Линебиотик

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Линебиотик (Linebiotic)

Состав:

действующее вещество: linezolid;

1 мл раствора содержит 2 мг линезолида;

вспомогательные вещества: натрия цитрат, кислота лимонная безводная, глюкоза моногидрат, натрия хлорид, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, от светло-желтого до бесцветного цвета, однородный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Код АТХ J01X X08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Общие характеристики.

Линезолид — синтетическое антибактериальное лекарственное средство, относящееся к новому классу антимикробных средств — оксазолидинонам. Он проявляет активность in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид избирательно подавляет синтез белков бактерий посредством уникального механизма действия. Он непосредственно связывается с рибосомами бактерий (23S рРНК 50S субъединиц) и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции). Распространённость приобретённой резистентности может варьировать географически и во времени для отдельных видов, поэтому рекомендуется учитывать местную информацию о резистентности микроорганизмов, особенно при лечении тяжёлых инфекций. При необходимости, если уровень распространённости резистентности микроорганизмов на местном уровне таков, что польза от применения лекарственного средства, по крайней мере в отношении некоторых видов инфекций, вызывает сомнения, следует проконсультироваться со специалистом.

Чувствительные микроорганизмы.

Грамположительные аэробные микроорганизмы: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, коагулазонегативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, Group C streptococci, Group G streptococci.

Грамположительные анаэробные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Клиническая эффективность была продемонстрирована для чувствительных штаммов в соответствии с утверждёнными показаниями.

Хотя линезолид демонстрирует некоторую активность in vitro в отношении Legionella, Chlamydia pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae, данных недостаточно для подтверждения клинической эффективности в этих случаях.

Перекрёстная резистентность.

Механизм действия линезолида отличается от такового других классов антибиотиков. Исследования клинических штаммов (метициллинрезистентных стафилококков, ванкомицинрезистентных энтерококков, а также пенициллин- и эритромицинрезистентных стрептококков) in vitro показывают, что линезолид, как правило, активен в отношении микроорганизмов, устойчивых к одному или нескольким другим классам антимикробных агентов. Устойчивость к линезолиду связана с точечными мутациями в 23S рРНК.

Фармакокинетика.

Лекарственное средство содержит линезолид — биологически активное вещество, которое метаболизируется до неактивных производных.

Всасывание.

Линезолид интенсивно всасывается после перорального применения. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 1–2 часа после приёма, а абсолютная биодоступность составляет приблизительно 100 %. Поэтому линезолид можно применять перорально или внутривенно без коррекции дозы. Линезолид можно применять независимо от приёма пищи. Время достижения Cmax увеличивается с 1,5 до 2,2 часа, а Cmax снижается примерно на 17 % при приёме линезолида вместе с жирной пищей. Однако общая экспозиция, оцениваемая по AUC0–∞, схожа в обоих случаях.

Распределение.

Исследования фармакокинетики показали, что линезолид быстро распределяется в тканях с хорошим кровоснабжением. Приблизительно 31 % линезолида связывается с белками плазмы крови, и это не зависит от концентрации лекарственного средства. Объём распределения линезолида в равновесном состоянии у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 40–50 л. Концентрация линезолида определялась в различных жидкостях с участием ограниченного числа участников в исследованиях фазы 1 после многократного введения линезолида. Отношение концентрации линезолида в слюне к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1, а отношение концентрации линезолида в поте к концентрации в плазме крови — 0,55:1.

Метаболизм.

Линезолид метаболизируется преимущественно путём окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоновой кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (А) и метаболита гидроксиэтилглицина (В). Предполагается, что метаболит А образуется ферментативным путём, тогда как образование метаболита В опосредуется неферментативным механизмом, включающим химическое окисление в условиях in vitro. Исследования in vitro показали, что линезолид минимально метаболизируется с возможным участием в этом процессе системы цитохрома Р450 человека. Однако метаболические пути линезолида полностью не изучены.

Выведение.

Выведение, не связанное с почками, составляет приблизительно 65 % от общего клиренса линезолида. В равновесном состоянии около 30 % дозы лекарственного средства обнаруживается в моче в виде линезолида, 40 % — в виде метаболита В и 10 % — в виде метаболита А. Средний почечный клиренс линезолида составляет 40 мл/мин, что свидетельствует о чистой канальцевой реабсорбции. Линезолид в кале почти не определяется, тогда как около 6 % дозы лекарственного средства обнаруживается в кале в виде метаболита В и 3 % — в виде метаболита А. Незначительная нелинейность клиренса наблюдалась при увеличении дозы линезолида, что, по-видимому, является следствием более низкого почечного и внепочечного клиренса этого лекарственного средства при его более высоких концентрациях. Однако эта разница в клиренсе была незначительной и не влияла на кажущийся период полувыведения.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменяется у пациентов с любой степенью почечной недостаточности, однако два основных метаболита линезолида кумулируются у пациентов с почечной недостаточностью, причём степень их накопления возрастает у пациентов с более тяжёлой дисфункцией почек. Фармакокинетика линезолида и его двух метаболитов также изучалась у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на гемодиализе. В исследовании ТСПН 14 пациентов получали 600 мг линезолида каждые 12 часов в течение 14,5 дней. Поскольку концентрации линезолида в плазме крови достигались одинаковые независимо от функции почек, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не рекомендуется. Однако, учитывая отсутствие информации о клинической значимости накопления основных метаболитов, следует взвесить целесообразность применения линезолида пациентам с почечной недостаточностью и потенциальные риски накопления таких метаболитов. И линезолид, и два метаболита выводятся при помощи гемодиализа. Информация о влиянии перитонеального диализа на фармакокинетику линезолида отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика линезолида не изменялась у 7 пациентов с нарушением функции печени лёгкой и средней степени тяжести (класс А или Б по шкале Чайлда-Пью). На основании имеющихся данных коррекция дозы у пациентов с поражением функции печени лёгкой и средней степени тяжести не рекомендуется. Фармакокинетика у пациентов с тяжёлым поражением функции печени не оценивалась.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными штаммами определённых микроорганизмов, при следующих состояниях:

• внутрибольничная пневмония;
• внебольничная пневмония;
• осложнённые инфекции кожи и её структур, включая инфекции на фоне диабетической стопы без сопутствующего остеомиелита, вызванные Staphylococcus aureus (метициллинчувствительными и метициллинрезистентными изолятами), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae (лайнезолид не изучался при лечении язвенных пролежней);
• неосложнённые инфекции кожи и её структур, вызванные Staphylococcus aureus (только метициллинчувствительными изолятами) или Streptococcus pyogenes;
• устойчивые к ванкомицину инфекции, вызванные штаммами Enterococcus faecium, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией.

Лайнезолид не показан для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. При подозрении или выявлении грамотрицательного возбудителя необходимо немедленно начать специфическую терапию против грамотрицательных микроорганизмов.

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к лайнезолиду или к любому другому компоненту лекарственного средства. Лайнезолид не следует применять пациентам, которые принимают любые лекарственные средства, подавляющие моноаминоксидазу А и В (например, фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид), или в течение двух недель после приёма таких препаратов. За исключением случаев, когда возможно тщательное наблюдение и мониторинг артериального давления, лайнезолид не следует назначать пациентам с нижеперечисленными сопутствующими клиническими состояниями или одновременно с приёмом следующих лекарственных средств:

• неконтролируемая артериальная гипертензия, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективное расстройство, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ1 рецепторов серотонина (триптаны), прямые и непрямые симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (адреналин, норадреналин), допаминергические соединения (дофамин, добутамин), петидин или буспирон.

Необходимо прекратить грудное вскармливание на период применения препарата (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ингибиторы моноаминоксидазы (МОА).

Лайнезолид является неселективным обратимым ингибитором МОА. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и в исследованиях безопасности лайнезолида было получено крайне ограниченное количество данных о применении лайнезолида у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, создающими определённые риски вследствие подавления МОА. Поэтому применение лайнезолида в таких условиях не рекомендуется, если невозможно обеспечить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

У здоровых добровольцев с нормальным артериальным давлением лайнезолид усиливает повышение артериального давления, вызванное псевдоэфедрином и гидрохлоридом фенилпропаноламина. Одновременное применение лайнезолида и псевдоэфедрина или гидрохлорида фенилпропаноламина приводит к увеличению систолического артериального давления в среднем на 30–40 мм рт. ст. по сравнению с увеличением на 11–15 мм рт. ст. под влиянием только лайнезолида, на 14–18 мм рт. ст. под влиянием только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина и на 8–11 мм рт. ст. при применении плацебо. Аналогичные исследования у пациентов с артериальной гипертензией не проводились. Рекомендуется тщательно подбирать дозы лекарственных средств, обладающих вазопрессорным действием, включая допаминергические препараты, чтобы достичь желаемого эффекта при комбинированном применении лайнезолида с этими средствами.

Потенциальные серотонинергические взаимодействия.

Потенциальные взаимодействия между лайнезолидом и декстрометорфаном изучались в исследовании с участием здоровых добровольцев. Участники получали декстрометорфан (две дозы по 20 мг с интервалом 4 часа) в комбинации с лайнезолидом или без него. У здоровых добровольцев, получавших лайнезолид и декстрометорфан, не наблюдалось признаков серотонинового синдрома (спутанность сознания, бред, тревожность, тремор, патологический румянец, усиленное потоотделение, гиперпирексия).

Опыт пострегистрационного применения: получено одно сообщение о возникновении симптомов, схожих с симптомами серотонинового синдрома, у пациента, принимавшего лайнезолид и декстрометорфан; эти симптомы исчезли после отмены обоих препаратов. В ходе клинического применения лайнезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты (такие как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)), сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Таким образом, хотя комбинированное применение этих препаратов противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), лечение пациентов, для которых терапия как лайнезолидом, так и серотонинергическими препаратами имеет решающее значение, описано в разделе «Особенности применения».

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

У пациентов, получавших лайнезолид и тирамин в количестве менее 100 мг, значимого вазопрессорного эффекта не наблюдалось. Это указывает на необходимость избегать только чрезмерного потребления продуктов и напитков, богатых тирамином (зрелые сыры, дрожжевые экстракты, недистиллированные алкогольные напитки и ферментированные продукты из соевых бобов, такие как соевый соус).

Лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью цитохрома P450.

Лайнезолид не подвергается метаболическим превращениям под действием ферментативной системы цитохромов Р450 и не подавляет функцию каких-либо клинически значимых изоформ цитохрома Р450 человека (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогично, лайнезолид не вызывает индукции изоферментов цитохромов Р450 у крыс. Поэтому не ожидается влияния лайнезолида на фармакокинетику других лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью CYP450. Рифампицин. Влияние рифампицина на фармакокинетику лайнезолида изучали у шестнадцати здоровых добровольцев-мужчин, которым вводили лайнезолид (600 мг 2 раза в сутки в течение 2,5 дней) в комбинации с рифампицином (600 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней) и без него. Рифампицин снижал Cmax и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) лайнезолида в среднем на 21 % (90 % ДИ 15, 27) и в среднем на 32 % (90 % ДИ 27, 37) соответственно. Механизм такого взаимодействия и его клиническое значение неизвестны.

Варфарин. При добавлении варфарина к курсу лечения лайнезолидом в равновесном состоянии наблюдалось снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 10 % при одновременном применении, при этом AUC МНО снижалась на 5 %. Данных о пациентах, одновременно получавших варфарин и лайнезолид, недостаточно для оценки клинического значения (если оно есть) этих результатов. Антибиотики.

Азтреонам. Фармакокинетика лайнезолида или азтреонама не изменяется при их одновременном применении.

Гентамицин. Фармакокинетика лайнезолида или гентамицина не изменяется при их одновременном применении. Исследования in vitro продемонстрировали аддитивность или индифферентность между лайнезолидом и ванкомицином, гентамицином, рифампицином, имипенем-циластатином, азтреонамом, ампициллином, стрептомицином.

Антиоксиданты.

При одновременном применении лайнезолида с витамином С или витамином Е коррекция дозы лайнезолида не требуется.

Особенности применения.

Миелосупрессия.

Сообщалось о развитии миелосупрессии (в частности, анемии, лейкопении, панцитопении и тромбоцитопении) у пациентов при применении линезолида. В таких случаях после отмены линезолида показатели гематологических анализов возвращались к уровню, наблюдавшемуся до начала лечения. Вероятно, риск развития этих эффектов связан с продолжительностью терапии. У пожилых пациентов применение линезолида может сопровождаться более высоким риском развития патологических изменений крови по сравнению с более молодыми пациентами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (независимо от того, проходят ли они процедуры диализа), а также у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью возможно повышение частоты развития тромбоцитопении. Таким образом, тщательный мониторинг формулы крови необходим у следующих пациентов: пациенты с уже существующей анемией, гранулоцитопенией или тромбоцитопенией; пациенты, получающие сопутствующие препараты, способные снижать уровень гемоглобина, уменьшать количество форменных элементов крови или негативно влиять на количество или функциональную активность тромбоцитов; пациенты с тяжелой формой почечной недостаточности или средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности; пациенты, курс лечения которых длится более 10–14 дней. Применять линезолид для лечения таких пациентов рекомендуется только в сочетании с тщательным контролем уровня гемоглобина, общего анализа крови и, по возможности, количества тромбоцитов. Если во время лечения линезолидом развивается значительная миелосупрессия, лечение необходимо прекратить. Исключение составляют случаи, когда продолжение терапии признано абсолютно необходимым. В таких ситуациях необходимо проводить тщательный мониторинг показателей общего анализа крови и применять соответствующие стратегии лечения. Кроме того, рекомендуется еженедельно проводить мониторинг показателей общего анализа крови (включая определение уровня гемоглобина, количества тромбоцитов, общего количества лейкоцитов и развернутой лейкоцитарной формулы) у пациентов, получающих лечение линезолидом, независимо от исходных показателей анализа крови.

В исследованиях с применением незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарной программе (compassionate use) в группе пациентов, получавших линезолид более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения), наблюдалось повышение частоты развития тяжелой анемии. Такие пациенты чаще нуждались в переливании крови. О случаях анемии, требующей переливания крови, также сообщалось в пострегистрационный период. Такая анемия чаще возникала у пациентов, получавших линезолид более 28 дней.

Сообщалось о случаях сидеробластной анемии в пострегистрационный период. Среди случаев, для которых было известно время возникновения анемии, большинство пациентов получали линезолид более 28 дней. После прекращения применения линезолида большинство пациентов полностью или частично выздоравливали в результате проведения лечения анемии или даже без лечения.

Дисбаланс показателей смертности в клиническом исследовании у пациентов с инфекциями кровотока, связанными с использованием катетеров и вызванными грамположительными возбудителями.

В ходе открытого исследования у пациентов с серьезными внутрисосудистыми инфекциями, вызванными использованием катетеров, наблюдалось увеличение летальных случаев в группе пациентов, которым применяли линезолид, по сравнению с группами лечения ванкомицином/диклоксациллином/оксациллином (78 из 363 (21,5 %) против 58 из 363 (16,0 %)). Основным фактором, влияющим на показатель смертности, была наличие грамположительной инфекции на исходном уровне.

Показатели смертности у пациентов с инфекциями, вызванными исключительно грамположительными микроорганизмами, были схожи (преобладающее отношение 0,96; 95 % ДИ 0,58–1,59), однако в группе лечения линезолидом частота летальных случаев была значительно выше (p=0,0162) у пациентов с любым дополнительным возбудителем или отсутствием возбудителей на исходном уровне (преобладающее отношение 2,48; 95 % ДИ: 1,38–4,46). Наибольший дисбаланс наблюдался во время лечения и в течение 7 дней после отмены исследуемого препарата. Большинство пациентов в группе лечения линезолидом приобрели грамотрицательные инфекции в ходе исследования и умерли от инфекций, вызванных грамотрицательными возбудителями, и от полимикробных инфекций. Таким образом, при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей у пациентов с установленной или подозреваемой сопутствующей инфекцией, вызванной грамотрицательными возбудителями, линезолид следует применять только при отсутствии других вариантов лечения (см. раздел «Показания»). В таких обстоятельствах необходимо начинать параллельное лечение грамотрицательной инфекции.

Диарея и колит, связанные с применением антибиотиков.

При применении почти всех антибиотиков, включая линезолид, сообщалось о развитии диареи и колита, связанных с применением антибиотиков, включая псевдомембранозный колит, и связанную с Clostridium difficile диарею (CDAD), тяжесть проявлений которых может варьировать от умеренной диареи до колита с летальным исходом. Таким образом, важно учитывать возможность этого диагноза у пациентов, у которых во время или после применения линезолида развивается диарея. При подозрении на диарею или колит, связанные с применением антибиотиков, или подтверждении этого диагноза, необходимо прекратить текущее лечение антибактериальными средствами (включая линезолид) и немедленно начать соответствующие терапевтические мероприятия. В таких ситуациях противопоказано применение лекарственных средств, подавляющих перистальтику.

Лактоацидоз.

Сообщалось о развитии лактоацидоза при применении линезолида. Пациенты, у которых во время применения линезолида возникают симптомы и проявления метаболического ацидоза, включая рецидивирующую тошноту или рвоту, боль в животе, низкий уровень бикарбонатов или гипервентиляцию, должны немедленно обратиться за медицинской помощью. При развитии молочнокислого ацидоза необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски.

Дисфункция митохондрий.

Линезолид подавляет митохондриальный синтез белков. В результате этого подавления могут развиваться такие побочные реакции, как лактоацидоз, анемия и нейропатия (периферическая и зрительного нерва). Эти явления более распространены при применении препарата более 28 дней.

Потенциальные взаимодействия, приводящие к повышению артериального давления.

За исключением случаев, когда возможно наблюдение за пациентами на предмет возможного повышения артериального давления, линезолид не следует назначать пациентам с неконтролируемой артериальной гипертензией, феохромоцитомой, тиреотоксикозом и/или одновременным приемом таких типов лекарственных средств, как симпатомиметики прямого и непрямого действия (например, псевдоэфедрин), вазопрессоры (например, эпинефрин, норэпинефрин), дофаминергические средства (например, дофамин, добутамин).

Серотониновый синдром.

Поступали спонтанные сообщения о развитии серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических препаратов, включая антидепрессанты, такие как СИОЗС и опиоиды. Поэтому одновременное применение линезолида и серотонинергических средств противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), за исключением случаев, когда применение как линезолида, так и одновременное с ним применение серотонинергических препаратов имеет решающее значение. В таких случаях пациент должен находиться под тщательным наблюдением с целью выявления симптомов серотонинового синдрома, таких как нарушение когнитивной функции, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении таких симптомов врач должен рассмотреть возможность отмены того или иного лекарственного средства. После отмены серотонинергического препарата возможно возникновение симптоматики отмены.

Периферическая нейропатия и нейропатия зрительного нерва.

Сообщалось о развитии периферической нейропатии, а также нейропатии зрительного нерва и неврита зрительного нерва, которые иногда прогрессировали до потери зрения, у пациентов, получавших лечение Линебиотиком. Такие сообщения касались преимущественно пациентов, получавших лечение более 28 дней (максимальная рекомендованная продолжительность лечения).

Всем пациентам необходимо рекомендовать сообщать о возникновении симптомов нарушения зрения, таких как изменение остроты зрения, изменение цветового восприятия, нечеткость зрения или выпадение части поля зрения. В таких случаях рекомендуется срочно провести осмотр с направлением к офтальмологу, если необходимо. Если пациент принимает лекарственное средство более рекомендованных 28 дней, необходимо регулярно проверять зрение. При развитии периферической нейропатии или нейропатии зрительного нерва необходимо взвесить пользу дальнейшего лечения линезолидом и потенциальные риски. Возможен повышенный риск развития нейропатии при применении линезолида для лечения пациентов, получающих или недавно получавших терапию антибактериальными средствами для лечения туберкулеза.

Судороги.

Зарегистрированы случаи судорог у пациентов, получавших терапию линезолидом. В большинстве случаев сообщалось о таком факторе риска, как судороги в анамнезе. Пациентам необходимо сообщать лечащему врачу, если у них ранее возникали судороги.

Ингибиторы МАО.

Линезолид является неселективным обратимым ингибитором МАО. Однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, он не проявляет антидепрессивного эффекта. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств и исследованиях безопасности применения линезолида было получено очень ограниченное количество данных о применении линезолида для лечения основного заболевания и/или одновременного лечения средствами, которые могут нести определенные риски в результате подавления МАО. Поэтому применение линезолида в таких обстоятельствах не рекомендуется, если невозможно проводить тщательное наблюдение и мониторинг состояния пациента (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в сочетании с продуктами, богатыми тирамином.

Пациентам следует рекомендовать избегать употребления большого количества продуктов, богатых тирамином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Гипогликемия.

Сообщения, полученные в пострегистрационный период, свидетельствуют о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — пациентам с сахарным диабетом, которые принимали инсулин или пероральные гипогликемические лекарственные средства. Прием некоторых ингибиторов МАО связан с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получавших инсулин или гипогликемические средства. Хотя причинная связь между линезолидом и гипогликемией не установлена, пациентов с сахарным диабетом следует предупреждать о потенциальной гипогликемической реакции во время применения линезолида.

При возникновении гипогликемии может потребоваться снижение дозы инсулина или перорального гипогликемического средства, либо прекращение применения перорального гипогликемического средства, инсулина или линезолида.

Гипонатриемия и/или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ).

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти. Рекомендуется регулярный контроль уровня натрия в сыворотке крови у пожилых людей, у пациентов, принимающих диуретики, и у других пациентов с риском гипонатриемии и/или СНСАДГ во время применения лекарственного средства Линебиотик. При появлении признаков и симптомов гипонатриемии и/или СНСАДГ необходимо прекратить прием лекарственного средства и принять соответствующие поддерживающие меры.

Суперинфекция.

Влияние линезолида на нормальную микрофлору не изучалось во время клинических испытаний. Применение антибиотиков иногда может приводить к избыточному росту нечувствительных организмов. Например, примерно у 3 % пациентов, получавших линезолид в рекомендованных дозах, во время клинических исследований наблюдалось развитие кандидоза, связанного с применением линезолида. При возникновении суперинфекций во время лечения следует принимать соответствующие меры.

Особые группы пациентов.

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует с осторожностью и только в случаях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применять линезолид для лечения пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется только в случаях, когда ожидаемая польза превышает теоретический риск (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Необходимости в коррекции дозы лекарственного средства в зависимости от пола пациента нет.

Нарушения фертильной функции.

Линезолид снижал фертильность и вызывал отклонения морфологических показателей качества спермы у здоровых взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, приблизительно таких, что ожидаются у людей. Эти изменения носили обратимый характер. Возможное влияние линезолида на репродуктивную функцию мужчин неизвестно.

Клинические испытания.

Безопасность и эффективность линезолида при применении более 28 дней не установлены.

В контролируемых клинических испытаниях не участвовали пациенты с пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Соответственно, опыт применения линезолида для лечения таких состояний ограничен.

Вспомогательные вещества:

• 1 мл раствора содержит 45,7 мг (то есть 13,7 г/300 мл) глюкозы, что следует учитывать при лечении пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, связанными с непереносимостью глюкозы;
• 1 мл раствора также содержит 0,38 мг (114 мг/300 мл) натрия, содержание натрия следует учитывать пациентам, соблюдающим диету с пониженным потреблением натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Данные о применении лекарственного средства беременным женщинам ограничены. Результаты исследований на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности. Существует потенциальный риск для человека. Линебиотик не следует применять в период беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Период лактации. Результаты исследований на животных показали, что линезолид и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Следовательно, следует прекратить грудное вскармливание на период применения лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или симптомов нарушения зрения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») во время приема линезолида и рекомендовать им не управлять автомобилем и не работать с другими механизмами в случае возникновения этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Длительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.

Рекомендации по длительности терапии, приведённые ниже, были применены в клинических исследованиях. При некоторых видах инфекций может быть уместна более короткая продолжительность лечения, однако это не было оценено в клинических исследованиях.

Максимальная длительность лечения — 28 дней.

Безопасность и эффективность применения линезолида более 28 дней не изучались. Не требуется увеличение рекомендуемых доз или длительности лечения в случаях инфекций, сопровождающихся бактериемией.

Пациенты, лечение которых было начато с назначения линезолида для внутривенных инфузий, могут быть переведены на лечение пероральным линезолидом. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приёме внутрь составляет почти 100 %.

Рекомендации по дозировке в зависимости от показаний

Показания	Доза и способ применения		Рекомендуемая продолжительность лечения (суток подряд)
	Пациенты детского возраста † (от рождения до 11 лет)	Взрослые и дети (в возрасте от 12 лет)
Госпитальная пневмония	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	10–14
Внебольничная пневмония (включая формы, сопровождающиеся бактериемией)
Осложнённые инфекции кожи и её структур
Инфекции, вызванные Enterococcus faecium, резистентным к ванкомицину, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией	10 мг/кг внутривенно или перорально‡ каждые 8 часов	600 мг внутривенно или перорально‡ каждые 12 часов	14–28
Неосложнённые инфекции кожи и её структур	Дети до 5 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 8 часов; дети в возрасте 5–11 лет: 10 мг/кг перорально‡ каждые 12 часов	Взрослые: 400 мг перорально‡ каждые 12 часов; дети в возрасте от 12 лет: 600 мг перорально‡ каждые 12 часов	10–14

†Новорожденные < 7 дней.

Большинство недоношенных новорожденных в возрасте < 7 дней (< 34 недель гестации) имеют более низкие показатели системного клиренса линезолида и более высокие показатели AUC, чем большинство доношенных новорожденных и детей в возрасте до 1 года. Лечение таких новорожденных следует начинать с дозы 10 мг/кг каждые 12 часов. Для новорожденных с недостаточным клиническим ответом на линезолид можно рассмотреть возможность применения дозы 10 мг/кг каждые 8 часов. Все пациенты в возрасте до 7 дней должны получать дозу 10 мг/кг каждые 8 часов.

‡ Применяют линезолид в другой лекарственной форме с возможностью соответствующего дозирования.

Указания по применению.

Остатки неиспользованного раствора следует утилизировать в соответствии с действующими требованиями. Внутривенная инфузия проводится в течение 30–120 минут.

Не следует добавлять другие лекарственные средства в этот раствор. При одновременном введении лекарственного средства Линебиотик для внутривенных инфузий с другими лекарственными средствами каждое лекарственное средство следует вводить отдельно, в соответствии с рекомендованной дозой и способом применения каждого лекарственного средства.

При использовании одной внутривенной системы для последовательного введения нескольких препаратов эту систему до и после введения линезолида следует промывать инфузионным раствором, совместимым с линезолидом и с другим препаратом, вводимым через эту систему. Совместимые растворы для инфузий: 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций, 5 % раствор декстрозы для инъекций, раствор Рингера лактатный для инъекций.

Применение пациентам пожилого возраста. Коррекция дозы не требуется.

Применение пациентам с почечной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется. Поскольку примерно 30 % дозы выводится в течение 3-часового сеанса гемодиализа, начатого через 3 часа после введения лекарственного средства, пациентам, получающим подобное лечение, линезолид следует назначать после гемодиализа (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью. Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Дети.

Применяют с первых дней жизни.

У детей в возрасте от 1 недели до 12 лет применение лекарственного средства в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно обеспечивает экспозицию, близкую к той, что достигается у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.

У новорожденных в возрасте до 1 недели системный клиренс линезолида (в пересчёте на 1 кг массы тела) быстро возрастает в течение первой недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих лекарственное средство в дозе 10 мг/кг каждые 8 часов ежедневно, наблюдается более высокая системная экспозиция линезолида в первый день после рождения. Однако при таком дозировании не ожидается чрезмерной кумуляции лекарственного средства в организме в течение первой недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У детей в возрасте от 12 до 17 лет фармакокинетика линезолида подобна таковой у взрослых при применении лекарственного средства в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих линезолид в дозе 600 мг каждые 12 часов ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых пациентов при приёме лекарственного средства в той же дозе.

Передозировка.

Симптомы. Случаи передозировки не регистрировались.

Лечение. Специфического антидота нет. При передозировке показано симптоматическое лечение с проведением мероприятий по поддержанию уровня клубочковой фильтрации. Примерно 30 % принятой дозы лекарственного средства выводится в течение 3 часов гемодиализа, однако нет данных о выведении линезолида во время процедур перитонеального диализа или гемоперфузии. Два основных метаболита линезолида также выводятся при гемодиализе.

Побочные реакции.

Приведенная информация основана на доступных данных, полученных в ходе клинических исследований, в которых более чем 2000 взрослых пациентов получали рекомендуемые дозы линезолида в течение периода до 28 дней.

Наиболее часто сообщалось о диарее (8,4 %), головной боли (6,5 %), тошноте (6,3 %) и рвоте (4,0 %). Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно у 3 % пациентов лечение было прекращено из-за развития обусловленных линезолидом побочных реакций. Побочные реакции, о которых сообщалось после выхода линезолида на рынок, включены в список ниже с указанием частоты возникновения как «частота неизвестна», поскольку частоту возникновения невозможно установить по имеющимся данным.

Побочные реакции, о которых сообщалось во время лечения, приведены ниже по следующей классификации частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто – кандидоз, кандидоз полости рта, вагинальный кандидоз, грибковые инфекции; нечасто – вагинит; редко – антибиотик-ассоциированные колиты, включая псевдомембранозный колит*.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто – анемия*†; нечасто – лейкопения*, нейтропения, тромбоцитопения*, эозинофилия; редко – панцитопения*; частота неизвестна – миелосупрессия*, сидеробластная анемия*.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилаксия.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто – гипонатриемия; частота неизвестна – лактоацидоз*.

Со стороны психики: часто – бессонница.

Со стороны нервной системы: часто – головная боль, нарушения вкуса (металлический привкус), головокружение; нечасто – судороги*, гипестезия, парестезия; частота неизвестна – серотониновый синдром**, периферическая нейропатия*.

Со стороны органов зрения: нечасто – нечеткость зрения*; редко – дефект поля зрения*; частота неизвестна – невропатия зрительного нерва*, неврит зрительного нерва*, потеря зрения*, изменение зрительных ощущений*, изменение восприятия цвета*.

Со стороны органов слуха: нечасто – шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – артериальная гипертензия; нечасто – аритмия (тахикардия), транзиторная ишемическая атака, флебит, тромбофлебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – диарея, тошнота, рвота, локальный или генерализованный болевой синдром в животе, запор, диспепсия; нечасто – панкреатит, гастрит, вздутие живота, сухость во рту, глоссит, частые жидкие испражнения, стоматит, нарушения или изменение окраски языка; редко – обесцвечивание поверхности зубов.

Со стороны печеночной и билиарной системы: часто – отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, повышение уровня АЛТ, АСТ или щелочной фосфатазы; нечасто – повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, сыпь; нечасто – крапивница, дерматит, повышенное потоотделение; редко – аллергический васкулит; частота неизвестна – буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, алопеция.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто – повышение уровня азота мочевины в крови; нечасто – почечная недостаточность, повышение креатинина, полиурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто – вульвовагинальные нарушения.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – лихорадка, локализованная боль; нечасто – озноб, утомляемость, боль в месте инъекции, жажда.

Исследования.

Биохимия: часто – повышение лактатдегидрогеназы, креатининкиназы, липазы, амилазы или постпрандиального (не натощак) уровня глюкозы, снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция, повышение или снижение калия или бикарбоната; нечасто – повышение натрия или кальция, снижение глюкозы без голодания, повышение или снижение хлоридов.

Гематология: часто – повышение количества нейтрофилов или эозинофилов, снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов, повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов; нечасто – повышение количества ретикулоцитов, снижение количества нейтрофилов.

* См. раздел «Особенности применения».

** См. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

† Во время контролируемых клинических исследований, в которых линезолид применяли в течение периода до 28 дней, анемия отмечалась у 2,0 % пациентов. В рамках программы применения незарегистрированного лекарственного средства по гуманитарным показаниям (compassionate use) с участием пациентов с инфекциями, угрожающими жизни, и сопутствующими заболеваниями, процент пациентов, у которых развилась анемия после приема линезолида в течение ≤ 28 дней, составил 2,5 % (33 из 1326) по сравнению с 12,3 % (53 из 430), получавших лечение > 28 дней. Соотношение зарегистрированных случаев тяжелой анемии, вызванной применением препарата, требовавшей переливания крови, составило 9 % (3 из 33) у пациентов, получавших лечение в течение ≤ 28 дней, и 15 % (8 из 53) у тех, кто лечился > 28 дней. Побочные реакции, связанные с применением линезолида, которые были оценены в редких случаях как реакции тяжелой степени: локализованный абдоминальный болевой синдром, транзиторная ишемическая атака и артериальная гипертензия.

В постмаркетинговый период сообщалось о случаях симптоматической гипогликемии при применении линезолида — неселективного обратимого ингибитора МАО — у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты. Прием некоторых ингибиторов МАО ассоциирован с гипогликемическими эпизодами у пациентов с сахарным диабетом, получающих инсулин или гипогликемические средства.

У пациентов, получавших линезолид в постмаркетинговый период, наблюдались случаи гипонатриемии и/или синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона. В указанных случаях признаки и симптомы включали спутанность сознания, сонливость, общую слабость, а в тяжелых случаях приводили к дыхательной недостаточности и даже смерти.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Наблюдалась физическая несовместимость, когда линезолид для внутривенных инфузий вводили через Y-образный разветвитель одновременно с такими лекарственными средствами: амфотерицин В, гидрохлорид хлорпромазина, диазепам, изотионат пентамидина, лактобионат эритромицина, фенитоин натрия и триметоприм/сульфаметоксазол. Кроме того, линезолид для внутривенных инфузий был химически несовместим с цефтриаксоном натрия.

Упаковка.

По 300 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ВЕМ Ілач Сан. ве Тік. А.С.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Черкезкой Органайз Санай Бьолгезі, Караагач Махалесі, Фатих Бульвари № 38 Капаклі/ Текірдак/Турция.