Липразид 20

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛИПРАЗИД 10 (LIPRAZID 10) ЛИПРАЗИД 20 (LIPRAZID 20)

Состав:

действующие вещества: лизиноприл и гидрохлортиазид;

1 таблетка Липразида 10 содержит лизиноприла (в пересчёте на 100 % безводный лизиноприл) – 10 мг, что соответствует лизиноприлу дигидрату – 10,89 мг и гидрохлортиазида (в пересчёте на 100 % сухое вещество) – 12,5 мг;

1 таблетка Липразида 20 содержит лизиноприла (в пересчёте на 100 % безводный лизиноприл) – 20 мг, что соответствует лизиноприлу дигидрату – 21,78 мг и гидрохлортиазида (в пересчёте на 100 % сухое вещество) – 12,5 мг;

вспомогательные вещества: Липразид 10 – маннит (E 421), крахмал кукурузный, магния стеарат, оксид железа жёлтый (E 172), дигидрат гидрофосфата кальция. Липразид 20 – маннит (E 421), крахмал кукурузный, магния стеарат, оксид железа красный (E 172), дигидрат гидрофосфата кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Липразид 10 – таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, кремового цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность и вкрапления от жёлтого до коричневого цвета.

Липразид 20 – таблетки круглой формы с двояковыпуклой поверхностью, розового цвета. На поверхности таблеток допускается мраморность и вкрапления красно-коричневого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему. Комбинированные препараты ингибиторов АПФ. Лизиноприл и диуретики. Код АТХ С09В А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комбинированный антигипертензивный препарат, содержащий ингибитор ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) лизиноприл и диуретик гидрохлортиазид.

Лизиноприл ингибирует АПФ, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II. Снижение содержания ангиотензина II приводит к прямому уменьшению уровня альдостерона. Это вызывает снижение общего периферического сосудистого сопротивления и системного артериального давления.

Гидрохлортиазид — тиазидный диуретик с антигипертензивным действием. Снижает реабсорбцию электролитов и воды в дистальных канальцах почек, увеличивает диурез, в результате чего уменьшается общий циркулирующий объём крови и снижается повышенное артериальное давление. Значительное снижение систолического и диастолического артериального давления наступает через 3–4 дня приёма гидрохлортиазида, а оптимальный антигипертензивный эффект наблюдается после 3–4 недель применения препарата.

Комбинация лизиноприла и гидрохлортиазида вызывает более выраженный гипотензивный эффект, чем каждый компонент по отдельности.

Немеланомный рак кожи: Результаты двух фармакоэпидемиологических исследований, основанных на данных Датского национального регистра онкологических заболеваний, продемонстрировали кумулятивную дозозависимую связь между гидрохлортиазидом (ГХТЗ) и развитием базальноклеточного рака (БКР) и плоскоклеточного рака (ПКР).

Одно исследование включало популяцию из 71 533 пациентов с БКР и 8 629 пациентов с ПКР, которых сравнивали с 1 430 833 и 172 462 пациентами контрольной популяции соответственно. Применение высоких доз ГХТЗ (≥ 50 000 мг кумулятивно) ассоциировалось со скорректированным коэффициентом риска (КР) 1,29 (95 % доверительный интервал (CI): 1,23–1,35) для БКР и 3,98 (95 % CI: 3,68–4,31) для ПКР. Чёткая кумулятивная дозозависимая связь наблюдалась как для БКР, так и для ПКР.

Другое исследование показало возможную связь между раком губы (ПКР) и применением ГХТЗ: 633 случая рака губы (ПКР) сравнивали с 63 067 пациентами контрольной популяции, используя стратегию случайной выборочной совокупности. Кумулятивная дозозависимая связь была продемонстрирована со скорректированным КР 2,1 (95 % CI: 1,7–2,6), который увеличивался до КР 3,9 (3,0–4,9) при высоких дозах (~ 25 000 мг) и до КР 7,7 (5,7–10,5) при максимальной кумулятивной дозе (~ 100 000 мг) (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Биодоступность лизиноприла составляет около 30 %. Приём пищи не оказывает существенного влияния на абсорбцию лизиноприла. Незначительное количество (6–10 %) связывается с белками плазмы крови. Начальный эффект после применения лизиноприла развивается через 1 час, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 6–7 часов после приёма. Практически не биотрансформируется в организме, только около 7 % лизиноприла метаболизируется в печени. Лизиноприл частично проникает через плацентарный барьер. Основная часть вещества выводится из организма в неизменённом виде с мочой. Период полувыведения из сыворотки крови составляет 12 часов. Элиминация лизиноприла у пожилых пациентов замедлена.

Диуретическое действие гидрохлортиазида развивается через 2 часа после приёма и достигает максимальной выраженности через 3–4 часа, продолжается 6–12 часов. Биодоступность гидрохлортиазида составляет 65–70 %. Около 40 % связывается с белками плазмы крови. Проникает через плаценту и экскретируется в грудное молоко. Гидрохлортиазид не метаболизируется, выводится почками.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия, если желаемое снижение артериального давления не достигнуто при монотерапии гидрохлортиазидом или лизиноприлом.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к лизиноприлу, гидрохлортиазиду, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ;
• повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов;
• ангионевротический отек в анамнезе, вызванный предыдущим применением ингибиторов АПФ;
• наследственный или идиопатический ангионевротический отек (отек Квинке) в анамнезе;
• митральный или аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия с выраженными нарушениями гемодинамики;
• острый инфаркт миокарда с нестабильной гемодинамикой;
• кардиогенный шок;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл/мин), уровень креатинина в сыворотке крови ≥ 220 мкмоль/л, анурия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки;
• состояние после трансплантации почки;
• механическая непроходимость мочевыводящих путей;
• нарушения водно-солевого обмена (устойчивая к лечению гиперкалиемия/гипокалиемия, рефрактерная гипонатриемия, гиповолемия);
• тяжелые формы сахарного диабета;
• тяжелая печеночная недостаточность, печеночная энцефалопатия;
• первичный гиперальдостеронизм;
• обострение подагры;
• порфирия;
• применение с препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²);
• применение высокопроницаемых мембран с полимером натрия акрилонитрил-2-метилаллилсульфоната (например, AN 69) при гемодиализе;
• беременность или женщины, планирующие беременность (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Другие антигипертензивные препараты: возможно усиление гипотензивного действия. Применение с нитроглицерином и другими органическими нитратами или вазодилататорами может дополнительно снижать артериальное давление. Ганглиоблокаторы или блокаторы адренергических нейронов могут применяться в комбинации с препаратами лизиноприла только под строгим контролем.

Следует избегать сочетания с препаратами, содержащими алискирен.

Двойная блокада РААС с помощью комбинированного применения ингибиторов АПФ (в т.ч. лизиноприла), БРА или алискирена связана с более высокой частотой побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия, снижение функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности), по сравнению с применением одного препарата, блокирующего РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Препараты лития: обратимое повышение уровня лития в сыворотке крови и развитие его токсических эффектов. Тиазидные диуретики и ингибиторы АПФ снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск интоксикации литием. Поэтому применение комбинации лизиноприл/гидрохлортиазид одновременно с литием не рекомендуется, однако если такое сочетание необходимо, следует тщательно контролировать уровень лития в сыворотке крови.

Другие диуретики: отмечается суммация антигипертензивного эффекта. У пациентов, которые уже принимают диуретики, особенно у тех, кому диуретики были назначены недавно, применение лизиноприла иногда может вызывать чрезмерное снижение артериального давления. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала лечения комбинированным препаратом лизиноприл/гидрохлортиазид для предотвращения развития симптоматической гипотензии. Если это невозможно, лечение необходимо начинать с применения только лизиноприла.

Калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменители пищевой соли: повышается риск развития гиперкалиемии. Обычно потеря калия при приеме тиазидных диуретиков ослабляется калийсберегающим действием лизиноприла. Применение калийсодержащих пищевых добавок, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей соли может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек или сахарным диабетом. Если одновременное применение комбинации лизиноприл/гидрохлортиазид и любого из этих средств необходимо, следует применять их с осторожностью и с частым мониторингом уровня калия в сыворотке крови.

Препараты, вызывающие желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes»: из-за риска гипокалиемии повышается риск развития сердечных аритмий, в т.ч. желудочковой тахикардии типа «torsade de pointes» при одновременном применении гидрохлортиазида и лекарственных средств, эффект которых зависит от изменений уровня калия в сыворотке крови:

• антиаритмические препараты класса I (например, хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);
• антиаритмические препараты класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
• нейролептики (например, тиоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, циамемазин, сульпирид, сультоприд, амисульприд, тиаприд, пимозид, галоперидол, дроперидол);
• другие (например, бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин для внутривенного введения, галофантрин, мизоластин, пентамидин, терфенадин, винкамин для внутривенного введения).

Трициклические антидепрессанты, антипсихотические препараты, анестетики: одновременное применение с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловую кислоту в дозе ≥ 3 г в сутки, неселективные НПВП: при длительном применении НПВП снижается гипотензивный и диуретический эффект ингибиторов АПФ и тиазидов. Одновременный прием НПВП и ингибиторов АПФ вызывает аддитивный эффект на повышение уровня калия в сыворотке крови, что может привести к ухудшению функции почек. Обычно эти эффекты обратимы. В отдельных случаях может наблюдаться острая почечная недостаточность, особенно при нарушении функции почек, например, у пожилых пациентов или у пациентов с дегидратацией. НПВП могут усиливать влияние гидрохлортиазида на уровень калия в сыворотке крови, снижать натрийуретический эффект тиазидов; повышается риск НПВП-индуцированных нарушений функции почек.

Триметоприм, гепарин: одновременное применение ингибиторов АПФ и тиазидов с триметопримом повышает риск гиперкалиемии и нарушения функции почек.

Гипогликемические препараты (инсулины, пероральные гипогликемические средства): эпидемиологические исследования указывают на то, что одновременное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических лекарственных средств может усиливать эффекты в отношении снижения уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Вероятность такого эффекта особенно высока в первые недели комбинированного лечения, а также при нарушении функции почек. Может возникнуть необходимость в коррекции доз противодиабетических препаратов.

Препараты золота: нитритоподобные реакции (симптомы вазодилатации, включая приливы, тошноту, головокружение, артериальную гипотензию, которая может быть очень выраженной) после инъекции золота (например, натрия ауротиомалата) отмечались чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ.

Симпатомиметики: может снижаться гипотензивное действие ингибиторов АПФ.

Эстрогены, кортикостероиды: возможно уменьшение антигипертензивного действия ингибиторов АПФ вследствие задержки жидкости в организме.

Амфотерицин В (парентеральный), карбеноксолон, кортикостероиды, кортикотропин (АКТГ) или стимулирующие слабительные: гидрохлортиазид может усиливать электролитный дисбаланс, особенно гипокалиемию.

Соли кальция и витамин D: тиазидные диуретики могут снижать экскрецию кальция и повышать уровень кальция в плазме крови. Следует контролировать уровень кальция в сыворотке крови и корректировать дозу препарата кальция/витамина D.

Сердечные гликозиды: повышается вероятность токсических эффектов гликозидов (в т.ч. повышенной возбудимости желудочков) вследствие развития тиазид-индуцированных гипокалиемии и гипомагниемии.

Холестирамин и колестирамин: возможна задержка или снижение абсорбции гидрохлортиазида в присутствии анионных смол до 85 %. Поэтому препараты сульфаниламидных диуретиков следует принимать не менее чем за 1 час до или через 4–6 часов после приема этих препаратов.

Антацидные средства: может снижаться биодоступность лизиноприла, поэтому препарат следует принимать за 1–2 часа до или через 1–2 часа после приема антацидного препарата.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, хлорид тубокурарина): гидрохлортиазид усиливает действие этих препаратов и повышает чувствительность к тубокурарину.

Соталол: тиазид-индуцированная гипокалиемия может увеличить риск соталол-индуцированных аритмий.

Аллопуринол: одновременное применение ингибиторов АПФ и аллопуринола повышает риск поражения почек и может привести к повышенному риску лейкопении. Повышается риск реакций гиперчувствительности.

Другие средства для лечения подагры (пробенецид, сульфинпиразон): может возникнуть необходимость в увеличении дозы урикозурических средств, поскольку гидрохлортиазид может повышать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови.

Циклоспорин: одновременное применение ингибиторов АПФ и циклоспорина увеличивает риск повреждения почек и гиперкалиемии. Совместное применение диуретиков может увеличить риск развития гиперурикемии и подагроподобных осложнений.

Ловастатин: одновременное применение ингибиторов АПФ и ловастатина увеличивает риск гиперкалиемии.

Альдеслейкин: усиление гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ.

Средства, угнетающие функцию костного мозга: повышается риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Цитостатики, иммуносупрессивные препараты, прокаинамид: применение с ингибиторами АПФ может привести к повышенному риску развития лейкопении.

Цитотоксические препараты (например, циклофосфамид, метотрексат): тиазиды могут снижать почечную экскрецию цитотоксических препаратов и усиливать их миелосупрессивные эффекты.

Прессорные амины (например, норэпинефрин, эпинефрин): возможно уменьшение ответа на действие прессорных аминов, но не настолько, чтобы исключить их применение.

Барбитураты, диазепам, наркотические препараты: возможно потенцирование влияния на развитие артериальной и ортостатической гипотензии.

Антихолинергические средства (например, атропин, бипериден): повышение биодоступности тиазидных диуретиков вследствие снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости эвакуации из желудка.

Салицилаты: при высоких дозах салицилатов гидрохлортиазид может усиливать их токсическое действие на центральную нервную систему.

Метилдопа: сообщалось об отдельных случаях гемолитической анемии при применении с гидрохлортиазидом.

Метформин: следует применять с осторожностью в связи с риском лактацидоза из-за возможной гидрохлортиазид-индуцированной функциональной почечной недостаточности.

Бета-блокаторы, диазоксид: возможно повышение их гипергликемического эффекта за счет тиазидов.

Амантадин: гидрохлортиазид может повысить риск побочных реакций амантадина.

Карбамазепин: риск гипонатриемии. Следует контролировать уровень электролитов.

Йодсодержащие контрастные средства: при диуретик-индуцированной дегидратации повышается риск развития острой почечной недостаточности, особенно на фоне высоких доз препаратов йода. Перед применением йодсодержащих контрастных средств следует провести регидратацию.

Тканевые активаторы плазминогена, такие иммуносупрессанты как ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус): возможно повышение риска развития ангионевротического отека.

Алкоголь: возможно усиление гипотензивного эффекта любых антигипертензивных препаратов.

Влияние на результаты лабораторных анализов: вследствие влияния на обмен кальция тиазиды могут влиять на результаты оценки функции паращитовидных желез.

Препарат можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-блокаторами и/или нитратами под наблюдением врача.

Препараты лизиноприла следует с осторожностью применять пациентам с острым инфарктом миокарда в течение 6–12 часов после введения стрептокиназы из-за риска развития артериальной гипотензии.

Особенности применения.

Немеланомный рак кожи.

Повышение риска развития немеланомного рака кожи (НМРК) с увеличением кумулятивной дозы ГХТЗ было выявлено в двух фармакоэпидемиологических исследованиях. Фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ может выступать в качестве возможного механизма развития данной патологии.

Пациентов, принимающих ГХТЗ отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами, следует проинформировать о риске развития НМРК, особенно при длительном применении, о необходимости регулярной проверки кожи и о немедленном сообщении врачу о новых поражениях или любых подозрительных новообразованиях на коже, изменениях кожных поражений или родинок.

Для снижения риска развития рака кожи пациентам следует сообщить о возможных профилактических мерах, таких как ограничение воздействия солнечного света и УФ-излучения, а в случае их воздействия — о необходимости адекватной защиты кожных покровов. Подозрительные поражения кожных покровов необходимо как можно скорее обследовать, включая гистологическое исследование биопсийного материала.

Пациентам, ранее перенесшим НМРК, также может потребоваться пересмотр применения ГХТЗ.

Симптоматическая артериальная гипотензия.

Симптоматическая артериальная гипотензия редко наблюдается у пациентов с неосложненной гипертонической болезнью и более вероятна у пациентов с гиповолемией, электролитным дисбалансом (в т.ч. гипонатриемией, гипохлоремическим алкалозом, гипомагниемией или гипокалиемией), например, при терапии диуретиками, при низкосолевой диете, диализе, диарее, рвоте или при тяжелых формах ренин-зависимой гипертензии. Таким пациентам следует регулярно проводить определение электролитов сыворотки крови. Пациентам с повышенным риском симптоматической гипотензии начало терапии и коррекцию дозы следует проводить под тщательным медицинским контролем. Особое внимание необходимо уделять пациентам с ишемической болезнью сердца или заболеваниями сосудов мозга, у которых чрезмерное снижение давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости сделать внутривенное вливание физиологического раствора хлорида натрия. Транзиторная артериальная гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием для дальнейшего его применения. После нормализации артериального давления и восстановления эффективного объема крови возможно возобновление терапии препаратом лизиноприл/гидрохлортиазид в сниженной дозировке или отдельно одним из компонентов.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью и нормальным или пониженным артериальным давлением лизиноприл может дополнительно снижать системное артериальное давление. Этот эффект — ожидаемый и обычно не является причиной прекращения лечения. Если гипотензия становится симптоматической, может потребоваться уменьшение дозы или прекращение применения комбинированного препарата лизиноприл/гидрохлортиазид.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Одновременное применение ингибиторов АПФ (в т.ч. лизиноприла), блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путем комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискиреном не рекомендуется.

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, это должно происходить только под тщательным наблюдением специалистов и при частом тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов крови (особенно калия), артериального давления.

Ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Предшествующая терапия диуретиками.

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникать после начальной дозы комбинированного препарата лизиноприл/гидрохлортиазид. Это более вероятно у пациентов с дегидратацией и/или дефицитом соли в результате предшествующей терапии диуретиками. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала применения комбинации лизиноприл/гидрохлортиазид. Если это невозможно, лечение следует начинать только с одного лизиноприла в дозе 5 мг.

Стеноз аортального и/или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл не рекомендуется применять пациентам со стенозом митрального клапана и с обструкцией оттока из левого желудочка (например, при аортальном стенозе или гипертрофической кардиомиопатии).

Нарушение функции почек.

Тиазиды не могут быть приемлемыми диуретиками для применения пациентам с нарушением функции почек. Они неэффективны при клиренсе креатинина 30 мл/мин или ниже (умеренная или тяжелая почечная недостаточность).

Комбинированный препарат лизиноприл/гидрохлортиазид не следует применять в качестве начальной терапии любому пациенту с нарушением функции почек.

Лизиноприл/гидрохлортиазид не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤ 80 мл/мин), пока путем титрования доз отдельных активных веществ препарата не будет установлена необходимость применения именно таких доз, которые содержатся в комбинированной таблетке.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая после начала терапии ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшим нарушениям функции почек с возможным последующим развитием обратимой (после отмены препарата) острой почечной недостаточности.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явных признаков заболевания почек может наблюдаться незначительное временное повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови, особенно если лизиноприл применять одновременно с диуретиками. Вероятность этого явления выше у пациентов с уже существующим нарушением функции почек. Такое состояние может потребовать уменьшения дозы и/или прекращения применения диуретика и/или лизиноприла.

Пациенты после трансплантации почки.

Опыт применения препарата для лечения пациентов с недавно пересаженной почкой отсутствует, поэтому препарат не следует применять этой группе пациентов.

Анафилактоидные реакции при гемодиализе.

Применение лизиноприла/гидрохлортиазида не показано пациентам, которые нуждаются в диализе по причине почечной недостаточности.

Сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, проходивших процедуры гемодиализа с применением высокопроницаемых мембран (например, AN 69), и сопутствующем лечении ингибиторами АПФ. Таким пациентам рекомендуется применять другой тип мембран для диализа или другой класс антигипертензивных препаратов.

Анафилактоидные реакции при аферезе липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Редко сообщалось о случаях анафилактоидных реакций, угрожающих жизни, у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстрансульфатом. Для предотвращения этих реакций перед каждой процедурой афереза следует временно приостанавливать прием ингибиторов АПФ.

Заболевания печени.

Следует с осторожностью применять тиазиды пациентам с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени, поскольку незначительные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать внезапную печеночную кому.

Очень редко применение ингибиторов АПФ было связано с синдромом, начинающимся с холестатической желтухи или гепатита и прогрессирующим до фульминантного некроза печени, иногда с летальным исходом. Механизм этого синдрома неизвестен. Если у пациентов, принимающих лизиноприл/гидрохлортиазид, развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов в сыворотке крови, препарат необходимо отменить и оставить пациента под наблюдением врача до исчезновения симптомов.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия.

При значительных хирургических вмешательствах или при анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II в результате компенсаторного высвобождения ренина, вызывая выраженное непредсказуемое снижение артериального давления. В случае развития артериальной гипотензии, которую можно объяснить этим механизмом, ее следует корригировать путем увеличения ОЦК.

Метаболические и эндокринные эффекты.

Известно, что совместное применение ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (в т.ч. инсулина) может вызвать повышение концентрации глюкозы в крови, что снижает риск развития гипогликемии. Этот феномен с большей вероятностью развивается в первые недели комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Терапия тиазидами может вызвать нарушение толерантности к глюкозе и развитие гипергликемии. Поэтому может потребоваться коррекция доз противодиабетических средств, включая инсулин. У больных сахарным диабетом, получающих пероральные противодиабетические средства или инсулин, уровень глюкозы в плазме крови следует тщательно контролировать в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ. Возможна манифестация скрытого сахарного диабета во время терапии тиазидами.

С терапией тиазидными диуретиками могут быть связаны повышение уровней холестерина, свободного билирубина (вследствие вытеснения из связи с альбуминами) и триглицеридов в плазме крови.

Тиазиды могут снижать уровень связанного с белками йода в плазме крови без признаков нарушения функции щитовидной железы.

У некоторых пациентов применение тиазидных диуретиков может спровоцировать гиперурикемию и/или ухудшить течение/спровоцировать приступ подагры у предрасположенных к этому пациентов. Однако лизиноприл может увеличить выведение мочевой кислоты и, таким образом, может ослабить гиперурикемический эффект гидрохлортиазида.

Электролитный дисбаланс.

Всем пациентам, получающим терапию диуретиками, следует проводить периодическое определение уровня электролитов в сыворотке крови для выявления возможного водно-электролитного дисбаланса.

Тиазиды, включая гидрохлортиазид, могут вызвать водно-электролитный дисбаланс, в т.ч. гиповолемию, гипонатриемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипохлоремический алкалоз. Определение уровней электролитов в сыворотке крови и мочи особенно важно, когда пациент страдает чрезмерной рвотой и/или диареей или получает парентерально жидкости. Предупреждающими симптомами водно-электролитного дисбаланса, независимо от причины, являются сухость во рту, ощущение жажды, слабость, вялость, сонливость, беспокойство, спутанность сознания, судороги, боли в мышцах или судороги (крампы), мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, тахикардия, тошнота, рвота.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, находящимся на бессолевой диете.

У больных с отеками в жаркую погоду может возникать дилюционная гипонатриемия. Дефицит хлоридов, как правило, незначителен и не требует лечения. Тиазиды увеличивают экскрецию магния с мочой, что может привести к гипомагниемии.

Также тиазиды могут снижать экскрецию кальция с мочой и, как следствие, вызывать незначительное транзиторное повышение его уровня в плазме крови. Значительная гиперкальциемия может быть проявлением скрытого гиперпаратиреоза. Прием тиазидов следует прекратить перед обследованием функции паращитовидных желез.

Гиперкалиемия.

У некоторых пациентов при приеме ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, одновременное применение калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих пищевых добавок или калийсодержащих заменителей соли, или других препаратов, вызывающих повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм). Если прием вышеперечисленных средств на фоне лечения ингибиторами АПФ считается необходимым, рекомендуется регулярный контроль уровня калия в сыворотке крови.

Мониторинг уровня электролитов крови имеет особенно важное значение для пациентов, получающих калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ или БРА по поводу сердечной недостаточности. Также в таких случаях следует применять наименьшие эффективные дозы калийсберегающих диуретиков и ингибиторов АПФ/БРА. В случае гиперкалиемии следует рассмотреть вопрос о приостановлении или прекращении лечения.

Сахарный диабет.

Пациентам, принимающим пероральные противодиабетические препараты или инсулин, необходимо осуществлять тщательный гликемический контроль, особенно в течение первого месяца лечения ингибиторами АПФ.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника, голосовых связок и/или гортани в отдельных случаях наблюдался у пациентов, лечившихся ингибиторами АПФ, включая лизиноприл. Ангионевротический отек может развиться в любое время в течение лечения. В таком случае применение лизиноприла следует немедленно прекратить, провести соответствующее лечение и наблюдать за пациентом до полного исчезновения симптомов.

Даже в случаях, когда отек ограничивается только языком и признаки нарушения дыхания отсутствуют, пациенты могут нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными препаратами и кортикостероидами может оказаться недостаточным.

Очень редко были зарегистрированы летальные случаи вследствие ангионевротического отека гортани или языка. Если отек распространяется на язык, голосовые связки или гортань, может возникнуть обструкция дыхательных путей, особенно у пациентов, ранее перенесших хирургическое вмешательство на органах дыхания. В таких случаях следует немедленно принять меры неотложной терапии (введение адреналина (эпинефрина) и/или поддержание проходимости дыхательных путей). Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Ангионевротические отеки при применении ингибиторов АПФ чаще возникали у представителей негроидной расы, чем у пациентов других рас.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, может повышаться риск его развития при применении ингибиторов АПФ.

У пациентов, получающих тиазиды, могут возникать реакции повышенной чувствительности (с/без аллергии или бронхиальной астмы в анамнезе). На фоне применения препарата возможно обострение течения заболеваний соединительной ткани, в т.ч. системной красной волчанки.

Анафилактоидные реакции при десенсибилизирующей терапии.

У пациентов, получавших ингибиторы АПФ, во время десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых), развивались продолжительные анафилактоидные реакции. При отказе от приема ингибиторов АПФ во время десенсибилизации таких реакций можно избежать, однако случайное повторное введение ингибиторов АПФ снова провоцировало развитие анафилактоидных реакций.

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, были зарегистрированы случаи нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. При нормальной функции почек и при отсутствии каких-либо других осложняющих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми после прекращения приема ингибиторов АПФ.

Лизиноприл следует применять особенно осторожно пациентам с диффузными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, аллопуринолом или прокаинамидом, а также при комбинации этих осложняющих факторов, особенно при наличии уже существующего нарушения функции почек.

У некоторых из этих пациентов развивались тяжелые инфекции, которые иногда не реагировали на интенсивную терапию антибиотиками. При применении лизиноприла таким пациентам рекомендуется проводить периодический контроль количества лейкоцитов, а также пациентов следует предупредить о необходимости информирования врача о любых признаках инфекции.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Гидрохлортиазид, входящий в состав препарата, может вызвать реакцию идиосинкразии, приводящую к появлению хориоидального выпота с дефектом поля зрения, развитию острой транзиторной миопии и острой закрытоугольной глаукомы. Симптомы характеризуются острым началом снижения остроты зрения и/или глазной боли и обычно развиваются от нескольких часов до нескольких недель от начала лечения гидрохлортиазидом.

Необработанная острая закрытоугольная глаукома может привести к постоянной потере зрения. Первостепенной мерой является прекращение применения гидрохлортиазида как можно быстрее. Далее следует рассмотреть вопрос о неотложном медикаментозном или хирургическом лечении, если внутриглазное давление остается неконтролируемым. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть аллергия на сульфаниламиды или пенициллины в анамнезе.

Острая респираторная токсичность.

После приема гидрохлортиазида сообщалось о очень редких случаях острой респираторной токсичности, включая острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Отек легких обычно развивается в течение нескольких минут или часов после его приема. В начале заболевания симптомы включают одышку, лихорадку, ухудшение легочной функции и гипотензию. Если есть подозрение на ОРДС, прием гидрохлортиазида следует прекратить и провести соответствующее лечение. Гидрохлортиазид не следует назначать пациентам, ранее перенесшим ОРДС после приема гидрохлортиазида.

Этнические особенности.

У представителей негроидной расы, применявших ингибиторы АПФ, чаще возникали ангионевротические отеки по сравнению с пациентами других рас. Как и в случае других ингибиторов АПФ, антигипертензивное действие лизиноприла менее выражено у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас, возможно, вследствие большей распространенности среди гипертонических пациентов негроидной расы лиц с низким уровнем ренина в крови.

Кашель.

При лечении ингибиторами АПФ сообщалось о возникновении непродуктивного персистирующего кашля, который проходит после отмены препарата. Кашель, вызванный ингибиторами АПФ, следует дифференцировать от кашля при других заболеваниях.

Первичный гиперальдостеронизм.

У пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому препарат не следует применять для этой группы пациентов.

Литий.

Обычно не рекомендуется одновременное применение лития и лизиноприла.

Пациенты пожилого возраста.

По данным клинических исследований эффективность и переносимость одновременного применения лизиноприла и гидрохлортиазида были одинаковыми как у пациентов пожилого возраста, так и у более молодых пациентов с артериальной гипертензией.

Корректировать дозировку пациентам пожилого возраста не нужно. Если у пациента пожилого возраста наблюдается снижение функции почек, следует скорректировать начальную дозу лизиноприла (см. «Почечная недостаточность»).

Беременность.

Не следует начинать прием ингибиторов АПФ в период беременности. Если продолжение терапии ингибиторами АПФ считается необходимым, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативную антигипертензивную терапию препаратами, имеющими установленный профиль безопасности для применения в период беременности. При диагностике беременности лечение ингибиторами АПФ следует немедленно прекратить и при необходимости начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Реакции фотосенсибилизации.

Во время лечения тиазидами сообщалось о случаях реакций фотосенсибилизации. Если в течение лечения возникают реакции фотосенсибилизации, рекомендовано отменить препарат. Если врач считает, что препарат необходимо назначить повторно, рекомендовано защищать участки тела, подвергающиеся воздействию солнечных лучей или искусственного УФ-облучения, и ограничить пребывание на солнце.

Антидопинговый тест.

Гидрохлортиазид, содержащийся в этом препарате, может вызвать ложноположительный результат допинг-теста.

Антигипертензивное действие гидрохлортиазида может усилиться после симпатэктомии.

В период лечения Липразидом не рекомендуется употребление алкоголя.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препараты ингибиторов АПФ противопоказаны к применению беременным или женщинам, которые планируют забеременеть. Эпидемиологические данные о риске тератогенности при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности неоднозначны; однако небольшого увеличения риска исключить нельзя. Данные о влиянии терапии ингибиторами АПФ во II и III триместрах свидетельствуют о фетотоксичности (подавление функции почек, олигогидрамнион, гипоплазия костей черепа) и неонатальной токсичности (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

При планировании беременности следует выбрать альтернативное антигипертензивное лечение препаратом с установленным профилем безопасности для применения в период беременности.

При установлении беременности во время лечения ингибитором АПФ его применение следует немедленно прекратить и при необходимости заменить другими лекарственными средствами, разрешенными к применению беременным. В этом случае рекомендуется ультразвуковой контроль функции почек и черепа плода.

За новорожденными, матери которых принимали ингибиторы АПФ, необходимо тщательно наблюдать в связи с возможностью развития у них артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии.

Существует ограниченный опыт применения гидрохлортиазида в период беременности, особенно в I триместре. Гидрохлортиазид проникает через плаценту. Основываясь на фармакологических механизмах действия гидрохлортиазида, его применение во II и III триместрах беременности может ухудшить фето-плацентарную перфузию, вызвать желтуху, нарушение электролитного баланса и тромбоцитопению плода и новорожденного.

Гидрохлортиазид нельзя применять для лечения гестационных отеков, гестационной артериальной гипертензии или преэклампсии беременных из-за риска уменьшения объема плазмы крови и плацентарной перфузии.

При необходимости применения препарата кормление грудью рекомендуется прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Как и другие антигипертензивные средства, комбинация лизиноприл/гидрохлортиазид может слабо или умеренно влиять на скорость реакции вследствие возможного развития побочных реакций, особенно в начале терапии или при изменении дозировки, в зависимости от индивидуальной чувствительности пациента, а также при применении препарата в сочетании с алкоголем.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать, что иногда может возникать головокружение или повышенная утомляемость. Поэтому в начале применения препарата (период определяется индивидуально врачом) следует воздерживаться от управления автотранспортом и/или другими механизмами. Позже степень ограничения определяется индивидуально врачом.

Способ применения и дозы.

Препарат назначать с учетом доз лизиноприла или гидрохлортиазида, применявшихся при монотерапии. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от терапевтического эффекта.

Начальная рекомендуемая доза (в пересчете на лизиноприл) — 5–10 мг/сут, далее дозу следует корректировать с учетом достигнутого клинического эффекта. Стабильный терапевтический эффект обычно развивается через 2–4 недели применения препарата. Рекомендуемая поддерживающая доза — 20 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза (в пересчете на лизиноприл) — 40 мг.

При необходимости приема препарата в дозе 2,5 мг и 5 мг (в пересчете на лизиноприл) следует применять лекарственные формы, позволяющие такое дозирование.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лизиноприла/гидрохлортиазида детям не установлены, поэтому препарат противопоказан детям в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Данные о передозировке у человека ограничены.

Симптомы: симптомы передозировки ингибиторов АПФ могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, электролитные нарушения, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, пальпитацию, брадикардию, головокружение, беспокойство, кашель.

Симптомами передозировки гидрохлортиазида являются симптомы, обусловленные снижением уровня электролитов в сыворотке крови (в т.ч. гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия), а также обезвоживание, возникающее вследствие чрезмерного диуреза. Могут возникать тахикардия, аритмия, артериальная гипотензия, сердечно-сосудистый шок, слабость, спутанность и нарушения сознания, угнетение сознания (вплоть до комы), головокружение, мышечные спазмы, судороги, парестезии, тошнота, рвота, чувство жажды, полиурия, олигурия, анурия, алкалоз, повышение уровня азота мочевины в крови (в основном при почечной недостаточности), почечная недостаточность.

При применении сердечных гликозидов гипокалиемия может привести к повышению риска сердечных аритмий.

Лечение: симптоматическое и поддерживающее, специфического антидота нет. Следует прекратить лечение препаратом и обеспечить тщательное наблюдение за пациентом. Терапевтические мероприятия зависят от характера и тяжести симптомов.

Рекомендуемым лечением передозировки является внутривенное введение физиологического раствора натрия хлорида. При артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину (ноги необходимо приподнять). При необходимости проводят инфузию ангиотензина II и/или внутривенное введение катехоламинов.

Если прием препарата был недавним, для его выведения и предотвращения дальнейшей абсорбции рекомендуется проведение мероприятий, направленных на его удаление (например, стимуляция рвоты, промывание желудка, введение энтеросорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть выведен из системного кровотока путем гемодиализа, при этом следует избегать применения полимерных мембран с металосульфонатными группами высокого потока (например, AN 69).

Брадикардию или значительную вагусную реакцию можно уменьшить путем внутривенного введения атропина. При устойчивой к терапии брадикардии показано применение кардиостимулятора.

При развитии ангионевротического отека необходима адекватная неотложная терапия (введение адреналина (0,3–0,5 мл раствора адреналина (1:1000) трансдермально), глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов, обеспечение проходимости дыхательных путей с помощью интубации или ларинготомии).

Следует постоянно контролировать показатели жизненно важных функций, концентрации сывороточных электролитов и креатинина.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лизиноприлом.

Кровеносная и лимфатическая системы: снижение уровня гемоглобина и гематокрита, миелосупрессия, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Нервная система и психические нарушения: головокружение, головная боль, изменения настроения, парестезии, вертиго, нарушения вкусовых ощущений, нарушения сна, спутанность сознания, нарушения обоняния, нарушения равновесия, дезориентация, шум в ушах, снижение остроты зрения, симптомы депрессии, синкопе, галлюцинации.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипотензия (особенно после приема первой дозы препарата пациентами с дефицитом натрия, дегидратацией, сердечной недостаточностью), ортостатические эффекты (включая гипотензию), приливы, боль/дискомфорт в груди, инфаркт миокарда или цереброваскулярный инсульт, возможно, вторичный вследствие чрезмерной артериальной гипотензии у пациентов группы высокого риска; тахикардия, брадикардия, феномен Рейно. При применении лизиноприла пациентам с острым инфарктом миокарда возможны, особенно в первые 24 часа, AV-блокада II–III степени, тяжелая артериальная гипотензия и/или нарушение функции почек, в отдельных случаях — кардиогенный шок.

Костно-мышечная система: зарегистрированы мышечные спазмы.

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: кашель, ринит, бронхит, диспноэ, бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония. Зарегистрированы инфекции верхних дыхательных путей.

Пищеварительный тракт и гепатобилиарная система: диарея, запор, рвота, тошнота, боль в животе, диспепсия, сухость во рту, глоссит, снижение аппетита, панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Очень редко сообщалось о случаях нежелательного течения гепатита, прогрессирующего до печеночной недостаточности. Пациентам, получавшим комбинацию лизиноприла и гидрохлортиазида, у которых развилась желтуха или значительно повысились уровни печеночных ферментов в сыворотке крови, следует прекратить применение данной комбинации с последующим соответствующим медицинским наблюдением.

Кожа и подкожная клетчатка: сыпь, зуд, крапивница, гиперемия кожи, алопеция, псориаз, реакции повышенной чувствительности/ангионевротический отек: ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовых связок и/или гортани, гипергидроз, пемфигоидные реакции, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, псевдолимфома кожи.

Сообщалось о комплексной реакции, включающей один или несколько симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительный тест на антинуклеарные антитела, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, сыпь, реакции фотосенсибилизации или другие дерматологические проявления.

Мочевыделительная система: дисфункция почек, уремия, острая почечная недостаточность, олигурия/анурия.

Эндокринная система: неадекватная секреция антидиуретического гормона.

Репродуктивная система и молочные железы: импотенция, гинекомастия.

Метаболические нарушения: гипогликемия, подагра.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость, астения.

Результаты лабораторных тестов: повышение уровней мочевины, креатинина, билирубина и печеночных ферментов в сыворотке крови, гиперкалиемия, гипонатриемия, протеинурия.

Побочные реакции, связанные с гидрохлортиазидом.

Кровеносная и лимфатическая системы: лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения с/без пурпуры, гемолитическая и апластическая анемии, снижение гематокрита, миелосупрессия, лимфаденопатия.

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, включая анафилактические реакции, анафилактический шок, ангионевротические отеки (в т.ч. отеки лица, губ, языка, гортани, конечностей, кишечные отеки).

Нарушения метаболизма и питания: снижение аппетита/анорексия, гиперурикемия, которая может провоцировать подагрические приступы у пациентов с бессимптомным течением заболевания, подагра; электролитный дисбаланс, в т.ч. гипонатриемия, гипокалиемия, гипохлоремический алкалоз, который может спровоцировать печеночную энцефалопатию/кому, гипомагниемия, гиперкальциемия; гипергликемия, глюкозурия, нарушение толерантности к глюкозе, что может привести к манифестации латентного сахарного диабета; повышение уровней мочевины, креатинина, ферментов печени, билирубина, холестерина, липидов, триглицеридов в плазме крови.

Психические расстройства: беспокойство, депрессия, нарушения сна, сонливость, спутанность сознания, дезориентация, изменения настроения, нервозность.

Нервная система: головокружение, головная боль, парестезии, судороги, апатия, ощущение усталости, слабость, астения.

Органы зрения: транзиторная нечеткость/снижение остроты зрения, ксантоопсия, конъюнктивит, выпот в хориоидею, острая миопия и вторичная острая закрытоугольная глаукома.

Органы слуха и равновесия: вертиго, звон в ушах, боль в ухе.

Сердечно-сосудистая система: аритмии, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, тахикардия; некротизирующий ангиит (васкулит, кожный васкулит).

Дыхательная система, органы грудной клетки и средостения: острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), включая пневмонит и отек легких (см. раздел «Особенности применения»).

Пищеварительная система: тошнота, рвота, диарея, запор, сухость во рту, ощущение жажды, стоматит/афтозные язвы, глоссит, изменение вкусовых ощущений, изжога, раздражение желудка/боль/спазм в эпигастральной области, панкреатит, сиалоаденит.

Гепатобилиарная система: развитие печеночной энцефалопатии или печеночной комы, гепатоцеллюлярная или холестатическая желтуха, холецистит.

Кожа и подкожная клетчатка: кожная сыпь, реакции фотосенсибилизации, зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, экссудативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз, волчанкоподобные кожные реакции/обострение системной красной волчанки, алопеция.

Опорно-двигательный аппарат: судороги или боль в мышцах, мышечная слабость, артриты.

Мочевыделительная система: нарушение функции почек, интерстициальный нефрит, почечная недостаточность.

Новообразования: немеланомный рак кожи (базальноклеточный рак и плоскоклеточный рак) (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

Другие: снижение потенции/импотенция, повышение температуры тела.

Срок годности. 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в пачке; по 60 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в пачке; по 90 таблеток в контейнере, по 1 контейнеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Общество с ограниченной ответственностью «АГРОФАРМ».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.

Украина, 08200, Киевская обл., г. Ирпень, ул. Центральная, 113-А.