Lineebiotyk

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku Lineebiotyk (Linebiotic)

Skład:

substancja czynna: linezolid;

1 ml roztworu zawiera 2 mg linezolidu;

substancje pomocnicze: cytrynian sodu, kwas cytrynowy bezwodny, glukoza jednowodna, chlorek sodu, wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Roztwór do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, jednorodny roztwór o barwie od jasnożółtej do bezbarwnej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwbakteryjne do stosowania systemowego. Kod ATC J01X X08.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ogólne cechy.

Linezolid – syntetyczny lek przeciwbakteryjny należący do nowej klasy środków antybakteryjnych – oksazolidonów. Wykazuje aktywność in vitro wobec bakterii beztlenowych Gram-dodatnich oraz mikroorganizmów beztlenowych. Linezolid wybiórczo hamuje syntezę białek bakterii poprzez unikalny mechanizm działania. Bezpośrednio wiąże się z rybosomami bakterii (23S z podjednostki 50S) i przeszkadza w tworzeniu funkcjonalnego kompleksu inicjującego 70S (ważnego składnika procesu translacji). Stopień nabytej oporności może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego zaleca się uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności mikroorganizmów, szczególnie podczas leczenia ciężkich infekcji. W razie potrzeby, gdy poziom rozprzestrzenienia się oporności mikroorganizmów na lokalnym poziomie jest taki, że korzyść z zastosowania leku, przynajmniej w odniesieniu do niektórych rodzajów infekcji, budzi wątpliwości, należy skonsultować się z ekspertem.

Wrażliwe mikroorganizmy.

Gram-dodatnie mikroorganizmy tlenowe: Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*, gronkowce koagulazo-ujemne, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, streptokoki grupy C, streptokoki grupy G.

Gram-dodatnie mikroorganizmy beztlenowe: Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus species.

Oporne mikroorganizmy: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas species.

* Skuteczność kliniczna została wykazana dla szczepów wrażliwych zgodnie z zatwierdzonymi wskazaniami.

Chociaż linezolid wykazuje pewną aktywność in vitro wobec Legionella, Chlamydia pneumoniae oraz Mycoplasma pneumoniae, brakuje wystarczających danych potwierdzających skuteczność kliniczną w tych przypadkach.

Odporność krzyżowa.

Mechanizm działania linezolidu różni się od mechanizmów innych klas antybiotyków. Badania klinicznych szczepów (metycylinoodpornych gronkowców, wankomycynoodpornych enterokoków, a także odpornych na penicylinę i erytromycynę streptokoków) in vitro wykazują, że linezolid jest zazwyczaj aktywny wobec mikroorganizmów odpornych na jedną lub kilka innych klas środków antybakteryjnych. Odporność na linezolid wiąże się z mutacjami punktowymi w rRNA 23S.

Farmakokinetyka.

Lek zawiera linezolid, który jest substancją biologicznie czynną i metabolizowaną do pochodnych nieaktywnych.

Absorpcja.

Linezolid jest intensywnie wchłaniany po doustnym podaniu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest około 1–2 godziny po podaniu, a absolutna biodostępność wynosi około 100%. Dlatego linezolid można stosować doustnie lub dożylnie bez konieczności korygowania dawki. Linezolid można stosować niezależnie od spożycia pokarmu. Czas do osiągnięcia Cmax wydłuża się z 1,5 do 2,2 godziny, a Cmax zmniejsza się o około 17% po podaniu linezolidu z posiłkiem o wysokiej zawartości tłuszczu. Jednak całkowita ekspozycja, oceniana na podstawie AUC0–∞, jest podobna w obu przypadkach.

Rozkład.

Badania farmakokinetyki wykazały, że linezolid szybko rozkłada się w tkankach dobrze ukrwionych. Oколо 31% linezolidu wiąże się z białkami osocza i nie zależy to od stężenia leku. Objętość rozkładu linezolidu w stanie stacjonarnym u zdrowych dorosłych ochotników wynosi średnio 40–50 l. Stężenie linezolidu oznaczano w różnych płynach u ograniczonej liczby uczestników w badaniach fazy 1 po wielokrotnym podawaniu linezolidu. Stosunek stężenia linezolidu w ślinie do stężenia w osoczu wynosił 1,2:1, a stosunek stężenia linezolidu w potzie do stężenia w osoczu – 0,55:1.

Metabolizm.

Linezolid jest metabolizowany głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego z tworzeniem dwóch nieaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego z otwartym pierścieniem: metabolitu kwasu aminoetoksooctowego (A) i metabolitu hydroksyetyloglicyny (B). Przewiduje się, że metabolit A powstaje drogą enzymatyczną, natomiast powstawanie metabolitu B zachodzi drogą nieenzymatyczną, obejmującą chemiczne utlenianie w warunkach in vitro. Badania in vitro wykazały, że linezolid jest minimalnie metabolizowany z możliwym udziałem układu cytochromu P450 człowieka. Jednak szlaki metaboliczne linezolidu nie zostały w pełni poznane.

Wydalanie.

Klirens nienerekowy stanowi około 65% całkowitego klirensu linezolidu. W stanie stacjonarnym około 30% dawki leku wykrywa się w moczu w postaci linezolidu, 40% – w postaci metabolitu B i 10% – w postaci metabolitu A. Średni klirens nerkowy linezolidu wynosi 40 ml/min, co wskazuje na czystą resorpcję kanalikową. Linezolid w kale jest niemal nieokreślny, natomiast około 6% dawki leku wykrywa się w kale w postaci metabolitu B i 3% – w postaci metabolitu A. Obserwowano nieznaczną nieliniowość klirensu przy zwiększaniu dawki linezolidu, co najprawdopodobniej jest wynikiem niższego klirensu nerkowego i nienerekowego tego leku przy wyższych stężeniach. Jednak różnica ta była nieistotna i nie wpływała na pozorny okres półtrwania.

Pacjenci z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka linezolidu nie zmienia się u pacjentów z dowolnym stopniem niewydolności nerek, jednak dwa główne metabolity linezolidu kumulują się u pacjentów z niewydolnością nerek, przy czym ich akumulacja wzrasta u pacjentów z cięższą dysfunkcją nerek. Farmakokinetykę linezolidu i dwóch jego metabolitów badano również u pacjentów z niewydolnością nerek w stadium końcowym (ESRD) poddawanych hemodializie. W badaniu ESRD 14 pacjentów otrzymywało 600 mg linezolidu co 12 godzin przez 14,5 dnia. Ponieważ osiągnięto podobne stężenia linezolidu w osoczu niezależnie od funkcji nerek, nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy jednak rozważyć racjonalność stosowania linezolidu u pacjentów z niewydolnością nerek i potencjalne ryzyko kumulacji tych metabolitów, biorąc pod uwagę brak informacji o ich klinicznym znaczeniu. Zarówno linezolid, jak i dwa metabolity są usuwane podczas hemodializy. Brakuje informacji o wpływie dializy otrzewnowej na farmakokinetykę linezolidu.

Pacjenci z niewydolnością wątroby. Farmakokinetyka linezolidu nie zmieniała się u 7 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości (klasa A lub B wg skali Childa-Pugha). Na podstawie dostępnych danych nie zaleca się korygowania dawki u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia ciężkości. Farmakokinetyka u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby nie była oceniana.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie infekcji wywołanych wrażliwymi szczepami określonych mikroorganizmów w następujących stanach:

• zapalenie płuc nabyte szpitalnie;
• zapalenie płuc nabyte pozaszpitalnie;
• skomplikowane infekcje skóry i tkanek miękkich, w tym infekcje stopy cukrzycowej bez współistniejącego osteomielitu, wywołane przez Staphylococcus aureus (izolaty wrażliwe i oporne na metycylinę), Streptococcus pyogenes lub Streptococcus agalactiae (Lineebiotyk nie był badany w leczeniu ran trądzikowych);
• niepowikłane infekcje skóry i tkanek miękkich, wywołane przez Staphylococcus aureus (tylko izolaty wrażliwe na metycylinę) lub Streptococcus pyogenes;
• infekcje oporne na wancomycynę, wywołane przez szczepy Enterococcus faecium, w tym infekcje towarzyszone bakteriemią.

Lineebiotyk nie jest wskazany w leczeniu infekcji wywołanych przez mikroorganizmy Gram-ujemne. W przypadku podejrzenia lub wykrycia patogenu Gram-ujemnego należy niezwłocznie rozpocząć specyficzną terapię przeciwko mikroorganizmom Gram-ujemnym.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na linezolid lub którykolwiek inny składnik leku. Lineebiotyk nie powinien być stosowany u pacjentów przyjmujących leki hamujące monoaminooksydazę A i B (np. fenelzyna, izokarboksydazyna, selegilina, moklobemid) ani w ciągu dwóch tygodni po zakończeniu przyjmowania tych leków. Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie ciśnienia tętniczego, Lineebiotyk nie powinien być przepisywany pacjentom z następującymi współistniejącymi stanami klinicznymi lub jednoczesnym przyjmowaniem poniższych leków:

• niekontrolowana nadciśnienie tętnicze, feochromocytoma, rakowiak, tyreotoksykoza, depresja dwubiegunowa, zaburzenie schizoaftywne, ostre epizody zawrotów głowy;
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, agonisty receptorów 5-HT1 serotoniny (triptany), bezpośrednie i pośrednie sympatykomimetyki (w tym bronchodilatatory adrenergiczne, pseudofedryna, fenylopropanolamina), wazopresyjne (adrenalina, noradrenalina), dopaminergiczne związki (dopamina, dobutamina), meperydyna lub buspiron.

Należy przerwać karmienie piersią w czasie stosowania leku (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO).

Linezolid jest nieselektywnym, odwracalnym inhibitory MAO. W badaniach interakcji leków oraz badaniach bezpieczeństwa linezolidu uzyskano bardzo ograniczoną liczbę danych dotyczących stosowania linezolidu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą lekami, które stwarzają pewne ryzyko z powodu hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich warunkach nie jest zalecane, chyba że możliwe jest staranne obserwowanie i monitorowanie stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Potencjalne interakcje prowadzące do podwyższenia ciśnienia tętniczego.

U zdrowych ochotników z normalnym ciśnieniem tętniczym linezolid zwiększał wzrost ciśnienia tętniczego wywołany przez pseudofedrynę i chlorowodorek fenylopropanolaminy. Jednoczesne stosowanie linezolidu z pseudofedryną lub chlorowodorem fenylopropanolaminy prowadziło do wzrostu ciśnienia skurczowego średnio o 30–40 mm Hg w porównaniu do wzrostu o 11–15 mm Hg pod wpływem samego linezolidu, o 14–18 mm Hg pod wpływem samej pseudofedryny lub fenylopropanolaminy oraz o 8–11 mm Hg przy stosowaniu placebo. Analogiczne badania u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym nie były prowadzone. Zaleca się staranne dozowanie leków o działaniu wazopresyjnym, w tym leków dopaminergicznych, aby osiągnąć pożądany efekt przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z tymi lekami.

Potencjalne interakcje serotonergiczne.

Potencjalne interakcje między linezolidem a dekstrometorfanem badano w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Uczestnicy otrzymywali dekstrometorfan (dwie dawki po 20 mg w odstępie 4 godzin) w połączeniu z linezolidem lub bez niego. U zdrowych ochotników otrzymujących linezolid i dekstrometorfan nie obserwowano objawów zespołu serotoniowego (dezorientacja, majaczenie, niepokój, drżenie, patologiczny rumień, nasilone pocenie się, hiperpiresja).

Doświadczenie po rejestracji: otrzymano jedno doniesienie o wystąpieniu objawów przypominających zespół serotoniowy u pacjenta przyjmującego linezolid i dekstrometorfan; objawy ustąpiły po odstawieniu obu leków. W trakcie klinicznego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów (takich jak selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)), zgłaszano przypadki rozwoju zespołu serotoniowego. Dlatego, choć jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), leczenie pacjentów, u których leczenie zarówno linezolidem, jak i lekami serotonergicznymi ma kluczowe znaczenie, opisano w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

U pacjentów otrzymujących linezolid i tyraminę w dawce mniejszej niż 100 mg nie obserwowano istotnego efektu wazopresyjnego. Wskazuje to na konieczność unikania jedynie nadmiernego spożycia produktów i napojów o wysokiej zawartości tyraminy (dojrzałe sery, ekstrakty drożdżowe, niewydystylowane napoje alkoholowe oraz fermentowane produkty z soi, takie jak sos sojowy).

Leki metabolizowane przez cytochrom P450.

Linezolid nie ulega przemianom metabolicznym pod wpływem enzymatycznego systemu cytochromów P450 i nie hamuje funkcji żadnego z klinicznie istotnych izoform cytochromu P450 człowieka (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Podobnie linezolid nie powoduje indukcji izoenzymów cytochromów P450 u szczurów. Dlatego nie przewiduje się wpływu linezolidu na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez CYP450. Ryfampicyna. Wpływ ryfampicyny na farmakokinetykę linezolidu badano u szesnastu zdrowych dorosłych ochotników płci męskiej, którzy otrzymywali linezolid (600 mg 2 razy dziennie przez 2,5 dnia) w połączeniu z ryfampicyną (600 mg 1 raz dziennie przez 8 dni) i bez niej. Ryfampicyna obniżyła średnią wartość Cmax oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) linezolidu średnio o 21 % (90 % CI 15, 27) i średnio o 32 % (90 % CI 27, 37) odpowiednio. Mechanizm tej interakcji i jej znaczenie kliniczne są nieznane.

Warfaryna. Podczas równoczesnego stosowania warfaryny i linezolidu obserwowano 10 % spadek średniego maksymalnego międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) w stanie stacjonarnym, przy jednoczesnym spadku AUC INR o 5 %. Dane dotyczące pacjentów jednoczesnego przyjmujących warfarynę i linezolid są niewystarczające, aby ocenić kliniczne znaczenie (jeśli istnieje) tych wyników. Antybiotyki.

Aztreonam. Farmakokinetyka linezolidu lub aztreonamu nie zmienia się przy ich jednoczesnym stosowaniu.

Gentamycyna. Farmakokinetyka linezolidu lub gentamycyny nie zmienia się przy ich jednoczesnym stosowaniu. Badania in vitro wykazały addytywność lub obojętność między linezolidem a wancomycyną, gentamycyną, ryfampicyną, imipenem-cyklaztyną, aztreonamem, ampicyliną, streptomycyną.

Antyoksydanty.

Przy jednoczesnym stosowaniu linezolidu z witaminą C lub witaminą E nie zaleca się korygowania dawki linezolidu.

Szczególne wytyczne dotyczące stosowania.

Zespół mielosupresyjny.

Zgłaszano przypadki wystąpienia mielosupresji (w szczególności anemii, leukopenii, pancytopenii i trombocytopenii) u pacjentów podczas leczenia linezolidem. W takich przypadkach po odstawieniu linezolidu parametry hematologiczne wracały do poziomu obserwowanego przed rozpoczęciem leczenia. Prawdopodobnie ryzyko rozwoju tych efektów wiąże się z długością trwania leczenia. U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie linezolidu może wiązać się z wyższym ryzykiem wystąpienia patologicznych zmian w morfologii krwi w porównaniu z młodszych pacjentów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (niezależnie od tego, czy poddawani są dializie), jak również u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby, możliwe jest zwiększenie częstości występowania trombocytopenii. Dlatego konieczna jest staranna kontrola morfologii krwi u następujących pacjentów: pacjentów z istniejącą anemią, granulocytopenią lub trombocytopenią; pacjentów, którzy otrzymują leki współdziałające, zdolne do obniżania poziomu hemoglobiny, zmniejszania liczby elementów morfotycznych krwi lub negatywnie wpływać na liczbę lub czynność trombocytów; pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby; pacjentów, u których leczenie trwa dłużej niż 10–14 dni. Stosowanie linezolidu w leczeniu takich pacjentów zaleca się tylko w połączeniu z dokładnym monitorowaniem poziomu hemoglobiny, morfologii krwi oraz, jeśli to możliwe, liczby trombocytów. W przypadku rozwoju istotnej mielosupresji podczas leczenia linezolidem należy przerwać leczenie. Wyjątek stanowią przypadki, w których kontynuowanie leczenia uznane zostaje za absolutnie konieczne. W takich sytuacjach konieczne jest staranne monitorowanie parametrów morfologii krwi oraz wprowadzenie odpowiednich strategii leczenia. Ponadto zaleca się cotygodniowe monitorowanie parametrów morfologii krwi (w tym poziomu hemoglobiny, liczby trombocytów, całkowitej liczby leukocytów oraz rozwiniętego wzoru leukocytów) u pacjentów leczonych linezolidem, niezależnie od wyjściowych wyników badań krwi.

W badaniach z wykorzystaniem niezarejestrowanego leku w ramach programu humanitarnego (compassionate use) w grupie pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia), obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkiej anemii. Takich pacjentów częściej wymagano przetaczania krwi. O przypadkach anemii wymagającej przetaczania krwi zgłaszano również w okresie po rejestracji. Anemia taka częściej występowała u pacjentów, którzy otrzymywali linezolid przez ponad 28 dni.

Zgłaszano przypadki anemii sieroblastycznej w okresie po rejestracji. Wśród przypadków, dla których znany był czas wystąpienia anemii, większość pacjentów otrzymywała linezolid przez ponad 28 dni. Po przerwaniu stosowania linezolidu większość pacjentów całkowicie lub częściowo wyzdrowiała w wyniku leczenia anemii lub nawet bez leczenia.

Zaburzenia wskaźników śmiertelności w badaniu klinicznym u pacjentów z infekcjami krwi spowodowanymi przez stosowanie cewników i bakterie Gram-dodatnie.

W trakcie otwartego badania klinicznego u pacjentów z ciężkimi infekcjami wewnątrzżylowymi spowodowanymi przez stosowanie cewników obserwowano wzrost śmiertelności w grupie pacjentów leczonych linezolidem w porównaniu z grupami leczonymi wancomycyną/dikloksacyliną/oksyksacyliną (78 na 363 (21,5 %) vs. 58 na 363 (16,0 %)). Głównym czynnikiem wpływającym na wskaźnik śmiertelności była obecność infekcji Gram-dodatnich na początku badania.

Wskaźniki śmiertelności u pacjentów z infekcjami wywołanymi wyłącznie przez bakterie Gram-dodatnie były podobne (stosunek ryzyka 0,96; 95 % CI 0,58–1,59), jednak w grupie leczonej linezolidem częstość śmiertelnych przypadków była istotnie wyższa (p=0,0162) u pacjentów z dodatkowym patogenem lub brakiem patogenów na początku badania (stosunek ryzyka 2,48; 95 % CI: 1,38–4,46). Największy dysbalans obserwowano podczas leczenia i w ciągu 7 dni od odstawienia badanego leku. Większość pacjentów w grupie leczonej linezolidem nabyła infekcje Gram-ujemne w trakcie badania i zmarła na infekcje spowodowane przez bakterie Gram-ujemne oraz infekcje polimikrobowe. Dlatego w przypadku powikłanych infekcji skóry i tkanek miękkich u pacjentów z potwierdzoną lub podejrzaną współistniejącą infekcją spowodowaną przez bakterie Gram-ujemne, linezolid należy stosować tylko wtedy, gdy nie ma innych opcji leczenia (patrz sekcja „Wskazania”). W takich sytuacjach należy rozpocząć równoległe leczenie infekcji Gram-ujemnych.

Biegunka i zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem.

Podczas stosowania niemal wszystkich antybiotyków, w tym linezolidu, zgłaszano przypadki biegunki i zapalenia okrężnicy związane z antybiotykiem, w tym zapalenie okrężnicy pseudobłoniastego oraz biegunkę związaną z Clostridium difficile (CDAD), których ciężkość może wahać się od umiarkowanej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone śmiercią. Dlatego ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość tego rozpoznania u pacjentów, u których podczas lub po zakończeniu stosowania linezolidu wystąpiła biegunka. W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia biegunki lub zapalenia okrężnicy związanego z antybiotykiem należy przerwać bieżące leczenie antybakteryjne (w tym linezolid) i natychmiast rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne. W takich sytuacjach przeciwwskazane jest stosowanie leków hamujących perystaltykę. Kwasica mleczanowa.

Zgłaszano przypadki rozwoju kwasicy mleczanowej podczas stosowania linezolidu. Pacjenci, u których podczas stosowania linezolidu wystąpią objawy i objawy metabolicznego zakwaszenia, w tym nawracająca nudności lub wymioty, ból brzucha, niski poziom bikarbonianów lub nadmierne oddychanie, powinni natychmiast skontaktować się z lekarzem. W przypadku rozwoju kwasicy mleczanowej należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka.

Zaburzenia funkcji mitochondriów.

Linezolid hamuje mitochondrialną syntezę białek. W wyniku tego hamowania mogą rozwijać się takie działania niepożądane, jak kwasica mleczanowa, anemia i neuropatia (obwodowa i nerwu wzrokowego). Te zjawiska są częstsze przy stosowaniu leku przez dłużej niż 28 dni.

Potencjalne interakcje powodujące wzrost ciśnienia tętniczego.

Z wyjątkiem przypadków, gdy możliwe jest monitorowanie pacjentów pod kątem możliwego wzrostu ciśnienia tętniczego, linezolidu nie należy przepisywać pacjentom z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym, fochromocytoma, tarczycą toksyczną i/lub jednoczesnym przyjmowaniem leków takich jak sympatykomimetyki działające bezpośrednio i pośrednio (np. pseudofedryna), wazopresory (np. adrenalina, noradrenalina), leki dopaminergiczne (np. dopamina, dobutamina).

Zespół serotonergiczny.

Zgłaszano spontaniczne doniesienia o rozwoju zespołu serotonergicznego w wyniku jednoczesnego stosowania linezolidu i leków serotonergicznych, w tym antydepresantów, takich jak SSRI i opioidów. Dlatego jednoczesne stosowanie linezolidu i leków serotonergicznych jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”), z wyjątkiem przypadków, gdy stosowanie zarówno linezolidu, jak i jednoczesne stosowanie leków serotonergicznych ma decydujące znaczenie. W takich przypadkach pacjent powinien być poddany ścisłej obserwacji w celu wykrycia objawów zespołu serotonergicznego, takich jak zaburzenia funkcji poznawczych, hiperpiresja, hiperrefleksja i zaburzenia koordynacji ruchowej. W przypadku wystąpienia takich objawów lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia jednego lub drugiego leku. Po odstawieniu leku serotonergicznego możliwe jest wystąpienie objawów odstawienia. Neuropatia obwodowa i neuropatia nerwu wzrokowego.

Zgłaszano przypadki rozwoju neuropatii obwodowej, neuropatii nerwu wzrokowego i zapalenia nerwu wzrokowego, które czasem postępowały do utraty wzroku, u pacjentów leczonych Lineebiotykiem. Takie doniesienia dotyczyły głównie pacjentów, którzy otrzymywali leczenie przez ponad 28 dni (maksymalna zalecana długość leczenia).

Wszystkim pacjentom należy zalecić zgłaszanie objawów zaburzeń wzroku, takich jak zmiana ostrości wzroku, zmiana postrzegania kolorów, nieostrość wzroku lub utrata części pola widzenia. W takich przypadkach zaleca się pilne badanie okulistyczne, w razie potrzeby z kierunkiem do okulisty. Jeśli pacjent przyjmuje lek przez dłużej niż zalecane 28 dni, należy regularnie kontrolować wzrok. W przypadku rozwoju neuropatii obwodowej lub neuropatii nerwu wzrokowego należy rozważyć korzyści z dalszego leczenia linezolidem i potencjalne ryzyka. Możliwe jest zwiększenie ryzyka rozwoju neuropatii podczas stosowania linezolidu u pacjentów, którzy otrzymują lub niedawno otrzymali terapię antybakteryjną w leczeniu gruźlicy.

Drżenie.

Zarejestrowano przypadki drgawek u pacjentów leczonych linezolidem. W większości przypadków zgłaszano czynnik ryzyka, tak jak drgawki w wywiadzie. Pacjentom należy zalecić poinformowanie lekarza, jeśli wcześniej wystąpiły u nich drgawki.

Inhibitory MAO.

Linezolid jest niezależnym odwracalnym inhibitorem MAO. Jednak w dawkach stosowanych w terapii antybakteryjnej nie wykazuje on działania antydepresyjnego. W badaniach interakcji leków i badaniach bezpieczeństwa stosowania linezolidu uzyskano bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania linezolidu w leczeniu choroby podstawowej i/lub jednoczesnego leczenia lekami, które mogą wiązać się z pewnymi ryzykami wynikającymi z hamowania MAO. Dlatego stosowanie linezolidu w takich sytuacjach nie jest zalecane, jeśli nie można prowadzić ścisłej obserwacji i monitorowania stanu pacjenta (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Stosowanie w połączeniu z produktami bogatymi w tyraminę.

Pacjentom należy zalecić unikanie spożycia dużej ilości produktów wzbogaconych tyraminą (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Hipoglikemia.

Doniesienia uzyskane w okresie po rejestracji wskazują na przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, niezależnego odwracalnego inhibitorem MAO, u pacjentów z cukrzycą, którzy przyjmowali insulinę lub doustne leki hipoglikemiczne. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiązano z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne. Chociaż związek przyczynowy między linezolidem a hipoglikemią nie został potwierdzony, pacjentów z cukrzycą należy uprzedzić o potencjalnej reakcji hipoglikemicznej podczas stosowania linezolidu.

W przypadku wystąpienia hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki insuliny lub doustnego leku hipoglikemicznego lub odstawienie doustnego leku hipoglikemicznego, insuliny lub linezolidu.

Hiponatremia i/lub zespół nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego (SIADH).

U pacjentów, którzy otrzymywali linezolid w okresie postmarketingowym, obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i objawy obejmowały dezorientację, senność, ogólną słabość, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci. Zaleca się regularne monitorowanie stężenia sodu w surowicy u osób starszych, pacjentów przyjmujących diuretyki oraz u innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii i/lub SIADH podczas stosowania leku Lineebiotyk. W przypadku pojawienia się objawów hiponatremii i/lub SIADH należy odstawić lek i podjąć odpowiednie działania wspierające. Superinfekcja.

Wpływ linezolidu na normalną mikroflorę nie był badany w trakcie badań klinicznych. Stosowanie antybiotyków może czasem prowadzić do nadmiernego wzrostu organizmów opornych. Na przykład u około 3 % pacjentów przyjmujących linezolid w zalecanych dawkach podczas badań klinicznych obserwowano wystąpienie kandydozy związanej ze stosowaniem linezolidu. W przypadku wystąpienia superinfekcji podczas leczenia należy podjąć odpowiednie działania.

Osobliwe grupy pacjentów.

Linezolidu należy stosować z ostrożnością w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek i tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaleca się stosowanie linezolidu w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby tylko w sytuacjach, gdy oczekiwana korzyść przewyższa teoretyczne ryzyko (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Nie ma potrzeby dostosowywania dawki leku w zależności od płci pacjenta. Zaburzenia funkcji rozrodczej.

Linezolid obniżał płodność i powodował odchylenia morfologicznych parametrów jakości nasienia u zdrowych dorosłych samców szczurów przy poziomach ekspozycji zbliżonych do oczekiwanych u ludzi. Te zmiany miały charakter odwracalny. Możliwy wpływ linezolidu na funkcję rozrodczą mężczyzn jest nieznany.

Badania kliniczne.

Bezpieczeństwo i skuteczność linezolidu przy stosowaniu dłużej niż 28 dni nie zostały ustalone.

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie uczestniczyli pacjenci z odleżynami, ciężkimi oparzeniami, urazami niedokrwiennymi ani gangreną. Dlatego doświadczenie z zastosowaniem linezolidu w leczeniu takich stanów jest ograniczone.

Składniki pomocnicze:

• 1 ml roztworu zawiera 45,7 mg (czyli 13,7 g/300 ml) glukozy, co należy uwzględnić przy leczeniu pacjentów z cukrzycą lub innymi stanami związanymi z nietolerancją glukozy;
• 1 ml roztworu zawiera również 0,38 mg (114 mg/300 ml) sodu, zawartość sodu należy uwzględnić u pacjentów przestrzegających diety o obniżonym spożyciu sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Dane dotyczące stosowania leku u kobiet w ciąży są ograniczone. Wyniki badań na zwierzętach wykazały obecność toksyczności rozrodczej. Istnieje potencjalne ryzyko dla człowieka. Lineebiotyk nie powinien być stosowany w okresie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Okres karmienia piersią. Wyniki badań na zwierzętach wykazały, że linezolid i jego metabolity mogą przenikać do mleka matki. Dlatego należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leku.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji podczas prowadzenia pojazdów lub obsługi innych urządzeń.

Należy ostrzec pacjentów o możliwości wystąpienia zawrotów głowy lub objawów zaburzeń wzroku (patrz sekcje „Szczególne wytyczne dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”) podczas przyjmowania linezolidu i zalecić im, aby nie prowadzili samochodu ani nie pracowali z innymi urządzeniami w przypadku wystąpienia tych objawów.

Sposób stosowania i dawki.

Długość leczenia zależy od patogenu, lokalizacji i ciężkości infekcji, a także od efektu klinicznego.

Zalecenia dotyczące długości terapii, podane poniżej, zostały zastosowane w badaniach klinicznych. W przypadku niektórych rodzajów infekcji może być stosowna krótsza długość leczenia, jednak nie zostało to ocenione w badaniach klinicznych.

Maksymalna długość leczenia – 28 dni.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania linezolidu dłużej niż 28 dni nie były badane. Nie ma potrzeby zwiększania zalecanych dawek ani przedłużania długości leczenia w przypadkach infekcji towarzyszących bakteriemii.

Pacjentów, u których leczenie zostało rozpoczęte od linezolidu do wlewu dożylnego, można przełożyć na leczenie linezolidem doustnym. W takim przypadku dobór dawki nie jest wymagany, ponieważ biodostępność linezolidu po podaniu doustnym wynosi prawie 100%.

Zalecenia dotyczące dawkowania w zależności od wskazań

†Noworodki < 7 dni.

Większość przedwczesnych noworodków w wieku < 7 dni (< 34 tygodnie ciąży) ma niższe wartości klirensu systemowego linezolidu i wyższe wartości AUC niż większość dojrzałych noworodków i dzieci w wieku do 1 roku. Leczenie tych noworodków należy rozpoczynać od dawki 10 mg/kg co 12 godzin. U noworodków z niewystarczającą odpowiedzią kliniczną na linezolid można rozważyć zastosowanie dawki 10 mg/kg co 8 godzin. Wszyscy pacjenci w wieku do 7 dni powinni otrzymywać dawkę 10 mg/kg co 8 godzin.

‡ Linezolid stosuje się w innej postaci leku umożliwiającej odpowiednie dawkowanie.

Wskazówki dotyczące stosowania.

Odpady z niewykorzystanego roztworu należy zutylizować zgodnie z obowiązującymi przepisami. Wlewanie dożylnie prowadzi się w ciągu 30–120 minut.

Nie należy dodawać innych leków do tego roztworu. W przypadku jednoczesnego podawania leku Lineebiotyk do wlewu dożylnego z innymi lekami, każdy lek należy podawać oddzielnie, zgodnie z zalecaną dawką i sposobem stosowania każdego z leków.

W przypadku stosowania jednego zestawu do wlewu dożylnego do sekwencyjnego podawania kilku leków, zestaw należy przemyć roztworem do wlewania zgodnym z linezolidem i z innym lekiem podawanym za pomocą tego zestawu, zarówno przed jak i po podaniu linezolidu. Roztwory do wlewu zgodne: 0,9 % roztwór natrium chloridum do wstrzykiwań, 5 % roztwór dekstrozy do wstrzykiwań, roztwór Ringera mlekowego do wstrzykiwań.

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki.

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Ponieważ około 30 % dawki jest wydalanej w ciągu 3-godzinnego sesji hemodializy rozpoczynanej 3 godziny po podaniu leku, linezolid należy podawać pacjentom po hemodializie (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” ).

Stosowanie u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki (patrz rozdz. „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” ).

Dzieci.

Stosuje się od pierwszych dni życia.

U dzieci w wieku od 1 tygodnia do 12 lat podawanie leku w dawce 10 mg/kg co 8 godzin zapewnia ekspozycję zbliżoną do osiąganej u dorosłych przy dawce 600 mg 2 razy na dobę.

U noworodków w wieku do 1 tygodnia klirens systemowy linezolidu (przeliczony na 1 kg masy ciała) szybko wzrasta w pierwszym tygodniu życia. W związku z tym u noworodków otrzymujących lek w dawce 10 mg/kg co 8 godzin obserwuje się wyższą ekspozycję systemową linezolidu w pierwszym dniu po urodzeniu. Jednak nie oczekuje się nadmiernej kumulacji leku w organizmie przy takim dawkowaniu w pierwszym tygodniu życia niemowlęcia (z powodu szybko rosnącego klirensu leku w pierwszych 7 dniach życia) (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

U dzieci w wieku od 12 do 17 lat farmakokinetyka linezolidu jest podobna do tej u dorosłych przy stosowaniu leku w dawce 600 mg. W związku z tym u nastolatków otrzymujących linezolid w dawce 600 mg co 12 godzin będzie obserwowana taka sama ekspozycja jak u dorosłych pacjentów przyjmujących lek w tej samej dawce.

Przedawkowanie.

Objawy. Nie odnotowano przypadków przedawkowania.

Leczenie. Nie istnieje specyficzny antydotum. W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe wraz z prowadzeniem zabiegów wspierających poziom filtracji kłębuszkowej. Około 30 % podanej dawki leku jest wydalane w ciągu 3 godzin hemodializy, jednak nie ma danych dotyczących wydalania linezolidu podczas dializy otrzewnowej lub hemoperfuzji. Dwa główne metabolity linezolidu są również wydalane podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Informacja ta opiera się na dostępnych danych uzyskanych podczas badań klinicznych, w których ponad 2000 dorosłych pacjentów otrzymywało zalecane dawki linezolidu przez okres do 28 dni.

Najczęściej zgłaszano: biegunkę (8,4%), ból głowy (6,5%), nudności (6,3%) oraz wymioty (4,0%). Najczęstsze działania niepożądane prowadzące do odstawienia leku to ból głowy, biegunka, nudności i wymioty. U około 3% pacjentów leczenie zostało przerwane z powodu wystąpienia działań niepożądanych spowodowanych linezolidem. Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu linezolidu na rynek zawarte są poniżej i oznaczone jako „częstość nieznana”, ponieważ nie można ustalić częstości ich występowania na podstawie dostępnych danych.

Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane podczas leczenia, sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić częstości na podstawie dostępnych danych).

Zakażenia i inwazje: często – kandydoza, kandydoza jamy ustnej, kandydoza pochwy, infekcje grzybicze; rzadko – zapalenie pochwy; bardzo rzadko – kolity związane z antybiotykiem, w tym kolit pseudobłoniasty*.

Układ krwionośny i układ chłonny: często – anemia*†; rzadko – leukopenia*, neutropenia, trombocytopenia*, eozynofilia; bardzo rzadko – pancytopenia*; częstość nieznana – mielosupresja*, anemia sidersztalna*.

Układ odpornościowy: częstość nieznana – anafilaksja.

Układ metaboliczny i odżywianie: rzadko – hiponatremia; częstość nieznana – kwasica mleczanowa*.

Zaburzenia psychiczne: często – bezsenność.

Układ nerwowy: często – ból głowy, zaburzenia smaku (smak metalu), zawroty głowy; rzadko – drgawki*, hipestezja, parestezje; częstość nieznana – zespół serotoniny**, neuropatia obwodowa*.

Oczy: rzadko – zamglenie widzenia*; bardzo rzadko – defekt pola widzenia*; częstość nieznana – neuropatia wzrokowa*, zapalenie nerwu wzrokowego*, utrata wzroku*, zmiany wrażliwości wzrokowej*, zaburzenia percepcji koloru*.

Ucho i błędnik: rzadko – szumy w uszach.

Układ sercowo-naczyniowy: często – nadciśnienie tętnicze; rzadko – arytmia (tachykardia), przejściowy napad niedokrwienny, zapalenie żył, zapalenie żył z zakrzepem.

Układ pokarmowy: często – biegunka, nudności, wymioty, ból brzucha lokalny lub ogólny, zaparcia, wzdęcia, niestrawność; rzadko – zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, suchość w ustach, zapalenie języka, częste luźne stolce, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia lub zmiana koloru języka; bardzo rzadko – wybielenie powierzchni zębów.

Układ wątrobowo-żółciowy: często – odchylenia wyników badań czynności wątroby, wzrost poziomu ALT, AST lub fosfatazy alkalicznej; rzadko – podwyższenie bilirubiny ogólnej.

Skóra i tkanka podskórna: często – swędzenie, wysypka; rzadko – pokrzywka, zapalenie skóry, nadmierne pocenie się; bardzo rzadko – zapalenie naczyń alergiczne; częstość nieznana – pęcherzowe zmiany skórne, takie jak zespół Stevensa-Johnsona i toksyczny epidermalny nekrolioza, obrzęk naczynioruchowy, łysienie.

Układ moczowy i narządy płciowe: często – podwyższenie stężenia mocznika we krwi; rzadko – niewydolność nerek, podwyższenie kreatyniny, poliuria.

Układ rozrodczy: rzadko – zaburzenia pochwy i sromu.

Ogólne dolegliwości i reakcje w miejscu podania: często – gorączka, ból lokalny; rzadko – dreszcze, zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia, pragnienie.

Badania.

Chemia kliniczna: często – wzrost stężenia dehydrogenazy mleczanowej, kinazy kreatynowej, lipazy, amylazy lub poziomu glukozy po posiłku (nie na czczo), obniżenie stężenia białka ogólnego, albuminy, sodu i wapnia, podwyższenie lub obniżenie stężenia potasu lub bikarbonatów; rzadko – podwyższenie sodu lub wapnia, obniżenie glukozy bez głodówki, podwyższenie lub obniżenie stężenia chlorków.

Hematologia: często – wzrost liczby neutrofili lub eozynofili, obniżenie hemoglobiny, hematokrytu lub liczby erytrocytów, podwyższenie lub obniżenie liczby płytek krwi lub leukocytów; rzadko – wzrost liczby retikulocytów, obniżenie liczby neutrofili.

* Patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”.

** Patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”.

† Podczas kontrolowanych badań klinicznych, w których linezolid stosowano przez okres do 28 dni, u 2,0% pacjentów stwierdzono anemię. W programie stosowania niezarejestrowanego leku w ramach tzw. programu humanitarnego (compassionate use) wśród pacjentów z zakażeniami zagrażającymi życiu i chorobami współistniejącymi, odsetek pacjentów, u których wystąpiła anemia po przyjęciu linezolidu przez ≤ 28 dni, wyniósł 2,5% (33 na 1326) w porównaniu do 12,3% (53 na 430) wśród pacjentów leczonych > 28 dni. Stosunek zaobserwowanych przypadków ciężkiej anemii spowodowanej lekiem, wymagającej przetaczania krwi, wyniósł 9% (3 na 33) u pacjentów leczonych ≤ 28 dni i 15% (8 na 53) u tych leczonych > 28 dni. Działania niepożądane związane z zastosowaniem linezolidu, które w rzadkich przypadkach oceniano jako ciężkie: ból brzucha lokalny, przejściowy napad niedokrwienny oraz nadciśnienie tętnicze.

W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki objawowej hipoglikemii podczas stosowania linezolidu, nieselektywnego inhibitora MAO o działaniu odwracalnym, u pacjentów z cukrzycą przyjmujących insulinę lub doustne leki obniżające stężenie glukozy we krwi. Stosowanie niektórych inhibitorów MAO wiąże się z epizodami hipoglikemii u chorych na cukrzycę przyjmujących insulinę lub leki hipoglikemiczne.

U pacjentów otrzymujących linezolid w okresie postmarketingowym obserwowano przypadki hiponatremii i/lub zespołu nieadekwatnej sekrecji hormonu antydiuretycznego. W tych przypadkach objawy i dolegliwości obejmowały dezorientację, senność, osłabienie ogólne, a w ciężkich przypadkach prowadziły do niewydolności oddechowej i nawet śmierci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do danego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Stwierdzono niezgodność fizyczną, gdy linezolid do wlewu dożylnego podawano przez złącze typu Y jednocześnie z następującymi lekami: amfoterycyna B, chloropromazyna hydrochloran, diazepan, pentamidyna izotoniian, erytromycyna lakcjobionian, fenytoina sodowa oraz trimetoprim/sulfametoksazol. Ponadto linezolid do wlewu dożylnego był chemicznie niezgodny z ceftryaksonem sodowym.

Opakowanie.

300 ml w fiolce; 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi, Karaağaç Mahallesi, Fatih Bulvarı No 38 Kapaklı/Tekirdağ/Turcja.