Lynitor®

Istruzioni per l'uso medicinale del medicinale LYNITOR® (Linotor®)

Composizione:

Principio attivo: lisinopril;

1 compressa contiene lisinopril (in forma di diidrato) 5 mg oppure

1 compressa contiene lisinopril (in forma di diidrato) 10 mg oppure

1 compressa contiene lisinopril (in forma di diidrato) 20 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), fosfato diidrogeno di calcio, amido di mais, amido pregelatinizzato, ossido di ferro rosso (E 172), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Lynitor® 5 mg – compresse di forma rotonda, diametro 6,0 mm, a superficie biconvessa, di colore rosa chiaro, con una linea di divisione da un lato e impresso «PhI» dall'altro;

Lynitor® 10 mg – compresse di forma rotonda, diametro 6,0 mm, a superficie biconvessa, di colore rosa-bruno, con una linea di divisione da un lato e impresso «PhI» dall'altro;

Lynitor® 20 mg – compresse di forma rotonda, diametro 8,0 mm, a superficie biconvessa, di colore rosa-bruno chiaro, con impresso «PhI» da un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE).

Codice ATC C09A A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica .

Meccanismo d'azione

Lisinopril è un inibitore della peptidildipeptidasi. Lisinopril inibisce l’ACE (angiotensina convertasi), enzima che catalizza la trasformazione dell’angiotensina I in angiotensina II, dotata di attività vasocostrittiva. Inoltre, l’angiotensina II stimola la secrezione di aldosterone nella corteccia del surrene. L’inibizione dell’ACE determina una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, con conseguente diminuzione della vasocostrizione e riduzione della secrezione di aldosterone, nonché possibile aumento della concentrazione di potassio nel siero ematico.

Effetti farmacodinamici

Sebbene si ritenga che il meccanismo attraverso cui lisinopril riduce la pressione arteriosa sia principalmente l’inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, lisinopril esercita un effetto ipotensivo anche nei pazienti con ipertensione a bassa renina. L’ACE è identico alla chinasi II, enzima che degrada la bradichinina. Non è ancora chiaro se l’aumento dei livelli di bradichinina, potente peptide vasodilatatore, possa contribuire all’effetto terapeutico di lisinopril.

La pressione arteriosa inizia a diminuire entro 1 ora dopo l’assunzione orale del farmaco, con effetto ipotensivo massimo raggiunto entro 6 ore. La durata d’azione di lisinopril è di circa 24 ore e dipende dalla dose.

In alcuni casi, il raggiungimento della riduzione ottimale della pressione arteriosa avviene dopo 2–4 settimane dall’inizio della terapia. Durante un trattamento prolungato, l’effetto antipertensivo del farmaco non si riduce. L’interruzione improvvisa della terapia non determina un rapido o significativo aumento della pressione arteriosa (fino ai livelli iniziali).

Popolazione pediatrica.

In uno studio clinico condotto su 115 bambini ipertesi di età compresa tra 6 e 16 anni, i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg hanno ricevuto lisinopril 0,625 mg, 2,5 mg o 20 mg una volta al giorno, mentre i pazienti con peso corporeo superiore a 50 kg hanno ricevuto 1,25 mg, 5 mg o 40 mg di lisinopril una volta al giorno. Alla fine della seconda settimana dello studio, lisinopril somministrato una volta al giorno ha determinato una riduzione della pressione arteriosa dose-dipendente, con un effetto antipertensivo stabile alle dosi superiori a 1,25 mg.

Questo effetto è stato confermato nella fase di interruzione del trattamento, durante la quale la pressione diastolica è aumentata di circa 9 mmHg in più nei pazienti randomizzati al gruppo placebo rispetto ai pazienti randomizzati al gruppo che ha continuato a ricevere dosi medie e alte di lisinopril. L’effetto antipertensivo dose-dipendente di lisinopril è stato osservato in diverse sottopopolazioni demografiche: per età, stadio di Tanner, sesso e razza.

Farmacocinetica .

Lisinopril è un inibitore dell’ACE per uso orale che non contiene gruppi solfidrilici.

Assorbimento.

Dopo l’assunzione orale di lisinopril, la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta entro 7 ore, anche se nei pazienti con infarto miocardico acuto è stata osservata una leggera tendenza a un lieve aumento del tempo necessario per raggiungere la concentrazione plasmatica massima. Il valore medio di assorbimento di lisinopril è di circa il 25% e varia nei singoli pazienti in funzione della dose assunta (5–80 mg), con un intervallo compreso tra il 6 e il 60%. Questi dati si basano sulla quantità di farmaco rilevata nell’urina. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, la biodisponibilità assoluta è ridotta di circa il 16%. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento di lisinopril.

Distribuzione.

Lisinopril non si lega ad altre proteine plasmatiche oltre all’ACE circolante. Studi sugli animali hanno dimostrato che lisinopril penetra scarsamente attraverso la barriera emato-encefalica.

Eliminazione.

Lisinopril non viene metabolizzato ed è escreto invariato completamente attraverso le urine. Dopo somministrazioni ripetute, il tempo di dimezzamento cumulativo efficace di lisinopril è di 12,6 ore. Il clearance di lisinopril in volontari sani è di circa 50 ml/min. La riduzione della concentrazione plasmatica mostra una fase terminale prolungata, che non è correlata all’accumulo del farmaco. Questa fase finale, probabilmente, riflette un legame intenso con l’ACE ed è non proporzionale alla dose.

Insufficienza epatica.

Nei pazienti con cirrosi, il danno epatico determina una riduzione dell’assorbimento di lisinopril (circa il 30% in base alla determinazione nell’urina) e un aumento dell’esposizione (circa il 50%) rispetto ai volontari sani, a causa della riduzione del clearance.

Insufficienza renale.

Il danno renale riduce l’eliminazione di lisinopril, che viene escreto attraverso i reni, ma questa riduzione è clinicamente rilevante solo quando la velocità di filtrazione glomerulare è inferiore a 30 ml/min. In caso di danno renale lieve e moderato (clearance della creatinina 30–80 ml/min), il valore medio dell’AUC aumenta solo del 13%, mentre in caso di danno renale grave (clearance della creatinina 5–30 ml/min) si osserva un aumento medio dell’AUC di 4,5 volte.

Lisinopril può essere rimosso mediante dialisi. Durante un’emodialisi della durata di 4 ore, la concentrazione plasmatica di lisinopril diminuisce in media del 60%, con un clearance dialitico compreso tra 40 e 55 ml/min.

Insufficienza cardiaca.

I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un’esposizione a lisinopril molto maggiore rispetto ai volontari sani (l’aumento medio dell’AUC è del 125%), ma, in base alla quantità di lisinopril rilevata nell’urina, si osserva una riduzione dell’assorbimento, pari a circa il 16% rispetto ai volontari sani.

Bambini.

Il profilo farmacocinetico di lisinopril è stato studiato in 29 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 16 anni, affetti da ipertensione arteriosa, con VFG < 30 ml/min/1,73 m². Dopo somministrazione di dosi comprese tra 0,1 e 0,2 mg/kg, la concentrazione plasmatica stazionaria di lisinopril è stata raggiunta entro 6 ore, mentre il grado di assorbimento, basato sull’escrezione urinaria, è risultato pari a circa il 28%. Questi valori sono simili a quelli ottenuti precedentemente negli adulti.

I valori di AUC e Cmax nei bambini in questo studio corrispondono a quelli ottenuti negli adulti.

Pazienti anziani.

I pazienti anziani presentano livelli ematici più elevati e valori di AUC più alti (aumento di circa il 60%) rispetto ai pazienti più giovani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca sintomatica.
• Infarto miocardico acuto (trattamento a breve termine (6 settimane) dell'infarto miocardico acuto entro le prime 24 ore in pazienti con emodinamica stabile).
• Complicanze renali in pazienti con diabete mellito (trattamento della malattia renale in pazienti con ipertensione arteriosa, diabete mellito di tipo II e nefropatia iniziale).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al lisinopril, a qualsiasi eccipiente del medicinale o ad altri inibitori dell'ACE.

• Angioedema anamnestico correlato a precedenti trattamenti con inibitori dell'ACE.

• Somministrazione concomitante di lisinopril e sacubitril/valsartan. Non si deve iniziare il trattamento con lisinopril prima di 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

• Angioedema ereditario o idiopatico.

• II e III trimestre di gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso» e «Uso in gravidanza e allattamento»).

• Somministrazione concomitante di lisinopril e medicinali contenenti aliskiren in pazienti con diabete mellito o con alterazioni della funzionalità renale (FGR < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci antipertensivi

La somministrazione concomitante con altri farmaci antipertensivi (ad esempio nitroglicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori) può aumentare l'effetto ipotensivo.

Dati di studi clinici hanno mostrato che la doppia bloccata del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuta con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren, è associata a un aumento dell'incidenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e alterazioni della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto all'uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

Farmaci che aumentano il rischio di angioedema

La somministrazione concomitante di inibitori dell'ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di angioedema (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

La terapia concomitante con inibitori dell'ACE e inibitori della mTOR (mammalian target of rapamycin) (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus), inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio racecadotril), vildagliptin o attivatore tissutale del plasminogeno può aumentare il rischio di angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

Diuretici

Quando si aggiunge un diuretico al trattamento di un paziente già in terapia con lisinopril, l'effetto antipertensivo è generalmente additivo.

Nei pazienti in trattamento con diuretici, specialmente in quelli recentemente iniziati, l'aggiunta di lisinopril può talvolta causare una riduzione significativa della pressione arteriosa. La probabilità di ipotensione sintomatica durante il trattamento con lisinopril può essere ridotta sospendendo il diuretico prima di iniziare il lisinopril (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio, e altri farmaci che possono aumentare il livello di potassio nel siero

Sebbene il livello di potassio nel siero rimanga generalmente entro limiti normali, in alcuni pazienti trattati con lisinopril è stata osservata iperkaliemia. L'uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride) o sostituti del sale contenenti potassio può causare un aumento significativo del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Si deve prestare cautela anche nell'uso concomitante del medicinale Lynitor® con altri agenti che aumentano il livello di potassio nel siero, come trimetoprim e co-trimoxazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim è noto per avere un effetto risparmiatore di potassio simile all'amiloride. Pertanto, non è raccomandata la combinazione del medicinale Lynitor® con i farmaci sopra menzionati. Se la somministrazione concomitante è necessaria, essa deve essere effettuata con cautela e con un costante monitoraggio del livello di potassio nel siero. Durante l'assunzione di lisinopril insieme a diuretici espulsori di potassio, l'ipokaliemia causata da questi ultimi può essere attenuata.

Ciclosporine

L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e ciclosporina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Eparina

L'iperkaliemia può verificarsi con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e eparina. Si raccomanda il monitoraggio del livello di potassio nel siero.

Litio

Sono stati riportati aumenti reversibili della concentrazione di litio nel siero e un aumento della tossicità del litio con l'assunzione concomitante di litio e inibitori dell'ACE. La somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con inibitori dell'ACE aumenta il rischio di intossicazione da litio e accentua la già aumentata tossicità del litio. L'assunzione concomitante di litio e lisinopril non è raccomandata, ma se l'uso combinato è necessario, si deve effettuare un attento monitoraggio della concentrazione di litio nel siero (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l'acido acetilsalicilico in dosi ≥ 3 g/giorno

L'uso concomitante di inibitori dell'ACE con FANS (ad esempio acido acetilsalicilico in dosi con effetto antiinfiammatorio, inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) e FANS non selettivi) può portare a una riduzione dell'effetto antipertensivo. Inoltre, l'uso concomitante di inibitori dell'ACE e FANS può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale, inclusa l'insufficienza renale acuta, e di aumento del potassio nel siero, specialmente nei pazienti con ridotta funzionalità renale. Questi effetti sono generalmente reversibili. Si raccomanda cautela nell'uso della terapia combinata, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono ricevere un'adeguata idratazione e si raccomanda un attento monitoraggio della funzione renale all'inizio della terapia combinata e durante il trattamento.

Oro

Reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione, inclusi iperemia, nausea, vertigini e ipotensione arteriosa, che possono manifestarsi in forma grave) dopo somministrazione di oro (ad esempio sodio aurotiomalato) si verificano più frequentemente nei pazienti che ricevono contemporaneamente inibitori dell'ACE.

Antidepressivi triciclici/neurolettici/anestetici

L'uso concomitante di determinati anestetici, antidepressivi triciclici e agenti antipsicotici con inibitori dell'ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l'uso»).

Simpatomimetici

I simpaticomimetici possono ridurre l'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE.

Farmaci antidiabetici

Studi epidemiologici indicano che l'assunzione concomitante di inibitori dell'ACE e farmaci antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) può causare una riduzione accentuata della glicemia con rischio di ipoglicemia. Questo effetto si verifica più spesso nelle prime settimane di terapia combinata e nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Acido acetilsalicilico, trombolitici, beta-bloccanti, nitrati

Il lisinopril può essere somministrato con acido acetilsalicilico (in dosi cardiologiche), trombolitici, beta-bloccanti e/o nitrati.

Caratteristiche particolari di impiego.

Il medicinale contiene, come eccipiente, il manitolo (E 421), che può esercitare un lieve effetto lassativo.

Ipotesi sintomatica.

Le manifestazioni cliniche di ipotensione arteriosa si verificano raramente nei pazienti con ipertensione arteriosa non complicata. Nei pazienti ipertesi che assumono lisinopril, la probabilità di sviluppare ipotensione è maggiore in caso di disidratazione, ad esempio durante terapia con diuretici, diarrea o vomito, dieta priva di sale, dialisi, o nei pazienti con grave ipertensione dipendente dal sistema renina-angiotensina. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, con o senza insufficienza renale, è stata osservata ipotensione sintomatica. La probabilità di sviluppare tale condizione è maggiore nei pazienti con forme più gravi di insufficienza cardiaca, caratterizzate dall’uso di alte dosi di diuretici dell’ansa, iponatriemia o insufficienza renale funzionale. L’inizio della terapia e l’aggiustamento della dose nei pazienti con rischio elevato di ipotensione sintomatica devono essere effettuati sotto stretto controllo medico. Analoghe precauzioni devono essere adottate nei pazienti con malattia ischemica cardiaca o patologie cerebrovascolari, in cui un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa può portare a infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per infusione endovenosa una soluzione fisiologica. Una temporanea riduzione della pressione arteriosa non rappresenta una controindicazione all’ulteriore assunzione del medicinale. Non appena la pressione arteriosa si normalizza dopo il ripristino del volume ematico, il medicinale può essere assunto come di consueto.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca, con pressione arteriosa normale o bassa, l’uso di lisinopril può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è previsto e generalmente non costituisce motivo per interrompere il trattamento. Se tuttavia i sintomi di ipotensione arteriosa diventano clinicamente rilevanti, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con lisinopril.

Ipertensione arteriosa nell’infarto miocardico acuto.

Il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato nei pazienti con infarto miocardico acuto nei quali esiste un rischio di ulteriori complicanze emodinamiche dopo terapia con vasodilatatori. Questo gruppo comprende i pazienti con pressione arteriosa sistolica pari o inferiore a 100 mmHg o quelli in cui si è sviluppato uno shock cardiogeno. Se nei primi 3 giorni dopo l’infarto la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 120 mmHg, la dose deve essere ridotta. Se la pressione arteriosa sistolica è pari o inferiore a 100 mmHg, la dose di mantenimento deve essere ridotta a 5 mg o temporaneamente a 2,5 mg. La terapia con lisinopril deve essere interrotta se l’ipotensione arteriosa persiste (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg per più di 1 ora).

Stenosi delle valvole aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia.

Come per altri inibitori dell’ACE, il lisinopril deve essere somministrato con cautela nei pazienti con stenosi mitralica o ostruzione del flusso dal ventricolo sinistro, come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere adattata in base al valore del clearance della creatinina (vedere tabella 1) e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. In questi pazienti, il monitoraggio regolare dei livelli di potassio e creatinina è parte della pratica medica abituale.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l’ipotensione arteriosa che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore deterioramento della funzionalità renale. In tali casi sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale o stenosi dell’arteria di un rene unico, in trattamento con inibitori dell’ACE, si è osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente reversibile dopo l’interruzione della terapia. Questo fenomeno è particolarmente comune nei pazienti con insufficienza renale preesistente. Se presente anche ipertensione renovascolare, il rischio di grave ipotensione e insufficienza renale aumenta. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretto controllo medico, con dosi basse e un’accurata titolazione della dose. Poiché la terapia con diuretici può favorire l’insorgenza di tali effetti, prima di iniziare il lisinopril si raccomanda di sospendere i diuretici e monitorare la funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa senza evidenti segni di alterazioni vascolari renali, si è osservato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e reversibile, specialmente in caso di associazione tra lisinopril e diuretici. Tale rischio è maggiore nei pazienti con preesistente insufficienza renale. In questi casi potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o l’interruzione del diuretico e/o del lisinopril.

Nell’infarto miocardico acuto, il trattamento con lisinopril non deve essere iniziato in pazienti con segni di alterazione della funzionalità renale (concentrazione di creatinina nel siero superiore a 177 µmol/l e/o proteinuria superiore a 500 mg/giorno). Se durante il trattamento con lisinopril si sviluppano alterazioni renali (concentrazione di creatinina nel siero superiore a 265 µmol/l o doppia rispetto ai valori basali), il medico deve considerare l’interruzione della terapia con lisinopril.

Ipersensibilità/angioedema.

È stato occasionalmente riportato lo sviluppo di angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il lisinopril. Tali manifestazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In questi casi, il lisinopril deve essere immediatamente sospeso, deve essere iniziata una terapia adeguata e deve essere effettuato un monitoraggio continuo fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Anche nei casi in cui l’edema è localizzato alla lingua senza problemi respiratori, il paziente potrebbe richiedere un’osservazione prolungata, poiché il trattamento con antistaminici e corticosteroidi potrebbe non essere sufficiente.

Molto raramente sono stati riportati esiti fatali a causa di angioedema associato a edema della laringe o della lingua. Nei pazienti con edema della lingua, della glottide o della laringe, può verificarsi ostruzione delle vie aeree, specialmente in coloro che hanno subito interventi chirurgici sulle vie aeree. In tali casi, è necessario intervenire immediatamente con misure di emergenza, che possono includere la somministrazione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. Il paziente deve rimanere sotto stretto controllo medico fino alla completa e stabile scomparsa dei sintomi.

Gli inibitori dell’ACE causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato agli inibitori dell’ACE hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con inibitori dell’ACE.

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata a causa del rischio aumentato di angioedema. Il trattamento con sacubitril/valsartan non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di Lynitor®. Il trattamento con Lynitor® non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) e vildagliptin hanno un rischio aumentato di sviluppare angioedema (ad esempio edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratorie) (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Si raccomanda cautela nell’iniziare l’assunzione di racadotril, inibitori mTOR (ad esempio temsirolimus, sirolimus, everolimus) e vildagliptin nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattiche nei pazienti in emodialisi.

Sono state riportate reazioni anafilattiche in pazienti sottoposti a emodialisi con membrane ad alto flusso (ad esempio AN 69) e contemporaneamente in trattamento con inibitori dell’ACE. In tali casi, si raccomanda di utilizzare un tipo diverso di membrana per la dialisi o un altro gruppo di farmaci antipertensivi.

Reazioni anafilattiche durante l’aferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Raramente, nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni anafilattiche potenzialmente letali durante l’aferesi LDL con solfato di destrano. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di aferesi.

Desensibilizzazione.

Nei pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE durante terapie di desensibilizzazione (ad esempio veleno di imenotteri), si sono verificate reazioni anafilattiche. In tali pazienti, tali reazioni sono state evitate sospendendo temporaneamente gli inibitori dell’ACE, ma sono ricomparse in seguito a un’incauta ripresa del farmaco.

Insufficienza epatica.

Molto raramente, l’uso di inibitori dell’ACE è stato associato a un quadro clinico che inizia con ittero colestatico e progredisce verso necrosi epatica fulminante e (talvolta) esito fatale. Il meccanismo di tale sindrome non è noto. Se nei pazienti in trattamento con lisinopril si sviluppa ittero o si osserva un aumento degli enzimi epatici, il farmaco deve essere sospeso e deve essere fornita un’adeguata assistenza medica.

Neutropenia/agranulocitosi.

Sono stati riportati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia in pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE. Nei pazienti con normale funzionalità renale e senza altre complicanze, la neutropenia è rara. La neutropenia e l’agranulocitosi regrediscono dopo l’interruzione del trattamento con inibitori dell’ACE. Il lisinopril deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con collagene vascolare, in trattamento con terapie immunosoppressive, allopurinolo o procainamide, o con più di questi fattori di rischio, specialmente se già presente un’alterazione della funzionalità renale. In alcuni di questi pazienti si possono sviluppare infezioni gravi, per le quali un’intensa terapia antibiotica talvolta non è efficace. Se il lisinopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un monitoraggio periodico del numero dei leucociti e si deve informare il paziente della necessità di segnalare qualsiasi segno di infezione.

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono evidenze che l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina (BRA) o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante associazione di inibitori dell’ACE con BRA o aliskiren non è raccomandato (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il blocco doppio del RAAS è considerato assolutamente necessario, il trattamento deve essere effettuato esclusivamente sotto stretto controllo di specialisti e con monitoraggio continuo della funzionalità renale, dei livelli ematici degli elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell’ACE e i BRA non devono essere somministrati contemporaneamente ai pazienti con nefropatia diabetica.

Razza.

Gli inibitori dell’ACE causano angioedema con maggiore frequenza nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali.

Come per altri inibitori dell’ACE, il lisinopril può essere meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali, probabilmente a causa della maggiore prevalenza, in questi pazienti, di uno stato ipertensivo caratterizzato da bassi livelli di renina.

Tosse.

Sono stati riportati casi di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. Tipicamente si tratta di una tosse non produttiva e persistente, che scompare dopo l’interruzione del trattamento. Nella diagnosi differenziale della tosse, si deve considerare che tale sintomo può essere indotto dal trattamento con inibitori dell’ACE.

Interventi chirurgici/anestesia.

Nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici maggiori o anestesia con agenti che causano ipotensione arteriosa, il lisinopril può inibire la formazione di angiotensina II dopo la secrezione compensatoria di renina. Se si verifica ipotensione arteriosa a causa di questo meccanismo, è necessario ripristinare il volume ematico.

Iperkaliemia.

Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. Questo effetto è generalmente lieve nei pazienti con normale funzionalità renale. Tuttavia, nei pazienti con alterazione della funzionalità renale, diabete mellito e/o in quelli che assumono integratori alimentari contenenti potassio (inclusi i sostituti del sale), diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), altri farmaci associati ad aumento del potassio sierico (ad esempio eparina, trimetoprim o co-trimossazolo, noto anche come trimetoprim/sulfametossazolo) e specialmente antagonisti dell’aldosterone o bloccanti dei recettori dell’angiotensina, può verificarsi iperkaliemia. I pazienti in trattamento con inibitori dell’ACE devono assumere con cautela i diuretici risparmiatori di potassio e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina e devono essere sottoposti a monitoraggio del potassio sierico e della funzionalità renale (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito in trattamento con farmaci ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario un rigoroso controllo glicemico durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE.

Litio.

Non è raccomandata la combinazione di litio e lisinopril (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gravidanza.

Non si deve iniziare il trattamento con inibitori dell’ACE durante la gravidanza. Se non è considerato essenziale continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Se viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o allattamento»).

Uso in gravidanza o allattamento.

Gravidanza. L’uso di inibitori dell’ACE non è raccomandato nel I trimestre di gravidanza (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»). È controindicato l’uso di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

I dati epidemiologici sul rischio di teratogenicità associato all’uso di inibitori dell’ACE nel I trimestre di gravidanza non sono conclusivi, ma un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Se non è considerato essenziale continuare il trattamento con inibitori dell’ACE, le pazienti che pianificano una gravidanza devono essere passate a farmaci antipertensivi alternativi con profilo di sicurezza noto durante la gravidanza. Alla conferma della gravidanza, il trattamento con inibitori dell’ACE deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, deve essere iniziata una terapia alternativa.

È noto che gli inibitori dell’ACE, se assunti durante il II e III trimestre di gravidanza, esercitano un effetto fetotossico (riduzione della funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell’ossificazione cranica) e tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia).

Se gli inibitori dell’ACE sono stati assunti a partire dal II trimestre di gravidanza, si raccomanda un’ecografia per valutare la funzionalità renale e la morfologia cranica fetale.

I neonati nati da madri che hanno assunto inibitori dell’ACE devono essere attentamente monitorati per la presenza di ipotensione arteriosa (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Allattamento. Poiché non sono disponibili informazioni sull’uso di lisinopril durante l’allattamento, l’assunzione di lisinopril non è raccomandata. Si raccomanda l’uso di alternative terapeutiche con profilo di sicurezza meglio conosciuto durante l’allattamento, specialmente se si allatta un neonato o un neonato prematuro.

Capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Durante la guida di veicoli a motore o l’uso di macchinari, si deve considerare la possibilità di sviluppare capogiri o affaticamento.

Modalità e posologia di somministrazione.

Lisinopril è raccomandato per somministrazione orale una volta al giorno, approssimativamente alla stessa ora. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento di lisinopril. La dose deve essere determinata individualmente in base alla risposta del paziente e alla pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa

Lisinopril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi.

Dose iniziale

La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipertensione arteriosa è di 10 mg. I pazienti con un sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) particolarmente attivo (ad esempio con ipertensione renovenosa, elevata escrezione di sale, ridotto volume di liquido extracellulare, insufficienza cardiaca o ipertensione arteriosa grave) possono manifestare un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo la somministrazione della dose iniziale. Per questi pazienti la dose iniziale raccomandata è di 2,5–5 mg e l'inizio del trattamento deve avvenire sotto stretta supervisione medica. Si raccomanda anche una riduzione della dose iniziale in caso di insufficienza renale (vedere tabella 1 riportata sotto).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata è generalmente di 20 mg una volta al giorno. Se questa dose non produce un effetto terapeutico sufficiente entro 2–4 settimane, può essere aumentata. La dose massima giornaliera utilizzata negli studi clinici è stata di 80 mg al giorno.

Pazienti in trattamento con diuretici

Può verificarsi ipotensione sintomatica all'inizio del trattamento con lisinopril. Ciò è più probabile nei pazienti che assumono diuretici durante il trattamento con lisinopril. Pertanto, si raccomanda di somministrare il farmaco con cautela a questi pazienti a causa della possibile aumentata escrezione di sale e/o riduzione del volume di liquido extracellulare. Se possibile, si raccomanda di interrompere il trattamento con diuretici 2–3 giorni prima di iniziare la terapia con lisinopril. Nei pazienti con ipertensione arteriosa che non possono interrompere il trattamento con diuretici, la terapia con lisinopril deve essere avviata con una dose di 5 mg. È necessario monitorare la funzionalità renale e i livelli sierici di potassio. Le dosi successive di lisinopril devono essere adattate in base alla risposta della pressione arteriosa. Se necessario, il trattamento con diuretici può essere ripreso.

Adattamento posologico nei pazienti con insufficienza renale

La posologia nei pazienti con insufficienza renale deve essere basata sul clearance della creatinina, come indicato nella tabella 1 riportata di seguito.

Tabella 1. Adattamento posologico nei pazienti con insufficienza renale.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose iniziale (mg/giorno)
<10 ml/min (inclusi i pazienti in dialisi)	2,5 mg*
10–30 ml/min	2,5–5 mg
31–80 ml/min	5–10 mg

* – Il dosaggio e/o la frequenza di somministrazione devono essere calcolati in base ai valori di risposta della pressione arteriosa.

La dose può essere aumentata gradualmente finché la pressione arteriosa non si normalizza o fino al raggiungimento della dose massima di 40 mg al giorno.

Uso nei bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni.

La dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg una volta al giorno per i pazienti con un peso corporeo compreso tra 20 e < 50 kg e di 5 mg una volta al giorno per i pazienti con un peso corporeo ≥ 50 kg. Il dosaggio deve essere aggiustato individualmente fino alla dose massima di 20 mg al giorno per i pazienti con un peso corporeo compreso tra 20 e < 50 kg e di 40 mg per i pazienti con un peso corporeo ≥ 50 kg. Dosi superiori a 0,61 mg/kg (o superiori a 40 mg) non sono state studiate nel gruppo pediatrico.

Nei bambini con funzionalità renale ridotta si deve somministrare una dose iniziale più bassa o aumentare l'intervallo di somministrazione.

Scompenso cardiaco

Ai pazienti con scompenso cardiaco sintomatico il lisinopril deve essere somministrato come terapia aggiuntiva ai diuretici e, se necessario, ai glicosidi digitalici o ai beta-bloccanti. La terapia con lisinopril può essere iniziata con un dosaggio di 2,5 mg una volta al giorno; la somministrazione del farmaco deve avvenire sotto controllo medico per monitorare l'effetto iniziale sul valore della pressione arteriosa.

Il dosaggio del lisinopril deve essere aumentato:

• aumentando la dose di non più di 10 mg alla volta, con intervalli tra gli aumenti di dose di almeno 2 settimane;
• fino alla dose più elevata tollerata dal paziente, con un massimo di 35 mg una volta al giorno.

La scelta del dosaggio deve basarsi sulla risposta clinica di ciascun paziente. Ai pazienti con alto rischio di ipotensione sintomatica, ad esempio pazienti con elevata escrezione urinaria di sale con o senza iponatriemia, pazienti con ipovolemia o pazienti sottoposti a terapia intensiva con diuretici, si deve migliorare lo stato clinico, se possibile, prima di iniziare la terapia con lisinopril. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello sierico di potassio.

Infarto miocardico acuto

A seconda delle circostanze, il paziente deve ricevere la terapia standard raccomandata, come trattamento con trombolitici, acido acetilsalicilico e beta-bloccanti. Il lisinopril può essere somministrato insieme a nitroglicerina per via endovenosa o transdermica.

Dose iniziale (primi 3 giorni dopo l'infarto miocardico)

Il trattamento con lisinopril può essere iniziato entro le prime 24 ore dall'insorgenza dei sintomi. Il trattamento non deve essere iniziato se il valore della pressione arteriosa sistolica è inferiore a 100 mmHg. La dose iniziale di lisinopril è di 5 mg per via orale, seguita da 5 mg dopo 24 ore, 10 mg dopo 48 ore e successivamente 10 mg una volta al giorno. Ai pazienti con pressione sistolica bassa, non superiore a 120 mmHg, all'inizio della terapia o durante la terapia nei primi 3 giorni dopo l'infarto, il trattamento deve essere iniziato con una dose più bassa, pari a 2,5 mg.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere scelta in base ai valori di clearance della creatinina del paziente (vedere tabella 1).

Dose di mantenimento

La dose di mantenimento raccomandata è di 10 mg una volta al giorno. In caso di ipotensione arteriosa (pressione sistolica ≤ 100 mmHg), può essere prescritta una dose giornaliera di mantenimento di 5 mg; se necessario, questa dose può essere ridotta a 2,5 mg. Se dopo l'assunzione di lisinopril si osserva un'ipotensione arteriosa prolungata (pressione sistolica inferiore a 90 mmHg per più di 1 ora), la terapia con il farmaco deve essere interrotta. Si raccomanda un trattamento della durata di 6 settimane, dopo il quale deve essere effettuata una nuova valutazione dello stato del paziente. Ai pazienti con sintomi di scompenso cardiaco si deve continuare il trattamento con lisinopril.

Complicanze renali nei pazienti con diabete mellito

Per i pazienti con diabete mellito di tipo II, ipertensione arteriosa e stadio iniziale di nefropatia, la dose di lisinopril è di 10 mg una volta al giorno, che, se necessario, può essere aumentata fino a 20 mg una volta al giorno per raggiungere un valore stabile di pressione arteriosa diastolica inferiore a 90 mmHg.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 80 ml/min), la dose iniziale di lisinopril deve essere scelta in base ai valori di clearance della creatinina del paziente (vedere tabella 1).

Pazienti anziani

Negli studi clinici non sono state osservate differenze nell'efficacia o nella sicurezza del farmaco correlate all'età. Tuttavia, con l'avanzare dell'età, associata a una riduzione della funzionalità renale, la dose iniziale di lisinopril deve essere scelta secondo le indicazioni riportate nella tabella 1. Successivamente, la dose deve essere aggiustata in base alla risposta della pressione arteriosa.

Uso nei pazienti con trapianto renale

Non esiste esperienza nell'uso del lisinopril per il trattamento di pazienti con rene trapiantato da poco tempo. Pertanto, il trattamento con lisinopril non è raccomandato.

Bambini.

Il lisinopril può essere somministrato ai bambini con ipertensione arteriosa di età compresa tra 6 e 16 anni.

L'esperienza riguardo alla sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini con ipertensione arteriosa di età inferiore a 6 anni è limitata e non esiste esperienza nell'uso del lisinopril per altre indicazioni. Pertanto, non è raccomandato l'uso del lisinopril nei bambini per indicazioni diverse dall'ipertensione arteriosa.

Inoltre, il lisinopril non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 6 anni o nei bambini con gravi alterazioni della funzionalità renale (GFR < 30 ml/min/1,73 m²).

Sovradosaggio.

I dati riguardo al sovradosaggio nell'uomo sono limitati.

I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell'ACE possono includere ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione polmonare, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, vertigini, ansia e tosse.

Il trattamento raccomandato per il sovradosaggio è l'infusione endovenosa di soluzione fisiologica. In caso di ipotensione, il paziente deve essere posto in posizione supina. Se possibile, può essere considerato il trattamento con infusione di angiotensina II e/o catecolammine endovenose. Se l'assunzione del farmaco è avvenuta di recente, si devono adottare misure per eliminare il lisinopril (ad esempio vomito, lavanda gastrica, uso di assorbenti e solfato di sodio). Il lisinopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedere sezione «Informazioni particolari sull'uso»). L'uso di un pacemaker è indicato in caso di bradicardia refrattaria alla terapia. È necessario monitorare costantemente i parametri vitali, le concentrazioni di elettroliti e la creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Nell’uso del medicinale e di altri inibitori dell’ACE possono verificarsi le seguenti reazioni avverse con la seguente frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10000 a <1/1000); molto raro (<1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del sistema emopoietico e linfatico: raro – riduzione dei livelli di emoglobina e ematocrito; molto raro – depressione del midollo osseo, anemia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica, linfadenopatia, malattie autoimmuni.

Dal punto di vista del sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione: molto raro – ipoglicemia.

Dal punto di vista del sistema nervoso: comune – capogiri, cefalea; non comune – cambiamenti improvvisi dell’umore, parestesia, vertigini, alterazioni del gusto, disturbi del sonno, allucinazioni; raro – confusione mentale, alterazioni dell’olfatto; frequenza non nota – sintomi depressivi, perdita di coscienza.

Dal punto di vista del sistema cardiovascolare: comune – effetti ortostatici (inclusa ipotensione arteriosa); non comune – infarto del miocardio e ictus, probabilmente come complicanza di eccessiva ipotensione in pazienti a rischio, palpitazioni, tachicardia, sindrome di Raynaud.

Dal punto di vista del sistema respiratorio: comune – tosse; non comune – rinite; molto raro – broncospasmo, sinusite, alveolite allergica/pneumonia eosinofila.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale: comune – diarrea, vomito; non comune – nausea, dolore addominale e dispepsia; raro – secchezza orale; molto raro – pancreatite, angioedema intestinale, epatite epatocellulare o colestatica, ittero, insufficienza epatica.

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei: non comune – eruzioni cutanee, prurito; raro – orticaria, alopecia, psoriasi, reazioni di ipersensibilità/angioedema (angioedema del volto, degli arti, delle labbra, della lingua, della fessura glottidea e/o della laringe); molto raro – iperidrosi, bolle, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, pseudolinfoma cutaneo.

Sono stati riportati complessi di sintomi che possono includere: febbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, anticorpi antinucleari positivi (ANA), aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES), eosinofilia e leucocitosi, eruzioni cutanee, fotosensibilità o comparsa di altri manifestazioni dermatologiche.

Dal punto di vista del sistema endocrino: raro – sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico.

Dal punto di vista del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: non comune – impotenza; raro – ginecomastia.

Dal punto di vista del sistema urinario: comune – alterazioni della funzione renale; raro – uremia, insufficienza renale acuta; molto raro – oliguria/anuria.

Disturbi generali: non comune – affaticamento, astenia.

Risultati degli esami di laboratorio: non comune – aumento dell’urea nel sangue, aumento della creatinina nel siero, aumento degli enzimi epatici, iperkaliemia; raro – aumento della bilirubina nel siero, iponatriemia.

I dati degli studi clinici sulla sicurezza indicano che il lisinopril è generalmente ben tollerato nei pazienti pediatrici con ipertensione arteriosa e che il suo profilo di sicurezza in questo gruppo d’età è simile a quello degli adulti.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pharma International Company.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Al Castal area, Export road, P.O. Box 334 Jubaiha 11941, Amman – Giordania.

Richiedente.

Pharma International Company.

Sede del richiedente.

P.O. Box 334 Al-Jubaiha 11941 Amman, Giordania.