I pazienti sono stati randomizzati in gruppi di trattamento con losartan 50 mg una volta al giorno o 150 mg al giorno, in aggiunta alla terapia tradizionale senza inibitori dell'ECA.

La durata media del periodo di osservazione è stata di 4,7 anni. L'endpoint primario dello studio è stato un endpoint combinato di mortalità per insufficienza cardiaca o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca.

Il trattamento con losartan 150 mg (828 casi) ha determinato una riduzione del rischio del 10,1% (p = 0,027, IC 95% 0,82–0,99) rispetto ai pazienti che assumevano losartan 50 mg (889 casi) nel numero di pazienti in cui è stato raggiunto l'obiettivo combinato primario. Questo risultato è principalmente attribuibile alla riduzione del numero di ospedalizzazioni per insufficienza cardiaca.

Il trattamento con losartan 150 mg ha determinato una riduzione del rischio di insufficienza cardiaca del 13,5% (p = 0,025, IC 95% 0,76–0,98) rispetto al trattamento con losartan 50 mg. Non sono state osservate differenze significative tra i gruppi di trattamento con losartan per quanto riguarda il tasso di mortalità.

L'insufficienza renale, l'ipotensione arteriosa e l'iperkaliemia sono state osservate più frequentemente nel gruppo di pazienti che assumevano losartan 150 mg rispetto a quelli che assumevano losartan 50 mg.

Studi ELITE I e ELITE II

Gli studi ELITE sono stati condotti per 48 settimane con la partecipazione di 722 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA). Non è stata osservata alcuna differenza tra i pazienti che assumevano losartan e quelli che assumevano captopril riguardo al rapporto dell'endpoint primario di cambiamenti a lungo termine della funzione renale.

L'osservazione nello studio ELITE I che il losartan riduce il rischio di mortalità rispetto al captopril non è stata confermata negli studi successivi ELITE II, come descritto di seguito.

Nello studio ELITE II, l'effetto del losartan 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg una volta al giorno) è stato confrontato con quello del captopril 50 mg una volta al giorno (dose iniziale 12,5 mg, aumento della dose a 25 mg, poi 50 mg tre volte al giorno). L'endpoint primario di questo studio prospettico era la mortalità per tutte le cause.

In uno studio con 3152 pazienti con insufficienza cardiaca di classe II–IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA), con un periodo di osservazione medio di 1,5 anni, è stata valutata la mortalità con losartan e captopril.

In entrambi gli studi clinici (non placebo-controllati), nei pazienti con insufficienza cardiaca, la tollerabilità del losartan è risultata migliore rispetto al captopril, determinata da una frequenza significativamente più bassa di interruzione della terapia per reazioni avverse.

Durante lo studio ELITE II, è stata osservata un'aumentata mortalità in un piccolo sottogruppo di pazienti (22% del totale dei pazienti con insufficienza cardiaca) che assumevano beta-bloccanti all'inizio dello studio.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Due grandi studi randomizzati controllati, ONTARGET (studio internazionale in corso sull'uso di telmisartan come monoterapia e terapia combinata con ramipril) e VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Stati Uniti per gli Affari dei Veterani), hanno esaminato l'uso della combinazione di un inibitore dell'ECA con un bloccante dei recettori dell'angiotensina II.

ONTARGET — studio condotto con pazienti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari in anamnesi o con diabete mellito di tipo II con segni di danno d'organo. VA NEPHRON-D — studio condotto con pazienti con diabete mellito di tipo II o nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno mostrato un effetto favorevole significativo sui reni e/o sul sistema cardiovascolare e sulla riduzione della mortalità, mentre è stato osservato un aumento del rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione arteriosa rispetto alla monoterapia. Considerate le proprietà farmacodinamiche analoghe, questi risultati potrebbero applicarsi anche ad altri inibitori dell'ECA e bloccanti dei recettori dell'angiotensina II.

Pertanto, gli inibitori dell'ECA e i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes with Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) — studio progettato per verificare i vantaggi dell'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ECA o bloccanti dei recettori dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo II e malattie renali croniche o cardiovascolari, o entrambe le patologie. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di un aumento del rischio di risultati sfavorevoli. La mortalità per malattie cardiovascolari e ictus nel gruppo aliskiren è risultata più alta rispetto al gruppo placebo, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione arteriosa e alterazione della funzione renale) sono stati osservati più frequentemente nel gruppo aliskiren rispetto al gruppo placebo.

Ipertensione nei bambini

L'effetto antipertensivo del losartan è stato dimostrato in uno studio clinico con 177 pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni, con peso corporeo > 20 kg e velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m². I pazienti con peso corporeo compreso tra > 20 kg e < 50 kg hanno ricevuto 2,5, 25 o 50 mg di losartan al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo > 50 kg hanno ricevuto 5, 50 o 100 mg di losartan al giorno. Alla fine di tre settimane, l'assunzione di losartan una volta al giorno ha ridotto la pressione arteriosa in modo dose-dipendente.

Complessivamente è stata osservata una dipendenza dalla dose. La relazione "dose-risposta" è risultata molto evidente nel gruppo di basse dosi rispetto al gruppo di dosi medie (periodo I: –6,22 mmHg vs –11,65 mmHg), ma è risultata attenuata nel confronto tra il gruppo di dosi medie e il gruppo di alte dosi (periodo I: –11,65 mmHg vs –12,21 mmHg). Le dosi più basse studiate, 2,5 mg e 5 mg, corrispondenti a una dose giornaliera media di 0,07 mg/kg, non hanno mostrato un'efficacia antipertensiva stabile.

Questi risultati sono stati confermati durante il periodo II dello studio, quando i pazienti sono stati randomizzati per continuare l'assunzione di losartan o placebo dopo tre settimane di trattamento. La differenza nell'aumento della pressione arteriosa rispetto al placebo è stata maggiore nel gruppo di dose media (6,70 mmHg dose media vs 5,38 mmHg dose alta). L'aumento della pressione arteriosa diastolica minima è stato simile nei pazienti che assumevano placebo e in quelli che continuavano a prendere losartan alla dose più bassa in ciascun gruppo, indicando nuovamente che la dose più bassa in ciascun gruppo non aveva un effetto antipertensivo significativo.

L'effetto a lungo termine del losartan sulla crescita, la maturazione sessuale e lo sviluppo generale non è stato studiato. L'efficacia a lungo termine della terapia antipertensiva con losartan nell'infanzia per ridurre la morbilità e la mortalità per malattie cardiovascolari non è stata stabilita.

In bambini con ipertensione (N = 60) e normotensione (N = 246) con proteinuria, l'effetto del losartan sulla proteinuria è stato valutato in uno studio clinico di 12 settimane con placebo e controllo attivo (amlodipina). La proteinuria è stata definita come rapporto proteina/creatinina nelle urine ≥ 0,3. I pazienti con ipertensione (età compresa tra 6 e 18 anni) sono stati randomizzati per assumere losartan (n = 30). I pazienti con pressione normale (età compresa tra 1 e 18 anni) sono stati randomizzati per assumere losartan (n = 122) o placebo (n = 124). Il losartan è stato somministrato in dosi da 0,7 mg/kg a 1,4 mg/kg (fino a una dose massima di 100 mg/giorno). L'amlodipina è stata utilizzata in dosi da 0,05 mg/kg a 0,2 mg/kg (fino a una dose massima di 5 mg/giorno).

Complessivamente, dopo 12 settimane di trattamento, nei pazienti che assumevano losartan è stata osservata una riduzione statisticamente significativa della proteinuria rispetto al livello basale del 36% rispetto ad un aumento dell'1% nel gruppo placebo/amlodipina (p ≤ 0,001). Nei pazienti con ipertensione che assumevano losartan è stata osservata una riduzione della proteinuria basale del –41,5% (IC 95% –29,9; –51,1) rispetto al +2,4% (IC 95% –22,2; 14,1) nel gruppo amlodipina. La riduzione sia della pressione arteriosa sistolica che diastolica è stata maggiore nel gruppo losartan (–5,5/–3,8 mmHg) rispetto al gruppo amlodipina (–0,1/+0,8 mmHg). Nei bambini con pressione arteriosa normale è stata osservata una lieve riduzione della pressione arteriosa nel gruppo losartan (–3,7/–3,4 mmHg) rispetto al placebo. Non è stata osservata una correlazione significativa tra la riduzione della proteinuria e la pressione arteriosa, sebbene sia possibile che la riduzione della pressione arteriosa abbia contribuito parzialmente alla riduzione della proteinuria nel gruppo che assumeva losartan.

Gli effetti a lungo termine del losartan nei bambini con proteinuria sono stati studiati per un periodo fino a 3 anni nella fase aperta di trattamento aggiuntivo dello stesso studio, a cui hanno partecipato tutti i pazienti che hanno completato lo studio di base di 12 settimane. Complessivamente, 268 pazienti sono stati arruolati nella fase aperta di trattamento aggiuntivo; sono stati nuovamente randomizzati in due gruppi: per ricevere losartan (N = 134) o enalapril (N = 134), e 109 pazienti sono stati ulteriormente osservati per ≥ 3 anni (punto di interruzione prestabilito: > 100 pazienti che hanno completato 3 anni di osservazione nel periodo di trattamento aggiuntivo). Gli intervalli di dosaggio di losartan ed enalapril, prescritti a discrezione dello sperimentatore, erano rispettivamente da 0,30 a 4,42 mg/kg/giorno e da 0,02 a 1,13 mg/kg/giorno. Le dosi giornaliere massime di 50 mg per peso corporeo < 50 kg e 100 mg per peso corporeo > 50 kg non sono state superate per la maggior parte dei pazienti durante la fase di trattamento aggiuntivo dello studio.

Pertanto, i risultati del trattamento aggiuntivo, condotto per la sicurezza dello studio, mostrano che il losartan è stato ben tollerato e ha causato una riduzione costante della proteinuria senza un cambiamento evidente della velocità di filtrazione glomerulare (VFG) per 3 anni. Nei pazienti normotesi (n = 205), l'enalapril ha avuto un effetto maggiore rispetto al losartan sulla proteinuria [–33,0% (IC 95% –47,2; –15,0) vs –16,6% (IC 95% –34,9; 6,8)] e sulla VFG [9,4 (IC 95% 0,4; 18,4) vs –4,0 (IC 95% –13,1; 5,0) ml/min/1,73 m²]. Nei pazienti con ipertensione arteriosa (n = 49), il losartan ha avuto un effetto maggiore sulla proteinuria [–44,5% (IC 95% –64,8; –12,4) vs –39,5% (IC 95% –62,5; –2,2)] e sulla VFG [18,9 (IC 95% 5,2; 32,5) vs –13,4 (IC 95% –27,3; 0,6) ml/min/1,73 m²].

È stato condotto uno studio clinico aperto per determinare la dose ottimale per valutare la sicurezza e l'efficacia del losartan in bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni con ipertensione arteriosa. 101 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una delle tre diverse dosi iniziali di losartan in regime aperto: dose bassa 0,1 mg/kg/giorno (N = 33), dose media 0,3 mg/kg/giorno (N = 34) o dose alta 0,7 mg/kg/giorno (N = 34). Di questi, 27 avevano un'età compresa tra 6 e 23 mesi. Il farmaco in studio è stato titolato al livello di dose successivo alle settimane 3, 6 e 9 per i pazienti che non avevano raggiunto il valore obiettivo di pressione arteriosa e a cui non era ancora stata prescritta la dose massima di losartan (1,4 mg/kg/giorno, ma non più di 100 mg/giorno).

Dei 99 pazienti che hanno ricevuto il farmaco in studio, 90 (90,9%) hanno continuato a partecipare allo studio di trattamento aggiuntivo con visite di follow-up ogni 3 mesi. La durata media della terapia è stata di 264 giorni.

In sintesi, la riduzione media della pressione arteriosa rispetto al livello basale è risultata simile in tutti i gruppi di trattamento (cambiamento della pressione arteriosa sistolica (PAS) rispetto al livello basale alla settimana 3: –7,3, –7,6 e –6,7 mmHg nei gruppi con dose bassa, media e alta rispettivamente; riduzione della pressione arteriosa diastolica (PAD) dal livello basale alla settimana 3: –8,2, –5,1 e –6,7 mmHg nei gruppi con dose bassa, media e alta rispettivamente); tuttavia, non è stata osservata una risposta dose-dipendente statisticamente significativa per PAS e PAD.

Il losartan in dosi fino a 1,4 mg/kg è stato generalmente ben tollerato dai bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 mesi e 6 anni dopo 12 settimane di trattamento. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato comparabile tra i gruppi di trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, il losartan viene ben assorbito e subisce un metabolismo di primo passaggio con la formazione di un metabolita attivo acido carbossilico e metaboliti inattivi. La biodisponibilità sistemica delle compresse di losartan è di circa il 33%. Le concentrazioni massime medie di losartan e del suo metabolita attivo si raggiungono rispettivamente dopo 1 ora e 3-4 ore.

Distribuzione

Oltre il 99% del losartan e del suo metabolita attivo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina. Il volume di distribuzione del losartan è di 34 l.

Biotrasformazione

Circa il 14% del losartan, dopo somministrazione endovenosa o orale, viene trasformato in metabolita attivo. Dopo somministrazione endovenosa e orale di losartan potassico marcato con 14C, la radioattività nel plasma circolante è generalmente caratterizzata da losartan e dal suo metabolita. La conversione minima di losartan al suo metabolita attivo è stata osservata in circa l'1% dei casi.

Oltre al metabolita attivo, si formano anche metaboliti inattivi.

Eliminazione

Il clearance plasmatico di losartan e del suo metabolita attivo è rispettivamente di 600 ml/min e 50 ml/min. Il clearance renale di losartan e del suo metabolita attivo è di circa 74 ml/min e 26 ml/min rispettivamente. Quando il losartan viene somministrato per via orale, circa il 4% della dose viene escreto invariato nelle urine e circa il 6% della dose viene escreto nelle urine come metabolita attivo. Le proprietà farmacocinetiche di losartan e del suo metabolita attivo sono lineari per dosi orali di losartan potassico fino a 200 mg.

Dopo somministrazione orale, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo diminuiscono in modo poliesponenziale con un'emivita terminale di circa 2 ore e 6-9 ore rispettivamente. Con una dose di 100 mg somministrata una volta al giorno, losartan e il suo metabolita attivo non si accumulano significativamente nel plasma.

Il losartan e i suoi metaboliti vengono eliminati sia attraverso la bile che attraverso le urine. Dopo somministrazione orale/endovenosa di losartan marcato con 14C, circa il 35%/43% del farmaco radioattivamente marcato è stato ritrovato nelle urine e il 58%/50% nelle feci.

Gruppi di pazienti specifici

Le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo nei pazienti anziani con ipertensione arteriosa non differiscono significativamente da quelle nei pazienti giovani con ipertensione arteriosa.

Le concentrazioni plasmatiche di losartan sono risultate due volte più elevate nelle donne con ipertensione arteriosa rispetto agli uomini, mentre le concentrazioni del metabolita attivo nel plasma negli uomini e nelle donne non differiscono significativamente.

Nei pazienti con cirrosi epatica alcolica lieve o moderata, le concentrazioni plasmatiche di losartan e del suo metabolita attivo sono risultate rispettivamente 5 e 1,7 volte più elevate rispetto a quelle nei giovani volontari maschi.

Le concentrazioni plasmatiche di losartan nei pazienti con clearance della creatinina superiore a 10 ml/min non differiscono da quelle nelle persone con funzione renale normale. Confrontando l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) nei pazienti con funzione renale normale, l'AUC di losartan è risultata circa due volte maggiore rispetto ai pazienti in emodialisi.

Le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo non cambiano nei pazienti con disfunzione renale o nei pazienti in emodialisi.

Il losartan e il suo metabolita attivo non possono essere eliminati mediante emodialisi.

Farmacocinetica nei bambini

La farmacocinetica del losartan è stata studiata in 50 bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 mese e 16 anni dopo somministrazione orale una volta al giorno in dosi da 0,54 a 0,77 mg/kg (dosi medie).

I risultati hanno mostrato che il metabolita attivo del losartan si forma in pazienti di tutte le fasce d'età. I risultati indicano parametri farmacocinetici del losartan simili dopo somministrazione orale in neonati e bambini in età prescolare e scolare.

I parametri farmacocinetici del metabolita differiscono maggiormente in base alla fascia d'età. Confrontando bambini in età prescolare e adolescenti, tali differenze sono risultate statisticamente significative. L'esposizione in neonati e bambini fino a 2 anni di età è risultata relativamente alta.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione essenziale negli adulti, nonché nei bambini a partire dai 6 anni di età.
Trattamento della malattia renale in pazienti adulti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g/giorno – come parte della terapia antipertensiva.
Trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica (in pazienti di età pari o superiore a 60 anni), quando l'uso di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) non è tollerato, in particolare a causa della tosse, o è controindicato. I pazienti con insufficienza cardiaca il cui stato è stabilizzato con un inibitore ACE non devono essere passati al trattamento con losartan. Il paziente deve avere una frazione di eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%, uno stato clinicamente stabile e deve seguire un regime terapeutico stabilito per l'insufficienza cardiaca cronica.
Riduzione del rischio di ictus in adulti con ipertensione arteriosa e ipertrofia del ventricolo sinistro documentata mediante ECG.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al losartan o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). Gravi alterazioni della funzionalità epatica. Associazione con aliskiren in pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <60 ml/min/1,73m²) (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Altri farmaci antipertensivi possono potenziare l'effetto ipotensivo del losartan. Tra gli altri farmaci che possono causare ipotensione arteriosa rientrano gli antidepressivi triciclici, i farmaci antipsicotici, il baclofene e l'amifostina. L'effetto principale o collaterale dell'associazione di questi farmaci con agenti ipotensivi può essere un aumento del rischio di ipotensione arteriosa. Il losartan viene metabolizzato principalmente attraverso il sistema del citocromo P450 (CYP) 2C9, formando un metabolita attivo acido carbossilico. Negli studi clinici è stato dimostrato che il fluconazolo (inibitore del CYP2C9) riduce l'esposizione al metabolita attivo di circa il 50%. È stato dimostrato che l'associazione di losartan e rifampicina (induttore degli enzimi metabolizzanti) determina una riduzione del 40% della concentrazione del metabolita attivo nel plasma. L'importanza clinica di questo effetto non è nota. Non vi sono differenze nell'esposizione quando il losartan viene assunto contemporaneamente al fluvastatina (debole inibitore del CYP2C9). Come con altri farmaci che bloccano l'angiotensina II o i suoi effetti, l'uso concomitante di agenti che trattengono il potassio nell'organismo (ad esempio diuretici risparmiatori di potassio: spironolattone, triamterene, amiloride) o che possono aumentare i livelli di potassio (come eparina, farmaci contenenti trimetoprim) o integratori contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio, può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. L'associazione di tali agenti non è raccomandata. Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e manifestazioni tossiche con l'associazione di litio e inibitori dell'ACE. Tali effetti sono stati riportati molto raramente anche con gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II. La terapia concomitante con litio e losartan deve essere effettuata con cautela. Se l'uso di questa combinazione è considerato necessario, si raccomanda di monitorare i livelli di litio nel siero durante il trattamento combinato.

L'associazione di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), acido acetilsalicilico in dosi con effetto antiinfiammatorio, FANS non selettivi) può ridurre l'effetto antipertensivo. L'associazione di antagonisti dell'angiotensina II o diuretici con FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibile insorgenza di insufficienza renale acuta, nonché aumentare i livelli di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con compromissione preesistente della funzionalità renale. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare negli anziani. Si raccomanda di adeguata idratazione del paziente e di considerare il monitoraggio della funzionalità renale all'inizio del trattamento concomitante e periodicamente durante la terapia.

Gli studi hanno dimostrato che la doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di reazioni avverse, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, rispetto all'uso di un singolo agente del sistema renina-angiotensina-aldosterone (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l'uso»).

Il succo di pompelmo contiene componenti che inibiscono gli enzimi CYP450 e possono ridurre la concentrazione del metabolita attivo del losartan, riducendo così l'effetto terapeutico. Durante l'assunzione delle compresse di losartan si deve evitare il consumo di succo di pompelmo.

Caratteristiche di impiego.

Angioedema

È possibile lo sviluppo di angioedema. Si raccomanda un monitoraggio frequente nei pazienti con anamnesi di angioedema (edemi del volto, delle labbra, della gola e/o della lingua).

Ipertensione arteriosa e squilibrio idroelettrolitico

Un’ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la somministrazione della prima dose o dopo un aumento della dose, può manifestarsi in pazienti con volume intravascolare ridotto o deficit di sodio, causati dall’uso di diuretici potenti, restrizione dietetica del sale, diarrea o vomito. Tali condizioni devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento con Lorista® o deve essere ridotta la dose iniziale del farmaco. Le stesse raccomandazioni valgono anche per i bambini di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Squilibrio elettrolitico

Lo squilibrio elettrolitico è spesso osservato in pazienti con alterata funzionalità renale (con o senza diabete mellito), cosa da tenere in considerazione. In uno studio clinico su pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia, l’incidenza di iperkaliemia è risultata maggiore con il trattamento a base di losartan rispetto al gruppo placebo. Pertanto, si raccomanda un monitoraggio frequente della concentrazione di potassio nel plasma e dei valori di clearance della creatinina, specialmente nei pazienti con insufficienza cardiaca e clearance della creatinina compresa tra 30 e 50 ml/min.

Non è raccomandato l’uso concomitante di losartan con diuretici risparmiatori di potassio, integratori contenenti potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri farmaci che possono aumentare i livelli di potassio nel siero (ad esempio farmaci contenenti trimetoprim).

Angioedema intestinale

Sono stati riportati casi di angioedema intestinale in pazienti trattati con antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inclusa la losartan (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti sono stati osservati sintomi come dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi si sono risolti dopo l’interruzione del trattamento con antagonisti del recettore dell’angiotensina II. Se viene diagnosticato angioedema intestinale, il farmaco deve essere interrotto e deve essere avviato un monitoraggio appropriato fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Disfunzione epatica

Sulla base dei dati farmacocinetici che indicano un aumento significativo della concentrazione plasmatica di losartan nei pazienti con cirrosi epatica, si raccomanda di considerare una riduzione della dose nei pazienti con anamnesi di alterata funzionalità epatica. Non esiste esperienza terapeutica nell’uso di losartan in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica; pertanto, il losartan non deve essere somministrato a tali pazienti.

Il losartan non è raccomandato per l’uso in bambini con alterata funzionalità epatica.

Disfunzione renale

Sono stati riportati cambiamenti nella funzionalità renale, inclusa insufficienza renale, associati all’inibizione del sistema renina-angiotensina (soprattutto in pazienti con dipendenza della funzionalità renale dal sistema renina-angiotensina-aldosterone, come pazienti con grave insufficienza cardiaca o con preesistenti alterazioni della funzionalità renale).

Farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono causare un aumento dei livelli ematici di azotemia e creatininemia in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico. Questi cambiamenti nella funzionalità renale possono essere reversibili dopo l’interruzione della terapia. Il losartan deve essere usato con cautela in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico.

Uso in bambini con disfunzione renale

Il losartan non è raccomandato nei bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati adeguati sull’uso.

Durante il trattamento con losartan, la funzionalità renale deve essere monitorata regolarmente poiché potrebbe peggiorare. Ciò è particolarmente importante quando il losartan viene somministrato in presenza di altre condizioni patologiche (febbre, disidratazione) che possono influenzare la funzionalità renale.

L’uso concomitante di losartan e inibitori dell’ACE peggiora la funzionalità renale; pertanto, tale combinazione non è raccomandata.

Trapianto renale

Non esiste esperienza sulla sicurezza dell’uso del farmaco in pazienti sottoposti recentemente a trapianto renale.

Iperaldosteronismo primario

Nei pazienti con iperaldosteronismo primario, di norma non si osserva un effetto con l’uso di farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, Lorista® non è raccomandato per questo gruppo di pazienti.

Malattie delle arterie coronariche e malattie cerebrovascolari

Come con altri farmaci antipertensivi, un’eccessiva riduzione della pressione arteriosa in pazienti con malattie ischemiche delle arterie coronariche o malattie cerebrovascolari può portare allo sviluppo di infarto del miocardio o ictus.

Insufficienza cardiaca

Come con altri farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza alterazione della funzionalità renale, esiste un rischio di sviluppare ipotensione arteriosa grave e (spesso acuta) alterazione della funzionalità renale.

Non esiste un’esperienza terapeutica sufficiente con losartan in pazienti con insufficienza cardiaca e grave alterazione della funzionalità renale concomitante, in pazienti con grave insufficienza cardiaca (classe IV secondo la classificazione NYHA) e in pazienti con insufficienza cardiaca e aritmia cardiaca sintomatica, pericolosa per la vita. Pertanto, il losartan deve essere usato con cautela in questi pazienti. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di losartan con beta-bloccanti.

Stenosi delle valvole aortica e mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con altri vasodilatatori, il farmaco deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti con stenosi della valvola aortica o mitralica o cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Gravidanza

L’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II non deve essere iniziato durante la gravidanza. A meno che non si ritenga necessario continuare la terapia con ARAII, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

Altri avvertenze e precauzioni

Come osservato con gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), losartan e altri antagonisti dell’angiotensina sono meno efficaci nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della bassa attività del renina in questo gruppo di pazienti con ipertensione arteriosa.

Informazioni particolari su alcuni eccipienti

Lorista® contiene lattosio. I pazienti con forme ereditarie rare di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo farmaco.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

L’uso concomitante di aliskiren e antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e alterazioni della funzionalità renale, inclusa insufficienza renale acuta. A causa del doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), l’uso concomitante di aliskiren con antagonisti del recettore dell’angiotensina II o inibitori dell’ACE non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). In caso di necessità estrema di un doppio blocco del RAAS, si raccomanda un monitoraggio accurato della funzionalità renale, dei livelli ematici di elettroliti e della pressione arteriosa. Non si deve usare in concomitanza antagonisti del recettore dell’angiotensina II e inibitori dell’ACE nei pazienti con diabete mellito.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Il farmaco è controindicato nelle donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, l’uso del farmaco deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro farmaco autorizzato per l’uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio teratogeno associato all’uso di inibitori dell’ACE durante il primo trimestre di gravidanza non sono convincenti, tuttavia un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Poiché non esistono dati epidemiologici controllati sul rischio di uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ARAII), rischi simili potrebbero esistere anche per questa classe di farmaci. A meno che non si ritenga necessario continuare la terapia con ARAII, alle pazienti che pianificano una gravidanza deve essere prescritta una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza ben stabilito durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ARAII deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa. È noto che l’uso di ARAII durante il II e III trimestre di gravidanza causa effetti fetotossici (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nella ossificazione delle ossa del cranio) e manifestazioni di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se ARAII sono stati usati durante il II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e lo stato delle ossa del cranio.

I neonati le cui madri hanno assunto ARAII devono essere monitorati frequentemente per lo sviluppo di ipotensione arteriosa.

Allattamento

A causa della mancanza di informazioni sull’uso di losartan durante l’allattamento, l’assunzione di losartan non è raccomandata. È preferibile utilizzare farmaci alternativi con un profilo di sicurezza meglio stabilito durante l’allattamento, specialmente se si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

Non sono stati condotti studi sull’effetto del farmaco sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, si deve tenere presente la possibilità di effetti indesiderati come vertigini e sonnolenza, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose del farmaco.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le compresse di losartan devono essere assunte con un bicchiere d'acqua.

L'assunzione del medicinale non dipende dall'assunzione di cibo.

Ipertensione arteriosa

La dose iniziale e di mantenimento abituale per la maggior parte dei pazienti è di 50 mg di losartan una volta al giorno (1 compressa di Lorista® 50 mg). L'effetto antipertensivo massimo si raggiunge entro 3-6 settimane dall'inizio del trattamento. Per alcuni pazienti può essere vantaggioso aumentare la dose fino a 100 mg una volta al giorno (al mattino).

Lorista® può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antipertensivi, in particolare diuretici (ad esempio idroclorotiazide).

Pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo II con proteinuria ≥ 0,5 g/giorno

La dose iniziale abituale è di 50 mg (1 compressa di Lorista®) una volta al giorno. La dose può essere aumentata fino a 100 mg una volta al giorno, a seconda dei valori di pressione arteriosa dopo 1 mese di trattamento. Lorista® può essere utilizzato in associazione con altri farmaci antipertensivi (ad esempio diuretici, bloccanti dei canali del calcio, bloccanti dei recettori α- o β- e farmaci ad azione centrale), nonché con insulina e altri farmaci ipoglicemizzanti comunemente usati (ad esempio sulfoniluree, glitazoni e inibitori delle glucosidasi).

Scompenso cardiaco

La dose iniziale abituale di Lorista® nei pazienti con scompenso cardiaco cronico è di 12,5 mg una volta al giorno. Generalmente, la dose viene titolata a intervalli settimanali (cioè: 12,5 mg al giorno, 25 mg al giorno, 50 mg al giorno) fino alla dose di mantenimento abituale di 50 mg (1 compressa di Lorista®) una volta al giorno, in base alla tollerabilità individuale.

Riduzione del rischio di ictus in pazienti con ipertensione arteriosa e ipertrofia ventricolare sinistra documentata mediante ECG

La dose iniziale abituale è di 50 mg di losartan (1 compressa di Lorista® 50 mg) una volta al giorno. A seconda delle variazioni della pressione arteriosa rispetto ai valori pre-trattamento, si deve considerare l'aggiunta di idroclorotiazide in bassa dose e/o l'aumento della dose di Lorista® fino a 100 mg una volta al giorno.

Gruppi di pazienti specifici

Applicazione nei pazienti con ridotto volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante (ad esempio a causa di trattamento con alte dosi di diuretici) si deve iniziare la terapia con una dose di 25 mg una volta al giorno.

Applicazione nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e nei pazienti sottoposti a emodialisi

Non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di Lorista® nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli sottoposti a emodialisi.

Applicazione nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica

Nei pazienti con anamnesi di compromissione della funzionalità epatica si deve prendere in considerazione la somministrazione di una dose inferiore. Non esistono dati sull'uso del losartan nei pazienti con grave compromissione epatica; pertanto, il losartan è controindicato in questo gruppo di pazienti.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 6 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono riportati nella sezione «Proprietà farmacologiche», ma non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio per questo gruppo di pazienti.

Pazienti di età compresa tra 6 e 18 anni. Per i bambini in grado di deglutire compresse, con un peso corporeo superiore a 20 kg e inferiore a 50 kg, la dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 50 mg una volta al giorno. La dose deve essere aggiustata in base all'effetto sulla pressione arteriosa. Nei pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg, la dose abituale è di 50 mg una volta al giorno. In casi eccezionali, la dose può essere aumentata fino alla dose massima di 100 mg una volta al giorno. L'uso di dosi superiori a 1,4 mg/kg (o superiori a 100 mg) al giorno nei bambini non è stato studiato.

Il losartan non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché i dati sull'uso del medicinale in questo gruppo sono insufficienti.

Il medicinale non è raccomandato per i bambini con velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m², poiché non esistono dati adeguati sull'uso.

Il losartan non è raccomandato nemmeno per i bambini con compromissione della funzionalità epatica.

Applicazione nei pazienti anziani

Generalmente, non è necessario un aggiustamento della dose iniziale nei pazienti anziani, anche se si deve prendere in considerazione la possibilità di iniziare il trattamento con una dose iniziale di 25 mg nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Bambini.

Il losartan non è raccomandato per i bambini di età inferiore ai 6 anni, poiché i dati disponibili per questo gruppo di pazienti sono limitati.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati disponibili sul sovradosaggio di losartan sono limitati. A seconda del grado di intossicazione, possono manifestarsi sintomi come ipotensione arteriosa, tachicardia e, possibilmente, bradicardia.

Trattamento

Le misure terapeutiche dipendono dal tempo trascorso dall'assunzione del medicinale, nonché dalla natura e dalla gravità dei sintomi. La priorità è la stabilizzazione della funzione cardiovascolare. Dopo un sovradosaggio orale, è indicato l'uso di carbone attivo in dose appropriata. Sono raccomandate stimolazione del vomito e lavanda gastrica. Successivamente, è necessario monitorare frequentemente i parametri vitali e correggere eventuali alterazioni. Il losartan e i suoi metaboliti attivi non vengono rimossi mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

L'effetto indesiderato più comunemente riportato durante gli studi clinici è stato il capogiro.

Popolazione pediatrica.

Il profilo degli effetti indesiderati nei bambini è simile a quello negli adulti. I dati sugli effetti indesiderati nei bambini sono limitati.

Iperensione arteriosa.

Sistema nervoso: capogiro, sonnolenza, cefalea, insonnia, crampi muscolari.

Organi di senso: palpitazioni, angina pectoris.

Sistema vascolare: ipotensione sintomatica (in particolare in pazienti con deplezione intravascolare, ad esempio in pazienti con insufficienza cardiaca grave o in trattamento con diuretici ad alte dosi), effetto ortostatico dose-dipendente.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzione cutanea.

Apparato gastrointestinale: dolore addominale, dispepsia, stitichezza.

Apparato respiratorio: tosse, rinite, sinusite, faringite, infezione delle vie respiratorie superiori.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: astenia, debolezza, edemi.

Parametri di laboratorio: raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio standard correlate all'assunzione di compresse di losartan. L'aumento dell'ALT è stato raro e di solito si è normalizzato dopo l'interruzione del farmaco. L'iperkaliemia (livello di potassio nel siero > 5,5 mmol/l) è stata osservata nel 1,5% dei pazienti con ipertensione arteriosa.

Pazienti con ipertrofia ventricolare sinistra.

Sistema nervoso: capogiro.

Organi dell'udito e labirinto: vertigini.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: astenia/debolezza.

Insufficienza cardiaca cronica.

Sistema nervoso: capogiro, cefalea, parestesia.

Cuore: sincope, fibrillazione atriale, ictus.

Sistema vascolare: ipotensione arteriosa, inclusi effetti ortostatici dose-dipendenti.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: dispnea.

Apparato gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito, eruzione cutanea.

Ren i e vie urinarie: alterazione della funzione renale, insufficienza renale.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: astenia/debolezza.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia, aumento dell'azotemia, della creatinina e del potassio nel siero.

Iperensione arteriosa e diabete mellito di tipo II con nefropatia.

Sistema nervoso: capogiro.

Sistema vascolare: ipotensione arteriosa.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: astenia/debolezza.

Parametri di laboratorio: ipoglicemia, iperkaliemia.

Altri effetti indesiderati.

Sistema emolinfopoietico: anemia.

Cuore: sincope, palpitazioni.

Sistema vascolare: ipotensione ortostatica.

Apparato gastrointestinale: diarrea.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: dolore alla schiena.

Ren i e vie urinarie: infezioni delle vie urinarie.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: sintomi simil-influenzali.

Parametri di laboratorio: iperkaliemia (in pazienti con diabete mellito di tipo II e nefropatia).

Sorveglianza post-marketing.

Sistema emolinfopoietico: anemia, trombocitopenia.

Organi dell'udito e labirinto: tinnito.

Sistema immunitario: raramente reazioni di ipersensibilità (reazioni anafilattiche, angioedema, incluso angioedema della laringe e della glottide con ostruzione delle vie aeree e/o edema del volto, labbra, faringe e/o lingua); in alcuni pazienti è stato riportato anamnestico angioedema associato all'uso di altri farmaci, inclusi inibitori dell'ACE; vasculite, inclusa purpura di Schönlein-Henoch.

Sistema nervoso: emicrania, disgeusia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: tosse.

Apparato gastrointestinale: raramente angioedema intestinale; diarrea, pancreatite, vomito.

Condizioni generali e alterazioni correlate alla somministrazione del farmaco: malessere.

Fegato e vie biliari: epatite, alterazione della funzionalità epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: orticaria, prurito, eruzione cutanea, fotosensibilità, eritrodermia.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: mialgia, artralgia, rabdomiolisi.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: disfunzione erettile/impotenza.

Ren i e vie urinarie: come conseguenza dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, sono state riportate alterazioni della funzione renale, inclusa insufficienza renale, in pazienti a rischio; tali alterazioni della funzione renale possono essere reversibili interrompendo il trattamento.

Psiche: depressione.

Parametri di laboratorio: iponatriemia.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

5 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 3, 6 o 9 blister in una confezione di cartone;

14 compresse in blister; 1, 2, 4, 6 o 7 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia/KRKA, d.d., Novo mesto, Slovenia.

TAD Pharma GmbH, Germania/TAD Pharma GmbH, Germany.

Sede del produttore e indirizzo dell'unità produttiva.

Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia/Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germania/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472 Cuxhaven, Germany.