Линотор: подробная информация

Инструкция по применению лекарственного средства ЛІНОТОР® (Linotor®)

Состав:

действующее вещество: лизиноприл;

1 таблетка содержит лизиноприла (в форме дигидрата) 5 мг или

1 таблетка содержит лизиноприла (в форме дигидрата) 10 мг, или

1 таблетка содержит лизиноприла (в форме дигидрата) 20 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, оксид железа красный (Е 172), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Лінотор® 5 мг — таблетки круглой формы диаметром 6,0 мм с двояковыпуклой поверхностью, светло-розового цвета, с риской с одной стороны и оттиском «PhI» с другой стороны;

Лінотор® 10 мг — таблетки круглой формы диаметром 6,0 мм с двояковыпуклой поверхностью, розово-коричневого цвета, с риской с одной стороны и оттиском «PhI» с другой стороны;

Лінотор® 20 мг — таблетки круглой формы диаметром 8,0 мм с двояковыпуклой поверхностью, светло-розово-коричневого цвета, с оттиском «PhI» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).

Код АТХ С09А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лизиноприл является ингибитором пептидилдипептидазы. Лизиноприл ингибирует АПФ, который катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающим действием. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона в коре надпочечников. Подавление АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает уменьшение вазоконстрикции и снижение секреции альдостерона, а также может привести к повышению концентрации калия в сыворотке крови.

Фармакодинамические эффекты

Хотя считается, что механизм, благодаря которому лизиноприл снижает показатели артериального давления, — это первичное подавление ренин-альдостероновой системы, лизиноприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с низкорениновой гипертензией. АПФ идентичен киназе II, ферменту, расщепляющему брадикинин. До сих пор не установлено, играют ли определённую роль в терапевтическом действии лизиноприла повышенные уровни мощного вазодилататорного пептида — брадикинина.

Артериальное давление начинает снижаться через 1 час после приёма препарата внутрь, максимальный гипотензивный эффект достигается через 6 часов. Длительность действия лизиноприла составляет около 24 часов и зависит от дозы.

В некоторых случаях достижение оптимального снижения артериального давления происходит через 2–4 недели после начала терапии. При длительном лечении антигипертензивный эффект препарата не ослабляется. При резкой отмене лечения быстрого или значительного повышения (до исходного уровня) артериального давления не возникает.

Педиатрическая популяция.

В ходе клинического исследования с участием 115 детей с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет пациенты с массой тела менее 50 кг получали 0,625 мг, 2,5 мг или 20 мг лизиноприла 1 раз в сутки, а пациенты с массой тела более 50 кг получали 1,25 мг, 5 мг или 40 мг лизиноприла 1 раз в сутки. К концу второй недели исследования лизиноприл, применяемый 1 раз в сутки, снижал артериальное давление дозозависимо, с устойчивым антигипертензивным действием при дозах выше 1,25 мг.

Этот эффект был подтверждён на этапе отмены препарата, во время которого диастолическое давление повысилось примерно на 9 мм рт. ст. больше у пациентов, рандомизированных в группу плацебо, по сравнению с пациентами, продолжавшими получать средние и высокие дозы лизиноприла. Дозозависимое антигипертензивное действие лизиноприла наблюдалось в различных демографических подгруппах: по возрасту, стадии Таннера, полу и расе.

Фармакокинетика.

Лизиноприл — это ингибитор АПФ для перорального применения, не содержащий сульфгидрильных групп.

Всасывание.

После приёма лизиноприла внутрь его пиковая концентрация в сыворотке крови достигается в течение 7 часов, хотя у пациентов с острым инфарктом миокарда отмечалась некоторая тенденция к незначительному увеличению времени, необходимого для достижения пиковой концентрации в сыворотке крови. Среднее значение абсорбции лизиноприла составляет около 25 % и варьирует у отдельных пациентов в зависимости от принятой дозы (5–80 мг) в диапазоне от 6 до 60 %. Эти данные основаны на количестве препарата, определённого в моче. У пациентов с сердечной недостаточностью абсолютная биодоступность снижается примерно на 16 %. Приём пищи не влияет на всасывание лизиноприла.

Распределение.

Лизиноприл не связывается с другими белками сыворотки крови, кроме циркулирующего АПФ. Исследования на животных показали, что лизиноприл плохо проникает через гематоэнцефалический барьер.

Выведение.

Лизиноприл не метаболизируется и полностью выводится с мочой в неизменённом виде. При многократном приёме эффективный кумулятивный период полувыведения лизиноприла составляет 12,6 часа. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет около 50 мл/мин. Снижение концентрации в сыворотке крови демонстрирует пролонгированную терминальную фазу, которая не связана с накоплением препарата. Эта завершающая фаза, вероятно, свидетельствует о сильном связывании с АПФ и непропорциональна дозе.

Печёночная недостаточность.

У пациентов с циррозом нарушение функции печени приводит к снижению абсорбции лизиноприла (около 30 % после определения в моче), а также к увеличению экспозиции (около 50 %) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие снижения клиренса.

Почечная недостаточность.

Нарушение функции почек снижает элиминацию лизиноприла, выводимого почками, однако это снижение является клинически значимым только при показателях клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин. При лёгкой и умеренной степени поражения почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается только на 13 %, тогда как при тяжёлой степени поражения почек (клиренс креатинина 5–30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4,5 раза.

Лизиноприл может быть выведен с помощью диализа. В течение 4-часового гемодиализа концентрация лизиноприла в плазме крови снижается в среднем на 60 % с клиренсом диализа от 40 до 55 мл/мин.

Сердечная недостаточность.

Пациенты с сердечной недостаточностью имеют значительно большую экспозицию лизиноприла по сравнению со здоровыми добровольцами (увеличение значения AUC в среднем составляет 125 %), однако, основываясь на количестве лизиноприла, определённого в моче, наблюдается снижение абсорбции, составляющее примерно 16 % по сравнению со здоровыми добровольцами.

Дети.

Фармакокинетический профиль лизиноприла был исследован у 29 пациентов детского возраста от 6 до 16 лет, страдающих артериальной гипертензией, у которых СКФ < 30 мл/мин/1,73 м². При приёме дозы от 0,1 до 0,2 мг/кг стационарное значение концентрации лизиноприла в плазме крови достигалось в течение 6 часов, а степень всасывания, основанная на выведении с мочой, составляла приблизительно 28 %. Эти значения схожи с теми, что были получены ранее у взрослых.

Значения AUC и Cmax у детей в данном исследовании соответствуют значениям, полученным у взрослых.

Пациенты пожилого возраста.

Пациенты пожилого возраста имеют более высокий уровень препарата в крови и более высокие значения AUC (увеличение составляет около 60 %) по сравнению с более молодыми пациентами.

Клинические характеристики.

Показания.

Артериальная гипертензия.
Симптоматическая сердечная недостаточность.
Острый инфаркт миокарда (краткосрочное (6 недель) лечение острого инфаркта миокарда в первые 24 часа у пациентов со стабильной гемодинамикой).
Поражение почек у пациентов с сахарным диабетом (лечение почечного заболевания у пациентов с артериальной гипертензией, больных сахарным диабетом II типа и начальной нефропатией).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к лизиноприлу, к любому вспомогательному веществу препарата или к другим ингибиторам АПФ.
Ангионевротический отек в анамнезе, связанный с предыдущим лечением ингибиторами АПФ.
Одновременное применение лизиноприла и сакубитрила/валсартана. Начинать применение лизиноприла не следует ранее чем через 36 часов после последнего приема сакубитрила/валсартана (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
II и III триместры беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).
Одновременное применение лизиноприла и препаратов, содержащих алискирен, у пациентов с сахарным диабетом или нарушениями функции почек (СКФ < 60 мл/мин/1,73 м²) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антигипертензивные препараты

Одновременное применение с другими антигипертензивными препаратами (например, нитроглицерином и другими нитратами или другими вазодилататорами) может усиливать гипотензивное действие.

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при одновременном применении ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирина связана с повышенной частотой побочных реакций, таких как гипотензия, гиперкалиемия и нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность), по сравнению с применением одного препарата, действующего на РААС (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Препараты, повышающие риск ангионевротического отека

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано, поскольку это увеличивает риск возникновения ангионевротического отека (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Одновременное лечение ингибиторами АПФ и ингибиторами мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус), или ингибиторами нейтральной эндопептидазы (НЕП) (например, рацекадотрил), вилдаглиптином или тканевым активатором плазминогена может увеличить риск ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Диуретики

Если к терапии пациента, получающего лизиноприл, добавляется диуретик, антигипертензивный эффект, как правило, является аддитивным.

У пациентов, получающих диуретики, особенно у тех, кто недавно начал такое лечение, после добавления лизиноприла иногда может наблюдаться значительное снижение артериального давления. Вероятность возникновения симптоматической гипотензии при применении лизиноприла можно уменьшить, если прекратить применение диуретиков перед началом лечения лизиноприлом (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Пищевые добавки, содержащие калий, калийсберегающие диуретики или заменители соли, содержащие калий, и другие препараты, которые могут повышать уровень калия в сыворотке крови

Хотя уровень калия в сыворотке крови обычно оставался в пределах нормы, у некоторых пациентов, принимавших лизиноприл, наблюдалась гиперкалиемия. Применение пищевых добавок, содержащих калий, калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид) или заменителей соли, содержащих калий, может привести к значительному повышению уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Линотор® вместе с другими средствами, повышающими уровень калия в сыворотке крови, такими как триметоприм и ко-тримоксазол (триметоприм/сульфаметоксазол), поскольку известно, что триметоприм действует как калийсберегающее мочегонное средство, подобно амилориду. Поэтому комбинировать лекарственный препарат Линотор® с вышеуказанными препаратами не рекомендуется. Если назначено одновременное применение, их следует применять с осторожностью и при постоянном мониторинге уровня калия в сыворотке крови. При приеме лизиноприла вместе с калийвыводящими диуретиками гипокалиемия, вызванная их приемом, может быть уменьшена.

Циклоспорины

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с циклоспорином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Гепарин

Гиперкалиемия может возникнуть при одновременном применении ингибиторов АПФ с гепарином. Рекомендуется мониторинг уровня калия в сыворотке крови.

Литий

При одновременном приеме лития и ингибиторов АПФ сообщалось о обратимом увеличении концентрации лития в сыворотке крови и повышении его токсичности. Одновременное назначение тиазидных диуретиков с ингибиторами АПФ увеличивает риск отравления литием и усиливает уже повышенную токсичность лития. Одновременный прием лития и лизиноприла не рекомендуется, однако если их совместное применение необходимо, следует проводить тщательный мониторинг уровня лития в сыворотке крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту в дозе
≥ 3 г/сут

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (например, ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия. Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может привести к увеличению риска ухудшения функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и повышению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Эти эффекты обычно являются обратимыми. Следует соблюдать осторожность при применении комбинированной терапии, особенно у пожилых пациентов. Пациенты должны получать достаточное количество жидкости, также рекомендуется тщательно контролировать функцию почек в начале комбинированной терапии и в процессе лечения.

Золото

Нитритоподобные реакции (симптомы вазодилатации, включая гиперемию, тошноту, головокружение и артериальную гипотензию, которые могут проявляться в тяжелой форме) в результате инъекций золота (например, натрия ауротиомалата) наблюдаются чаще у пациентов, одновременно получающих терапию ингибиторами АПФ.

Трициклические антидепрессанты/нейролептики/анестетики

Одновременное применение определенных анестетиков, трициклических антидепрессантов и антипсихотических средств вместе с ингибиторами АПФ может привести к дальнейшему снижению артериального давления (см. раздел «Особенности применения»).

Симпатомиметики

Симпатомиметики могут уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ.

Противодиабетические препараты

Эпидемиологические исследования свидетельствуют, что одновременный прием ингибиторов АПФ и противодиабетических препаратов (инсулинов, пероральных гипогликемических средств) может вызвать усиленное снижение уровня глюкозы в крови с риском развития гипогликемии. Этот эффект чаще наблюдается в течение первых недель комбинированной терапии и у пациентов с нарушением функции почек.

Ацетилсалициловая кислота, тромболитики, бета-блокаторы, нитраты

Лизиноприл можно применять вместе с ацетилсалициловой кислотой (в кардиологических дозах), тромболитиками, бета-блокаторами и/или нитратами.

Особенности применения.

В препарате в качестве вспомогательного вещества содержится маннит (Е 421), который может оказывать мягкое слабительное действие.

Симптоматическая гипотензия.

Клинические проявления артериальной гипотензии редко возникают у пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией. У пациентов с гипертензией, принимающих лизиноприл, вероятность возникновения гипотензии выше, если присутствует дегидратация, например, при терапии диуретиками, диарее или рвоте, применении бессолевой диеты, диализе, а также у пациентов с тяжёлой формой ренин-зависимой гипертензии. У пациентов с сердечной недостаточностью с или без почечной недостаточности наблюдалась симптоматическая гипотензия. Вероятность её возникновения выше у пациентов с более тяжёлыми формами сердечной недостаточности, проявляющимися в применении высоких доз петлевых диуретиков, гипонатриемии или функциональной почечной недостаточности. Начало терапии и коррекция дозы у пациентов с повышенным риском симптоматической гипотензии должны проводиться под тщательным медицинским наблюдением. Аналогичные меры предосторожности следует применять к пациентам с ишемической болезнью сердца или цереброваскулярными заболеваниями, у которых чрезмерное снижение артериального давления может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

Если наблюдается артериальная гипотензия, пациента следует уложить на спину и, при необходимости, ввести внутривенно физиологический раствор. Временное снижение артериального давления не является противопоказанием для дальнейшего приёма препарата. Как только артериальное давление повысится после восстановления объёма жидкости, препарат можно применять как обычно.

У некоторых пациентов с сердечной недостаточностью, имеющих нормальное или низкое артериальное давление, при применении лизиноприла может наблюдаться дополнительное снижение системного артериального давления. Этот эффект является ожидаемым и обычно не является причиной прекращения лечения. Если проявления артериальной гипотензии становятся симптоматическими, может потребоваться снижение дозы или прекращение применения лизиноприла.

Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда.

Лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с острым инфарктом миокарда, у которых существует риск дальнейших гемодинамических осложнений после лечения вазодилататорами. К этой группе относятся пациенты, у которых систолическое артериальное давление составляет 100 мм рт. ст. или ниже, или те, у которых развился кардиогенный шок. Если в течение первых 3 суток после инфаркта систолическое артериальное давление составляет 120 мм рт. ст. или ниже, дозу необходимо снизить. Если систолическое артериальное давление составляет 100 мм рт. ст. или ниже, поддерживающую дозу следует снизить до 5 мг или временно до 2,5 мг. Терапию лизиноприлом следует прекратить, если артериальная гипотензия сохраняется (систолическое артериальное давление ниже 90 мм рт. ст. более 1 часа).

Стеноз аортального и митрального клапанов/гипертрофическая кардиомиопатия.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл следует применять с осторожностью у пациентов со стенозом митрального клапана и обструкцией оттока из левого желудочка, такими как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.

Нарушение функции почек.

При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо назначать в соответствии с клиренсом креатинина пациента (см. таблицу 1), а в дальнейшем — в зависимости от реакции пациента на лечение. У таких пациентов регулярный мониторинг уровня калия и креатинина является частью обычной медицинской практики.

У пациентов с сердечной недостаточностью артериальная гипотензия, возникающая в начале лечения ингибиторами АПФ, может привести к дальнейшему нарушению функции почек. В таких случаях сообщали об острой почечной недостаточности, которая обычно имеет обратимый характер.

У некоторых пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина в сыворотке крови, что обычно имеет обратимый характер после прекращения терапии. Это особенно характерно для пациентов с почечной недостаточностью. Если также присутствует реноваскулярная гипертензия, риск развития тяжёлой гипотензии и почечной недостаточности увеличивается. Лечение таких пациентов следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с назначением низких доз препарата и тщательным титрованием дозы. Учитывая, что лечение диуретиками может быть фактором, способствующим возникновению вышеуказанных явлений, перед применением лизиноприла их приём необходимо прекратить и контролировать функцию почек в течение первых недель лечения лизиноприлом.

У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без явных признаков нарушений сосудов почек наблюдалось повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и обратимое, особенно при комбинированном применении лизиноприла с диуретиками. Вероятность появления таких явлений выше у пациентов с уже существующей почечной недостаточностью. В таких случаях может потребоваться снижение дозы и/или прекращение приёма диуретиков и/или лизиноприла.

При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке крови выше 177 мкмоль/л и/или протеинурия выше 500 мг в сутки), начинать не следует. Если почечные расстройства возникли во время лечения лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови выше 265 мкмоль/л или вдвое превышает уровень, наблюдавшийся до начала лечения), врач должен рассмотреть возможность прекращения терапии лизиноприлом.

Гиперчувствительность/ангионевротический отёк.

Иногда сообщалось о развитии ангионевротического отёка лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, включая лизиноприл. Эти явления могут возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить приём лизиноприла, назначить соответствующее лечение и проводить постоянный мониторинг до полного исчезновения симптомов у пациента.

Даже в случаях, когда отёк локализован в области языка без возникновения проблем с дыханием, пациент может нуждаться в длительном наблюдении, поскольку лечение антигистаминными средствами и кортикостероидами может быть недостаточным.

Очень редко сообщалось о летальных исходах вследствие ангионевротического отёка, связанного с отёком гортани или языка. У пациентов с отёком в области языка, голосовой щели или гортани возможна обструкция дыхательных путей, особенно у тех, кто перенёс оперативные вмешательства на дыхательных путях. В таких случаях необходимо немедленно принять меры неотложной помощи. Они могут включать введение адреналина и/или поддержание проходимости дыхательных путей пациента. Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.

Ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отёк с более высокой частотой у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Пациенты с анамнезом ангионевротического отёка, не связанного с ингибиторами АПФ, имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отёка во время терапии ингибиторами АПФ.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с сакубитрилом/валсартаном противопоказано из-за повышенного риска ангионевротического отёка. Лечение сакубитрилом/валсартаном не следует начинать ранее, чем через 36 часов после последней дозы препарата Линотор®. Лечение препаратом Линотор® не следует начинать ранее, чем через 36 часов после последней дозы сакубитрила/валсартана (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, которые одновременно с ингибиторами АПФ применяют рацекадотрил, ингибиторы mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) и вилдаглиптин, имеют повышенный риск развития ангионевротического отёка (например, отёк дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При начале применения рацекадотрила, ингибиторов mTOR (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус) и вилдаглиптина пациентам, которые применяют ингибиторы АПФ, следует соблюдать осторожность.

Анафилактические реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Сообщалось о возникновении анафилактических реакций у пациентов, находившихся на гемодиализе с использованием высокопоточных мембран (например, AN 69) и одновременно принимавших ингибиторы АПФ. В таких случаях необходимо использовать либо другой тип мембран для диализа, либо другой класс антигипертензивных препаратов.

Анафилактические реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛНП).

Редко у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, во время афереза ЛНП с сульфатом декстрана наблюдались анафилактические реакции, угрожающие жизни. Возникновение таких реакций можно избежать, временно прекратив терапию ингибиторами АПФ перед проведением каждого афереза.

Десенсибилизация.

У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии (например, яд перепончатокрылых), наблюдались анафилактические реакции. У таких пациентов этих реакций удалось избежать путём временного прекращения применения ингибиторов АПФ, однако они вновь возникали при неосторожном повторном назначении препарата.

Печеночная недостаточность.

Очень редко применение ингибиторов АПФ связывают с синдромом, который начинается с холестатической желтухи и прогрессирует до фульминантного некроза печени и (иногда) летального исхода. Механизм возникновения этого синдрома неизвестен. Если у пациентов, принимающих лизиноприл, развилась желтуха или отмечено повышение уровня ферментов печени, необходимо прекратить применение препарата и оказать соответствующую медицинскую помощь.

Нейтропения/агранулоцитоз.

Сообщалось о случаях нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек, не имеющих других осложнений, нейтропения возникает редко. Нейтропения и агранулоцитоз исчезают после прекращения терапии ингибиторами АПФ. Следует с особой осторожностью применять лизиноприл пациентам, имеющим коллагеноз сосудов, получающим иммуносупрессивную терапию, лечащимся аллопуринолом или прокаинамидом или имеющим несколько из этих осложняющих факторов, особенно в случае уже имеющихся нарушений функции почек. У некоторых из этих пациентов развиваются серьёзные инфекции, при которых интенсивная антибиотикотерапия в некоторых случаях не даёт желаемого результата. Если лизиноприл назначают таким пациентам, рекомендуется проводить периодический мониторинг количества лейкоцитов, а также необходимо проинформировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках инфекции.

Двойная блокада РААС.

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). Поэтому двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ с БРА или алискиреном не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если двойная блокада РААС считается абсолютно необходимой, лечение должно проводиться только под тщательным наблюдением специалистов и при постоянном тщательном мониторинге функции почек, уровня электролитов в крови и артериального давления.

Ингибиторы АПФ и БРА не следует применять одновременно пациентам с диабетической нефропатией.

Раса.

Ингибиторы АПФ с более высокой частотой вызывают развитие ангионевротического отёка у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, лизиноприл может менее эффективно снижать артериальное давление у представителей негроидной расы по сравнению с представителями других рас, возможно, из-за более широкого распространения среди пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией состояния, характеризующегося низким уровнем ренина.

Кашель.

Сообщалось о случаях возникновения кашля при применении ингибиторов АПФ. В типичных случаях это был непродуктивный и стойкий кашель, исчезавший после прекращения лечения. При дифференциальной диагностике кашля необходимо учитывать, что возникновение кашля может быть вызвано лечением ингибиторами АПФ.

Хирургические вмешательства/анестезия.

У пациентов во время значительных хирургических вмешательств или анестезии средствами, вызывающими артериальную гипотензию, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторной секреции ренина. Если в результате действия этого механизма возникла артериальная гипотензия, необходимо восстановить уровень жидкости.

Гиперкалиемия.

Ингибиторы АПФ могут вызывать гиперкалиемию, поскольку они подавляют выделение альдостерона. Эффект обычно незначителен у пациентов с нормальной функцией почек. Однако у пациентов с нарушением функции почек, сахарным диабетом и/или у пациентов, принимающих пищевые добавки, содержащие калий (включая солезаменители), калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен или амилорид), другие препараты, связанные с повышением калия в сыворотке крови (например, гепарин, триметоприм или ко-тримоксазол, также известный как триметоприм/сульфаметоксазол) и особенно антагонисты альдостерона или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, может возникнуть гиперкалиемия. Пациентам, получающим лечение ингибиторами АПФ, следует с осторожностью применять калийсберегающие диуретики и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а также контролировать уровень калия в сыворотке крови и показатели функции почек (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, страдающие сахарным диабетом.

В течение первого месяца применения ингибиторов АПФ пациентам с сахарным диабетом, которые применяют пероральные противодиабетические препараты или инсулин, необходимо проводить тщательный гликемический контроль.

Литий.

Не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность.

Не следует начинать терапию ингибиторами АПФ в период беременности. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ не считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. Если диагностирована беременность, следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и, при необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «Противопоказания» и «Применение в период беременности или лактации»).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Применение ингибиторов АПФ не рекомендуется в I триместре беременности (см. раздел «Особенности применения»). Противопоказано применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с применением ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако некоторое увеличение риска не исключено. Если продолжение лечения ингибиторами АПФ не считается обязательным, пациенток, планирующих беременность, следует перевести на альтернативные гипотензивные средства с известным профилем безопасности применения в период беременности. При подтверждении беременности следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и, при необходимости, начать альтернативное лечение.

Известно, что ингибиторы АПФ при применении во II и III триместрах беременности оказывают фетотоксическое действие (снижение функции почек, олигогидрамнион, замедление окостенения черепа) и неонатальную токсичность (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

Если ингибиторы АПФ применялись со II триместра беременности, рекомендуется ультразвуковое исследование функции почек и черепа.

Новорождённых, матери которых принимали ингибиторы АПФ, рекомендуется тщательно обследовать на наличие артериальной гипотензии (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Период лактации. Поскольку отсутствует информация о применении лизиноприла в период лактации, приём лизиноприла не рекомендуется. Рекомендуется применение альтернативных методов лечения с более изученными профилями безопасности во время лактации, особенно в период кормления новорождённого или недоношенного младенца.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

При управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможность возникновения головокружения или усталости.

Способ применения и дозы.

Лизиноприл рекомендуется применять перорально 1 раз в сутки, примерно в одно и то же время. Приём пищи не влияет на абсорбцию лизиноприла. Дозу необходимо определять индивидуально в зависимости от реакции пациента и артериального давления.

Артериальная гипертензия

Лизиноприл можно применять как монотерапию, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами.

Начальная доза

Для пациентов с артериальной гипертензией рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг. Пациенты с очень активной РААС (в частности, с реноваскулярной гипертензией, повышенным выведением соли из организма и/или снижением объёма межклеточной жидкости, сердечной недостаточностью или тяжёлой формой артериальной гипертензии) могут испытывать чрезмерное снижение артериального давления после приёма начальной дозы. Для таких пациентов рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг, начало лечения должно проводиться под непосредственным наблюдением врача. Снижение начальной дозы также рекомендуется при почечной недостаточности (см. таблицу 1 ниже).

Поддерживающая доза

Обычная рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг однократно в сутки. Если назначение этой дозы не обеспечивает достаточного терапевтического эффекта в течение 2–4 недель, её можно увеличить. Максимальная суточная доза, применяемая в клинических исследованиях, составляла 80 мг в сутки.

Пациенты, принимающие диуретики

Симптоматическая артериальная гипотензия может возникнуть после начала лечения лизиноприлом. Это более вероятно у пациентов, принимающих диуретики во время терапии лизиноприлом. Поэтому таким пациентам рекомендуется применять препарат с осторожностью из-за возможного повышенного выведения соли из организма и/или снижения объёма межклеточной жидкости. По возможности, следует прекратить лечение диуретиками за 2–3 дня до начала терапии лизиноприлом. Для пациентов с артериальной гипертензией, которые не могут прекратить приём диуретиков, терапию лизиноприлом следует начинать с дозы 5 мг. Необходимо контролировать функцию почек и уровень калия в сыворотке крови. Последующие дозы лизиноприла следует подбирать в зависимости от реакции артериального давления. При необходимости терапию диуретиками можно возобновить.

Подбор дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Дозировка для пациентов с почечной недостаточностью должна основываться на клиренсе креатинина, как указано ниже в таблице 1.

Таблица 1. Подбор дозы для пациентов с почечной недостаточностью.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Начальная доза (мг/сут)
<10 мл/мин (включая пациентов на диализе)	2,5 мг*
10–30 мл/мин	2,5–5 мг
31–80 мл/мин	5–10 мг

* – дозировку и/или частоту приема необходимо рассчитывать, исходя из показателей реакции артериального давления.

Дозу можно постепенно увеличивать, пока артериальное давление не нормализуется, или до достижения максимальной дозы в 40 мг в сутки.

Применение детям с артериальной гипертензией в возрасте 6–16 лет.

Рекомендуемая начальная доза – 2,5 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела от 20 до < 50 кг и 5 мг 1 раз в сутки для пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Дозировку следует корректировать индивидуально до максимальной дозы 20 мг в сутки для пациентов с массой тела от 20 до < 50 кг и 40 мг – для пациентов с массой тела ≥ 50 кг. Дозы выше 0,61 мг/кг (или свыше 40 мг) не изучались у пациентов педиатрической группы.

Детям с пониженной функцией почек следует применять меньшую начальную дозу или увеличить интервал дозирования.

Сердечная недостаточность

Пациентам с симптоматической сердечной недостаточностью следует принимать лизиноприл в качестве вспомогательной терапии к диуретикам и, при необходимости, препаратам наперстянки или бета-блокаторам. Терапию лизиноприлом можно начинать с дозировки 2,5 мг 1 раз в сутки, прием препарата необходимо осуществлять под наблюдением врача, чтобы выявить начальный эффект препарата на артериальное давление.

Дозировку лизиноприла необходимо повышать:

увеличивая дозу не более чем на 10 мг, при этом интервалы между повышением дозы должны составлять не менее 2 недель;
до наивысшей дозы, которую переносит пациент, максимум до 35 мг 1 раз в сутки.

Подбор дозировки должен основываться на клинической реакции каждого отдельного пациента. Пациентам, которые имеют высокий риск симптоматической гипотензии, например, пациентам с повышенным выведением соли из организма с или без гипонатриемии, пациентам с гиповолемией или пациентам, которые проходили интенсивную терапию диуретиками, следует улучшить свое состояние, если это возможно, до начала терапии лизиноприлом. Необходимо проверять функцию почек и уровень калия в сыворотке крови.

Острый инфаркт миокарда

В зависимости от обстоятельств пациент должен получать стандартную рекомендованную терапию, такую как лечение тромболитиками, аспирином и бета-блокаторами. Вместе с лизиноприлом можно применять нитроглицерин внутривенно или трансдермально.

Начальная доза (первые 3 дня после перенесенного инфаркта миокарда)

Лечение лизиноприлом можно начать в первые 24 часа после появления первых симптомов. Лечение не следует начинать, если показатель систолического артериального давления ниже 100 мм рт. ст. Начальная доза лизиноприла составляет 5 мг перорально, затем 5 мг через 24 часа, 10 мг через 48 часов и далее 10 мг 1 раз в сутки. Пациентам с низким систолическим давлением, не превышающим 120 мм рт. ст., в начале терапии или во время терапии в первые 3 дня после инфаркта лечение следует начинать с более низкой дозы – 2,5 мг.

При почечной недостаточности (клиренс креатинина < 80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла необходимо подбирать в соответствии с показателями клиренса креатинина пациента (см. таблицу 1).

Поддерживающая доза

Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки. При возникновении артериальной гипотензии (систолическое давление ниже или равно 100 мм рт. ст.) может быть назначена суточная поддерживающая доза 5 мг, при необходимости указанную дозу можно уменьшить до 2,5 мг. Если после приема лизиноприла наблюдается пролонгированная артериальная гипотензия (систолическое давление остается ниже 90 мм рт. ст. более 1 часа), необходимо отменить терапию препаратом. Рекомендуется терапия в течение 6 недель, затем необходимо провести повторную оценку состояния пациента. Пациентам с симптомами сердечной недостаточности необходимо продолжать лечение лизиноприлом.

Осложнения со стороны почек у больных сахарным диабетом

Для больных сахарным диабетом II типа с артериальной гипертензией и начальной стадией нефропатии доза лизиноприла составляет 10 мг 1 раз в сутки, которую, при необходимости, можно увеличить до 20 мг 1 раз в сутки для достижения стойкого диастолического артериального давления ниже 90 мм рт. ст.

Пациенты пожилого возраста

В клинических исследованиях не было выявлено изменений в эффективности или безопасности препарата, связанных с возрастом. Однако при достижении возраста, связанного со снижением функции почек, начальную дозу лизиноприла необходимо подбирать в соответствии с указаниями, приведенными в таблице 1. После этого дозу нужно подбирать в соответствии с реакцией артериального давления.

Применение у пациентов с пересаженной почкой

Нет опыта применения лизиноприла для лечения пациентов с недавно пересаженной почкой. Поэтому лечение лизиноприлом не рекомендуется.

Дети.

Лизиноприл можно применять детям с артериальной гипертензией в возрасте от 6 до 16 лет.

Существует ограниченный опыт по безопасности и эффективности применения препарата детям с артериальной гипертензией в возрасте до 6 лет и нет опыта применения лизиноприла при других показаниях. Поэтому не рекомендуется применять лизиноприл детям при других показаниях, кроме артериальной гипертензии.

Также лизиноприл не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет или детям с тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²).

Передозировка.

Данные о передозировке у людей ограничены.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторов АПФ, могут включать артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушение электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию легких, тахикардию, пальпитацию, брадикардию, головокружение, тревожность и кашель.

Рекомендуемое лечение передозировки – внутривенная инфузия физиологического раствора. Если возникает гипотензия, пациента необходимо уложить в горизонтальное положение. При возможности может быть рассмотрено лечение инфузией ангиотензина II и/или внутривенными катехоламинами. Если прием препарата осуществлен недавно, необходимо принимать меры, направленные на выведение лизиноприла (например, рвота, промывание желудка, применение абсорбентов и сульфата натрия). Лизиноприл может быть выведен из системного кровообращения путем гемодиализа (см. раздел «Особенности применения»). Применение кардиостимулятора показано при устойчивой к терапии брадикардии. Необходимо постоянно проверять жизненные показатели, концентрации электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Побочные реакции.

При применении препарата и других ингибиторов АПФ возможны нижеперечисленные побочные реакции с указанной частотой: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (˂1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны кроветворной и лимфатической систем: редко – снижение уровня гемоглобина и гематокрита; очень редко – угнетение функции костного мозга, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, аутоиммунные заболевания.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко – гипогликемия.

Со стороны нервной системы: часто – головокружение, головная боль; нечасто – внезапные изменения настроения, парестезия, вертиго, нарушение вкусовых ощущений, нарушение сна, галлюцинации; редко – спутанность сознания, нарушение обоняния; частота неизвестна – симптомы депрессии, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – ортостатические эффекты (включая артериальную гипотензию); нечасто – инфаркт миокарда и инсульт, вероятно, как осложнение чрезмерной гипотензии у пациентов из группы риска, ощущение сердцебиения, тахикардия, синдром Рейно.

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель; нечасто – ринит; очень редко – бронхоспазм, синусит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, рвота; нечасто – тошнота, боли в животе и диспепсия; редко – сухость во рту; очень редко – панкреатит, интестинальный ангионевротический отек, гепатоцеллюлярный или холестатический гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – сыпь, зуд; редко – крапивница, алопеция, псориаз, реакции повышенной чувствительности/ангионевротический отек (отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани); очень редко – повышенное потоотделение, буллезная сыпь, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса–Джонсона, многоформная эритема, псевдолимфома кожи.

Сообщалось о комплексе симптомов, который может включать: лихорадку, васкулит, миалгию, артралгию/артрит, положительные антинуклеарные антитела (АНА), повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилию и лейкоцитоз, сыпь, фоточувствительность или появление других дерматологических проявлений.

Со стороны эндокринной системы: редко – синдром нарушения секреции антидиуретического гормона.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто – импотенция; редко – гинекомастия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто – нарушение функции почек; редко – уремия, острая почечная недостаточность; очень редко – олигурия/анурия.

Общие расстройства: нечасто – утомляемость, астения.

Результаты лабораторных исследований: нечасто – повышение содержания мочевины в крови, повышение содержания креатинина в сыворотке крови, повышение активности печеночных ферментов, гиперкалиемия; редко – повышение содержания билирубина в сыворотке крови, гипонатриемия.

Данные клинических исследований по безопасности свидетельствуют о том, что лизиноприл обычно хорошо переносится у педиатрических пациентов с артериальной гипертензией, и его профиль безопасности у этой возрастной группы схож с профилем безопасности у взрослых.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере, по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Фарма Интернешенал Компани.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Аль Кастал эриа, Эрпорт роуд, А.С. 334 Джубайха 11941, Амман – Иордания.

Заявитель.

Фарма Интернешенал Компани.

Место нахождения заявителя.

А.С. 334 Аль-Джубайха 11941 Амман, Иордания.